Главная страница
Навигация по странице:

  • 7. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики комбинированных препаратов полусинтетических пенициллинов с ингибиторами -лактамаз (клавулановой кислотой и др.).

  • Рассмотрим на примере

  • 8. Общая характеристика цефалоспоринов. Различия между поколениями по спектру действия и фармакокинетике.

  • 9. Фармакодинамика и фармакокинетика антибиотиков - макролидов и азалидов. Показания к применению, побочные эффекты.

  • 10. Спектр, механизм, вид противомикробного действия, показания для применения и побочные эффекты антибиотиков групп тетрациклина и левомицетина.

  • 11. Фармакодинамика фармакокинетика антибиотиков - аминогликозидов и полимиксинов. Побочные эффекты, показания для применения. Аминогликозиды

  • Циклические полипептиды (Полимиксины и др.)

  • 12. Спектр, механизм, вид противомикробного действия, фармакокинетика, показания к применению и побочные эффекты карбапенемов, гликопептидных антибиотиков (ванкомицин) и линкозамидов (клиндамицин).

  • Карбапенемы (имипенем и меропенем

  • Гликопептиды

  • антибиотики практика. Антибиотики_практика 1. Вопросы Классификация антибактериальных средств


    Скачать 218 Kb.
    НазваниеВопросы Классификация антибактериальных средств
    Анкорантибиотики практика
    Дата01.06.2020
    Размер218 Kb.
    Формат файлаdoc
    Имя файлаАнтибиотики_практика 1.doc
    ТипДокументы
    #127128
    страница3 из 4
    1   2   3   4

    Уреидопенициллины и ингибиторозащищенные уреидопенициллины


    Азлоциллин и пиперациллин обладают сходным спектром активности. По действию на грамположительные бактерии они существенно превосходят карбоксипенициллины и приближаются к аминопенициллинам и природным пенициллинам.

    Уреидопенициллины высокоактивны в отношении практически всех важнейших грамотрицательных бактерий: семейства Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, других псевдомонад и неферментирующих микроорганизмов (S.maltophilia).

    Однако самостоятельное клиническое значение уреидопенициллинов достаточно ограничено, что объясняется их лабильностью к действию подавляющего большинства β-лактамаз как стафилококков, так и грамотрицательных бактерий.

    Этот недостаток в значительной степени компенсирован у ингибиторозащищенного препарата пиперациллин/тазобактама, обладающего наиболее широким спектром (включающим анаэробы) и высоким уровнем антибактериальной активности среди всех пенициллинов. Тем не менее, как и в случае с другими ингибиторозащищенными пенициллинами, штаммы, вырабатывающие β-лактамазы класса С, являются устойчивыми к пиперациллин/тазобактаму.

    Фармакокинетика


    Бензилпенициллин, карбоксипенициллины и уреидопенициллины в значительной степени разрушаются под влиянием соляной кислоты желудочного сока, поэтому применяются только парентерально. Феноксиметилпенициллин, оксациллин и аминопенициллины более кислотоустойчивы и могут назначаться внутрь. Наилучшим всасыванием в ЖКТ характеризуется амоксициллин (75% и более). Наиболее высокую степень всасывания (93%) имеют специальные растворимые таблетки (флемоксин солютаб). Биодоступность амоксициллина не зависит от приема пищи. Всасывание феноксиметилпенициллина составляет 40-60% (при приеме натощак концентрации в крови несколько выше). Хуже всасываются ампициллин (35-40%) и оксациллин (25-30%), причем пища значительно уменьшает их биодоступность. Всасывание ингибитора β-лактамаз клавуланата составляет 75% и под влиянием пищи может несколько увеличиваться.

    Бензилпенициллин прокаин и бензатин бензилпенициллин вводятся только в/м. Медленно всасываясь из места инъекции, создают более низкие, по сравнению с натриевой и калиевой солями бензилпенициллина, концентрации в сыворотке крови. Оказывают пролонгированное действие (объединяются под названием «депо-пенициллины»). Терапевтические уровни бензилпенициллин прокаина в крови сохраняются в течение 18-24 ч, а бензатин бензилпенициллина - до 2-4 нед.

