Вопросы к экзамену по патологической физиологии Общая патология Патологическая физиология как наука и ее место среди других дисциплин. Задачи и методы исследования патологической физиологии и ее значение в подготовке будущего врача
 Скачать 1.32 Mb.
|
|
2 тип - гипер-β-липопротеидемия (семейная гиперхолестеринемия). Этот тип делиться на 2 подтипа: IIa и IIб. Подтип IIа характеризуется высоким содержанием ЛПНП. У гомозиготных носителей этот подтип заболевания проявляется с детского возраста, а у гетерозиготных - на 3-4 десятилетии жизни. Причиной, обуславливающей высокое содержание в крови ЛПНП, является отсутствие рецепторов к апопротеину – В на поверхности клеток паренхиматозного и соединительного типа, а при гетерозиготном IIа типе-их дефицит. в результате этих нарушений ЛПНП или вообще не поступают в клетку или поступают в уменьшенном кол-ве. Это приводит к накоплению ЛПНП и резкому повышению уровня холестерина в крови. Атеросклеротические изменения наблюдаются преимущественно в венечных артериях. Проявления ишемической болезни сердца и гибель от инфаркта миокарда возможны даже в детском и юношеском возрасте. Уровень ЛП в крови при этом подтипе гиперлипидемии с трудом поддается коррекции, в особенности если проявления гиперлипидемии были отмечены в молодом возрасте. Подтип IIб характеризуется высоким содержанием ЛПНП и ЛПОНП. При этом подтипе гиперлипидемии высокая вероятность возникновения атеросклероза. У пациентов, отмечается избыточная масса тела, нарушение толерантности к глюкозе, жировая дистрофия печени. Вторичные гиперлипопротеидемии этих двух подтипов наблюдаются при микседеме, нефротическом синдроме, миеломе, макроглобулинемии. 3 тип - «флотирующая» гиперлипопротеидемия, характеризуется присутствием аномальных ЛПОНП с электрофоретической подвижностью ЛПНП. Этот тип встречается редко. У пациентов отмечается высокое содержание холестерина в крови, патологическая толерантность к углеводам; нагрузка углеводами приводит к стойкой гиперлипидемии. Наряду с ишемической болезнью сердца встречаются атеросклеротические изменения в сосудах нижних конечностей и др. периферических артериях. Атеросклероз у этих пациентов протекает тяжело. Для них так же характерно наличие кожных ксантом, в которых основным компонентом является холестерин. Вторичная «флотирующая» гиперлипопротеидемия встречается при системной красной волчанке, дисглобулинемии, гипотиреозе. 4 тип - «индуцированная углеводная липемия» характеризуется высоким содержанием ЛПОНП, которое сочетается с нормальным или пониженным кол-вом ЛПНП и ХМ. Этот распространенный тип гиперлипопротеидемии проявляется в молодом и среднем возрасте. В механизме возникновения играет роль как повышенное образование ТГ из углеводов, так и нарушения расщепления ТГ. Проявлению заболевания способствует диета, богатая углеводами, избыточная масса тела. Это - атерогенный тип гиперлипопротеидемии, при котором атеросклеротические поражения наблюдаются как в коронарных артериях, так и др. периферических сосудах. Вторично этот тип встречается при алкоголизме, диспротенимии, лечении эстрогенами (в том числе и при использовании оральных контрацептивов). 5 тип - смешанная гиперлипемия - характеризуется высоким содержанием ЛПОНП и наличием ХМ во взятой натощак плазме крови. Это свидетельствует о сочетанном нарушении метаболизма триглицеридов экзогенного и эндогенного происхождения. В механизме развития ведущая роль принадлежит, по- видимому, повышенному образованию ЛП, но не исключается и нарушении элиминации их из крови. Вторичная смешанная гиперлипемия развивается при ожирении, алкоголизме, панкреатитах, диспротеинемиях, применении оральных контрацептивов, не леченном сахарном диабете. Атеросклероз. Современные представления о патогенезе. Факторы риска. Атеросклеротические изменения сосудов характерны практически для всех людей старше 40 лет, отличия состоят лишь в степени изменений. Развитие атеросклероза тесно связано с процессами