    Пенициллины распределяются во многих органах, тканях и биологических жидкостях. Создают высокие концентрации в легких, почках, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкости. Наиболее высокие концентрации в желчи характерны для уреидопенициллинов. В небольших количествах проходят через плаценту и проникают в грудное молоко. Плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер, а также в предстательную железу. При воспалении оболочек мозга проницаемость через ГЭБ увеличивается. Распределение ингибиторов β-лактамаз существенно не отличается от такового для пенициллинов.

    Клинически значимой биотрансформации в печени могут подвергаться оксациллин (до 45%) и уреидопенициллины (до 30%). Другие пенициллины практически не метаболизируются и выводятся из организма в неизмененном виде. Среди ингибиторов β-лактамаз наиболее интенсивно метаболизируется клавуланат (около 50%), в меньшей степени - сульбактам (около 25%), еще слабее - тазобактам.

    Большинство пенициллинов экскретируется почками. Их период полувыведения составляет в среднем около 1 ч (кроме «депо-пенициллинов») и значительно возрастает при почечной недостаточности. Оксациллин и уреидопенициллины имеют двойной путь выведения - почками и через билиарную систему. Их период полувыведения в меньшей степени изменяется при нарушении функции почек.

    Почти все пенициллины полностью удаляются при гемодиализе. Концентрация пиперациллин/тазобактама уменьшается при проведении гемодиализа на 30-40%.

    Побочные реакции


    Аллергические реакции: крапивница, сыпь, отек Квинке, лихорадка, эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок (чаще при использовании бензилпенициллина). Меры помощи при развитии анафилактического шока: обеспечение проходимости дыхательных путей (при необходимости интубация), оксигенотерапия, адреналин, глюкокортикоиды.

    ЦНС: головная боль, тремор, судороги (чаще у детей и у пациентов с почечной недостаточностью при применении карбенициллина или очень больших доз бензилпенициллина); психические расстройства (при введении больших доз бензилпенициллин прокаина).

    ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит (чаще при использовании ампициллина и ингибиторозащищенных пенициллинов). При подозрении на псевдомембранозный колит (появление жидкого стула с примесью крови) необходимо отменить препарат и провести ректороманоскопическое исследование. Меры помощи: восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости внутрь применяют антибиотики, активные в отношении C.difficile (метронидазол или ванкомицин). Нельзя использовать лоперамид.

    Нарушения электролитного баланса: гиперкалиемия (при использовании больших доз бензилпенициллина калиевой соли у больных с почечной недостаточностью, а также при сочетании ее с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ); гипернатриемия (чаще при применении карбенициллина, реже - уреидопенициллинов и больших доз бензилпенициллина натриевой соли), которая может сопровождаться появлением или усилением отеков (у пациентов с сердечной недостаточностью), повышением АД.

    Местные реакции: болезненность и инфильтрат при в/м введении (особенно бензилпенициллина калиевой соли), флебит при в/в введении (чаще при использовании карбенициллина).

    Печень: повышение активности трансаминаз, может сопровождаться лихорадкой, тошнотой, рвотой (чаще при использовании оксациллина в дозах более 6 г/сут или ингибиторозащищенных пенициллинов).

    Гематологические реакции: понижение уровня гемоглобина, нейтропения (чаще при использовании оксациллина); нарушение агрегации тромбоцитов, иногда с тромбоцитопенией (при применении карбенициллина, реже - уреидопенициллинов).

    Почки: транзиторная гематурия у детей (чаще при использовании оксациллина); интерстициальный нефрит (очень редко).

    Сосудистые осложнения (вызываются бензилпенициллин прокаином и бензатин бензилпенициллином): синдром Онэ - ишемия и гангрена конечностей при введении в артерию; синдром Николау - эмболия сосудов легких и головного мозга при введении в вену. Меры профилактики: введение строго в/м в верхний наружный квадрант ягодицы, пациент во время инъекции должен находиться в горизонтальном положении.