транспорта холестерина в артериальную стенку в составе ЛПНП и ЛПОНП и с процессами удаления холестерина из артериальной стенки с помощью ЛПВП. У здоровых людей 70 % холестерина плазмы находится в составе атерогенных ЛПНП и ЛПОНП, 25—30 % — в составе антиатерогенных ЛПВП. Это соотношение обеспечивает равновесие прямого и обратного потоков холестерина в клетки и резистентность организма к атеросклерозу. Полагают, что первичным в развитии атеросклероза являются очаговые изменения структуры и функции клеток эндотелия сосудистой стенки. На ранних стадиях развития атеросклероза возникают местные и системные нарушения обмена холестерина и липопротеинов- дислипопротеинемии. В большинстве случаев повышается содержание в плазме крови атерогенных частиц, главным компонентом которых является холестерин, в качестве белка — апопротеин В, но в 30 % случаев снижается концентрация ЛПВП. Антиатерогенными свойствами обладают фосфолипиды и полиненасыщенные жирные кислоты. Они ограничивают всасывание пищевого холестерина в тонком кишечнике, стимулируют синтез в печени желчных кислот, тормозят синтез и секрецию гепатоцитами ЛПОНП, снижают концентрацию в плазме крови ЛПНП, тормозят синтез тромбоксана А2 и агрегацию тромбоцитов, стимулируют синтез эндотелиальными клетками простациклина. Атерогенными свойствами обладают холестерин, триглицериды и насыщенные жирные кислоты. Повышение концентрации атерогенных липопротеинов в крови может вызываться снижением скорости их выведения из крови в печень, повышением скорости их синтеза, нарушением метаболизма липопротеинов в плазме, включая образование аномальных модифицированных липопротеинов. В норме ЛПОНП и ЛПНП переносят холестерин из плазмы крови в клетки через рецепторы, встроенные в цитоплазматическую мембрану эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Большое количество рецепторов ЛПНП содержат клетки печени, половых желез и надпочечников (холестерин необходим для образования желчных кислот, половых гормонов, кортикостероидов). Рецепторы ЛПНП связывают также ремнантные ЛПОНП и ЛППП. Комплексы ЛПНП с рецепторами ЛПНП, находясь внутри эндоцитоз- ных пузырьков, втягиваются внутрь клетки. Пузырьки сливаются в эндо- сомы, внутри которых диссоциируют ЛПНГГи их рецепторы. Рецепторы восстанавливаются в плазматической мембране, а ЛПНП разрушаются в лизосомах (расщепляются молекулы апобелка В и гидролизуются эфиры холестерина). Свободный холестерин регулирует скорость собственного синтеза в клетке путем ингибирования фермента (3-гидрокси-(3-метилглютарил- коэнзим-А-редуктазы. Избыток свободного холестерина реэтерифици- руется в клетке ферментом ацилхолестеролацилтрансферазой. Скорость синтеза рецепторов ЛПНП регулируется по принципу обратной связи механизмом, чувствительным к содержанию внутриклеточного холестерина. Это предупреждает избыточное накопление холестерина в клетках и развитие атеросклероза. Нарушение обмена холестерина происходит: при отсутствии на поверхности клеток ЛПНП-рецепторов. Специфический эндоцитоз невозможен, в результате увеличивается уровень ЛПНП в плазме (наследственная гиперхолестеринемия — II тип ги- перлипопротеинемии) и усиливается неспецифический эндоцитоз: клетки ретикулоэндотелиальной системы захватывают ЛПНП, что ведет к нерегулируемому накоплению в клетке холестерина и его эфиров; при увеличении сродства липопротеинов к мембране из-за насыщенности холестерином наружного слоя ЛПОНП (III тип гиперлипоп- ротеинемии); при прямом повреждающем действии избытка холестерина на эндотелий и гладкомышечные клетки сосудов. В участке повреждения происходят адгезия тромбоцитов и выделение ростовых факторов. Увеличение проницаемости способствует процессу захвата клетками липопротеинных частиц, возникновению микроповреждений, миграции лейкоцитов из сосудистого русла в стенку сосуда, образованию здесь атеросклеротической бляшки; при стрессе, который ускоряет развитие атеросклероза. Повышение концентрации в крови адреналина