    Другие: неаллергическая («ампициллиновая») макулопапулезная сыпь, которая не сопровождается зудом и может исчезнуть без отмены препарата (при использовании
    аминопенициллинов).

    Кандидоз полости рта и/или вагинальный кандидоз (при применении амино-, карбокси-, уреидо- и ингибиторозащищенных пенициллинов).

    Показания

    Природные пенициллины


    В настоящее время природные пенициллины целесообразно использовать для эмпирической терапии только инфекций известной этиологии (лабораторно подтвержденных либо отличающихся характерной клинической картиной). В зависимости от особенностей и тяжести течения инфекции возможно применение парентеральных (обычных или пролонгированных) или пероральных лекарственных форм природных пенициллинов.

    Инфекции, вызванные S.pyogenes, и их последствия:

    тонзиллофарингит;
    скарлатина;
    рожа;
    круглогодичная профилактика ревматизма.

    Инфекции, вызванные S.pneumoniae:

    внебольничная пневмония;
    менингит;
    сепсис;
    профилатика пневмококковых инфекций после спленэктомии.

    Инфекции, вызванные другими стрептококками:

    инфекционный эндокардит (в комбинации с гентамицином или стрептомицином);

    Менингококковые инфекции (менингит, менингококцемия).

    Сифилис.

    Лептоспироз.

    Клещевой боррелиоз (болезнь Лайма).

    Газовая гангрена.

    Актиномикоз.

    Поскольку пролонгированные пенициллины не создают высоких концентраций в крови и практически не проходят через ГЭБ, они не применяются для лечения тяжелых инфекций. Показания к их использованию ограничиваются лечением тонзиллофарингита и сифилиса (кроме нейросифилиса), профилактикой рожи, скарлатины и ревматизма. Феноксиметилпенициллин применяется для лечения легких и среднетяжелых стрептококковых инфекций (тонзиллофарингит, рожа).

    В связи с нарастанием устойчивости гонококков к пенициллину его эмпирическое применение для лечения гонореи неоправданно.

    Оксациллин


    Подтвержденные или предполагаемые стафилококковые инфекции различной локализации (при подтверждении чувствительности к оксациллину или при незначительном риске распространения метициллинорезистентности).

    Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.

    Пневмония.

    Инфекционный эндокардит.

    Менингит.

    Сепсис.

    Аминопенициллины и ингибиторозащищенные аминопенициллины


    Основные показания для применения этих препаратов совпадают. Назначение аминопенициллинов более обоснованно при легких и неосложненных инфекциях, а их ингибиторозащищенных производных - при более тяжелых или рецидивирующих формах, а также при наличии данных о высокой частоте распространения β-лактамазопродуцирующих микроорганизмов.

    Путь введения (парентерально или внутрь) выбирается в зависимости от тяжести инфекции. Для приема внутрь более целесообразно использовать амоксициллин или амоксициллин/клавуланат.

    Инфекции ВДП и НДП: ОСО, синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония.

    Внебольничные инфекции МВП: острый цистит, пиелонефрит.

    Менингит, вызванный H.influenzae или L.monocytogenes (ампициллин).

    Эндокардит (ампициллин в сочетании с гентамицином или стрептомицином).

    Кишечные инфекции: шигеллез, сальмонеллез (ампициллин).

    Эрадикация H.pylori при язвенной болезни (амоксициллин).

    Профилактика эндокардита.

    Дополнительными показаниями для назначения ингибиторозащищенных аминопенициллинов являются:

    инфекции кожи и мягких тканей;
    интраабдоминальные инфекции;
    периоперационная профилактика.

    Карбоксипенициллины и ингибиторозащищенные карбоксипенициллины


    Клиническое значение карбоксипенициллинов в настоящее время уменьшается. В качестве показаний для их применения могут быть рассмотрены нозокомиальные инфекции, вызванные чувствительными штаммами P.aeruginosa. При этом карбоксипенициллины следует назначать только в комбинации с другими АМП, активными в отношении синегнойной палочки (аминогликозиды II-III поколения, фторхинолоны).