и ангиотензина вызывает сокращение клеток эндотелия, увеличение щелей между ними и накопление в медиальном слое ЛПОНП и ЛПНП; при избытке ЛПНП в плазме крови (уровень ЛПНП в плазме коррелирует с отложением холестерина). ЛПНП могут привести к формированию розеткообразующих комплексов, происходят стимуляция иммунного процесса и повреждение сосудистой стенки; избыточный захват макрофагами этих комплексов стимулирует их превращение в пенистые клетки; при низком содержании ЛПВП, которые, контактируя с поверхностью фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток, захватывают холестерин. Холестерин этерифицируется и транспортируется в составе ЛПВП в печень. ЛПВП конкурируют за рецепторы с ЛПНП и ЛПОНП, препятствуя проникновению холестерина в клетки. Они способны эвакуировать холестерин через водную фазу по градиенту концентрации, атакже доставляют через рецепторы в подкожную жировую клетчатку (депо) избыток пищевых ТГ и холестерина; при нарушении процессов этерификации холестерина в ЛПВП и транспорта его между липопротеинами отдельных классов (наследственный дефицит лецитин-холестерол-ацилтрансферазы). При этом снижается способность ЛПВП удалять холестерин из тканей, повышается содержание ТГ и ЛПОНП, в плазме обнаруживаются аномально богатые ТГ частицы ЛПНП; при генетическом дефекте аполипопротеинов и их рецепторов, ферментов липопротеинного и холестеринового метаболизма (наследственные формы ускоренного атеросклероза). В печени изменяется скорость синтеза и катаболизма циркулирующих в крови липопротеинов. Ожирение, виды. Патогенез ожирения. Последствия для организма. Ожирение - это наклонность организма к чрезмерному увеличению массы тела под влиянием определенных условий. При этом масса тела увеличивается вследствие ненормальной аккумуляции жира в депо. По этиологии различают три вида ожирения — алиментарное, гормональное и церебральное. Существенна роль наследственности в патогенезе ожирения. Ожирение развивается в результате трех основных патогенетических факторов: увеличенного потребления углеводов, жиров при несоответствующем этому поступлению энергетическом расходовании жира; недостаточного использования (мобилизации) жира депо как источника энергии; избыточного образования липидов из углеводов. Переедание может быть следствием повышенного аппетита (були- мии) из-за перевозбуждения пищевого центра (вентролатеральные ядра заднего гипоталамуса) и/или торможения «центра сытости» (вентроме- диальные ядра гипоталамуса). В этом случае развивается гипоталами- ческое ожирение. Рефлекторное возбуждение пищевого центра возможно при раздражении вкусовых окончаний полости рта (например, пряностями) и частом пробовании пищи (у поваров и кондитеров). При снижении чувствительности нервных окончаний в стенке желудка лишь чрезмерное растяжение последней вызывает торможение пищевого центра. У лиц, занимающихся тяжелым физическим трудом, повышается возбудимость пищевого центра, т.е. снижается потребление гл «глюкорецепторами» гипоталамуса («центры сытости» обладают специфической реактивностью к глюкозе). При переходе этих людей к образу жизни, не требующему большой физической нагрузки, прежний уровень возбудимости пищевого центра и прежний аппетит сохраняются, что ведет к перееданию. У пожилых людей склонность к ожирению также до известной степени объясняется несоответствием между сохранившимся уровнем прежней возбудимости пищевого центра и меньшей в этом возрасте тратой энергии (снижен основной обмен, уменьшена мышечная активность). Гипоталамическое и диэнцефальное ожирение могут развиться у больных с травмой головного мозга, после перенесенного менингита или энцефалита, при внутричерепной гипертензии и опухолях головного мозга. Избыточное кормление ребенка в течение первого года жизни способствует развитию гиперпластического (многоклеточного) ожирения (ненормальное увеличение числа жировых клеток). Это ожирение имеет плохой прогноз в отношении редукции массы тела. Оно постоянно сочетается с гипертрофией и достигает высокой степени. Ожирение, развивающееся в старшем детском возрасте, — гипертрофическое (увеличение объема жировых клеток). Оно, как правило, является результатом переедания. При нормальной (соответствующей энергетическим тратам) функции пищевого центра причиной ожирения может быть недостаточное использование жира из жировых депо в качестве источника энергии. Такое ожирение развивается при снижении тонуса симпатической и /или повышении тонуса парасимпатической нервной системы, при тормозящем влиянии коры головного мозга на центры симпатического отдела диэн- цефальной области. Например, при ложной беременности увеличено отложение жира в брюшной стенке, при болезни Деркума характерно появление болезненных скоплений жира на животе, верхних конечностях и бедрах (в нервных веточках жировой ткани обнаруживаются явления ин- терстициального неврита). Поскольку процессы мобилизации жира из депо находятся под контролем гормональных и гуморальных факторов, нарушение их продукции приводит к ограничению использования жира. Это наблюдается при следующих состояниях: гипофункция щитовидной железы и гипофиза. У гипофизэктомиро- ванных крыс при недостаточном питании снижается использование жира из депо, а при избыточном питании— усиливается его депонирование. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) непосредственно активирует липолиз и выход НЭЖК. В то же время АКТГ стимулирует секрецию глюкокортикоидов. При этом увеличиваются запасы гликогена в печени и тормозится мобилизация жира из депо. Повышенная секреция глюкокортикоидов тормозит действие СТГ, его жиромобилизирующий и стимулирующий окисление жира эффекты, как следствие возрастает отложение жира при болезни и синдроме Иценко—Кушинга. p-липотропин (из аденогипофиза), ТТГ и тироксин стимулируют липолиз и окисление НЭЖК. Их недостаточность также приводит к ожирению; увеличение концентрации глюкозы в крови. Уменьшается выход жира из депо и увеличивается поглощение НЭЖК и ХМ жировой тканью. Повышенная секреция глюкокортикоидов вызывает гипергликемию за счет усиления глюконеогенеза. При этом развивается ожирение; избыточная продукция инсулина на фоне гипогликемии (инсулино- ма), гипертрофии (3-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Инсулин тормозит выход жирных кислот из депо, снижает уровень гл в крови, что повышает аппетит и активность пищевого центра. Инсулин стимулирует поглощение гл жировой тканью, способствует синтезу жирных кислот и ТГ из продуктов углеводного обмена и захвату жира путем пиноцитоза жировой тканью независимо ot уровня гл в среде. При понижении активности половых желез на фоне повышенной реактивности центров гипоталамуса возрастает секреция инсулина и развивается ожирение. Повышенная концентрация глюкокортикоидов в крови вызывает гиперплазию островкового аппарата поджелудочной железы и увеличивает продукцию инсулина. Ожирение у женщин в период лактации и после ее прекращения объясняется активированием пролактином перехода углеводов в жиры в жировой ткани. Последствия ожирения: понижение чувствительности к инсулину увеличенных адипоцитов и мускулатуры, инсулинорезистентность; гиперинсулинизм; гиперлипемия за счет ТГ и холестерина, чаще пре-р-липопротеи- немия; увеличение содержания НЭЖК в крови, повышенное потребление их мускулатурой; нарушение толерантности к глюкозе; гипертрофированные адипоциты сильнее реагируют на норадрена- лин и другие липолитические вещества; увеличение экскреции глюкокортикоидов с мочой; гиперфагия. Ожирение предрасполагает к развитию сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз), образованиюжелчных камней, жировой инфильтрации печени, сахарному диабету. Жировая инфильтрация и дистрофия органов. Причины и механизмы развития. Если поступающие в клетки жиры не расщепляются, не окисляются и не выводятся из нее, это свидетельствует о жировой инфильтрации. При сочетании инфильтрации с нарушением структуры протоплазмы и ее белкового компонента говорят о жировой дистрофии. Общей причиной жировой инфильтрации и жировой дистрофии считают подавление активности окислительных и гидролитических ферментов липидного обмена (при отравлении мышьяком, хлороформом, при авитаминозах и вирусной инфекции). Жировая инфильтрация чаще всего наблюдается в печени, поскольку эндотелий капилляров печени не имеет ограничительной мембраны и захватывает циркулирующие в крови ХМ. Жировая инфильтрация печени развивается: при алиментарной и транспортной гиперлипемии; при нарушении образования фосфолипидов, что является следствием недостаточного поступления с пищей холина, метионина и содержащих его белков (например, казеина), других липотропныхфакторов, а также недостаточной секреции поджелудочной железой эндогенного липотропного фактора липокаина, который активирует образование фосфолипидов в печени и окисление в ней жирных кислот. При недостатке фосфолипидов страдает диспергирование жира, нарушается окисление жирных кислот, снижается гидрофильность молекул ЛПНП; при избытке холестерина, способствующего образованию более гидрофобных фракций ЛПНП, подавляющего синтез фосфолипидов и окисление жирных кислот. Холестерин способствует образованию эмульсии «вода в жире», что затрудняет метаболизм ТГ. Нарушение промежуточного липидного обмена приводит к кетозу, который проявляется в повышении уровня кетоновых тел (ацетоуксусная кислота, Р-гидроксимасляная кислота, ацетон) в крови (кетонемия) и выделении их в повышенном количестве с мочой (кетонурия). Кетоновые тела — группа органических соединений, являющихся промежуточными продуктами жирового, углеводного и белкового обменов. Они синтезируются в печени из ацетил-КоА, образующегося при (3-окислении жирных кислот или при окислительном декарбоксилировании пирувата в процессе обмена гл и ряда кетогенных аминокислот (лейцин, фенилала- нин, тирозин, триптофан и др.). Причины кетоза: дефицит углеводов в организме. Сахарный диабет, голодание, лихорадка, тяжелая мышечная работа ведут к сокращению запасов гликогена в печени. При недостатке инсулина нарушается утилизация гл и возникает недостаток энергии в тканях. Происходит усиление липолиза, избыток НЭЖК поступает в печень, где возрастает синтез кетоновых тел. Но при дефиците углеводов тормозится использование ацетил-КоА в цикле трикарбоновых кислот, так как все метаболически доступные ресурсы организма превращаются в глюкозу крови, следовательно, развивается кетоз; стресс, при котором вследствие активации симпатической нервной системы истощаются углеводные резервы организма и развивается кетоз. Кроме того, при стрессе в результате повышения продукции глюкокортикоидов идет усиленный распад белков и образуются кетоновые тела из кетогенных аминокислот; поражение печени токсикоинфекционными факторами. Это нарушает ее способность синтезировать и откладывать гликоген, происходит избыточное поступление в печень НЭЖК; дефицит витамина Е замедляет окисление высших жирных кислот; подавление окисления кетоновых тел в цикле Кребса наблюдается при гистотоксической гипоксии, нарушении окисления углеводов в тканях (диабет), избытке аммонийных солей (печеночная и уремическая кома). Цикл Кребса прерывается избытком аммиака, который путем аминирования переводит кетоглютаровую кислоту в глу- таминовую, тормозит окисление пировиноградной кислоты и ацетил-КоА, их обмен переключается на ацетоуксусную кислоту; гликогенозы I, II и IV типов. Недостаточное поступление гл из печени в кровь ведет к дефициту ее в тканях и нарушению окисления кетоновых тел; нарушение ресинтеза кетоновых тел в высшие жирные кислоты при недостатке источников водорода, необходимого для гидрирования (3-кето- и ненасыщенных жирных кислот. Резко выраженный кетоз приводит к интоксикации организма (ЦНС), нарушению электролитного баланса из-за потери натрия с мочой (натрий образует соли с ацетоуксусной и (3-гидроксимасляной кислотами), развитию ацидоза. |