    Показания для применения тикарциллина/клавуланата несколько шире и включают тяжелые, преимущественно нозокомиальные, инфекции различной локализации, вызванные полирезистентной и смешанной (аэробно-анаэробной) микрофлорой:

    инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);
    осложненные инфекции МВП;
    интраабдоминальные инфекции;
    инфекции органов малого таза;
    инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;
    сепсис.

    Уреидопенициллины и ингибиторозащищенные уреидопенициллины


    Уреидопенициллины в комбинации с аминогликозидами применяются при синегнойной инфекции (в случае чувствительности P.aeruginosa).

    Пиперациллин/тазобактам используется для лечения тяжелых, преимущественно нозокомиальных, смешанных (аэробно-анаэробных) инфекций различной локализации:

    НДП (нозокомиальная пневмония, включая ВАП; эмпиема плевры, абсцесс легкого);

    кожи и мягких тканей (включая диабетическую стопу);

    интраабдоминальных и малого таза;

    послеродовых гнойно-септических осложнений;

    ЖВП, желчного перитонита, абсцессов печени;

    МВП (осложненных, на фоне постоянных катетеров);

    инфекций на фоне нейтропении и других форм иммунодефицита.

    Противопоказания


    Аллергическая реакция на пенициллины. Бензилпенициллин прокаин также противопоказан у пациентов, имеющих аллергию на прокаин (новокаин).
    7. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики комбинированных препаратов полусинтетических пенициллинов с ингибиторами -лактамаз (клавулановой кислотой и др.).

    Известно, что основным механизмом развития резистентности бактерий к β-лактамным антибиотикам является продукция ферментов β-лактамаз, разрушающих β-лактамное кольцо этих препаратов.

    Данный механизм является одним из ведущих для таких клинически значимых возбудителей, как S.aureusН.influenzaeM.catarrhalisE.coliK.pneumoniaeВ.fragilis. В целях его преодоления были получены соединения, инактивирующие β-лактамазы: клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам. Они входят в состав комбинированных препаратов, содержащих пенициллиновый антибиотик (ампициллин, амоксициллин, пиперациллин, тикарциллин) и один из ингибиторов β-лактамаз. Такие препараты получили название ингибиторозащищенных пенициллинов.

    Применяется также комбинация цефалоспорина III поколения цефоперазона с сульбактамом (сульперазон).

    В результате сочетания пенициллинов с ингибиторами β-лактамаз восстанавливается природная (первичная) активность пенициллинов против большинства стафилококков, грамотрицательных бактерий, неспорообразующих анаэробов, а также расширяется их антимикробный спектр за счет ряда грамотрицательных бактерий (клебсиелла и др.) с природной устойчивостью к пенициллинам.
    Рассмотрим на примере:

    Амоксициллин/Клавуланат (Ко-Амоксиклав)

    Аугментин, Амоксиклав


    Препарат состоит из амоксициллина и клавуланата калия. Соотношение компонентов в препаратах для приёма внутрь составляет от 1:2 до 1:4, а для парентерального введения - 1:5. В современных лекарственных формах для приёма внутрь содержание клавуланата снижается и соотношение доводится до 1:8.
    Спектр активности

    Грам(+) кокки:

    стафилококки (включая пенициллиноустойчивые штаммы S.aureus и S.epidermidis), стрептококки, энтерококки.

    Грам(-) палочки:

    Н.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp. и др., включая β-лактамазопродуцирующие штаммы.

    Анаэробы:

    спорообразующие и неспорообразующие, включая В.fragilis.
    Фармакокинетика

    Хорошо всасывается при приеме внутрь. Создает высокие концентрации во многих органах и тканях, хуже проникает через ГЭБ, ГОБ, в предстательную железу. Выводится преимущественно с мочой и (частично) через ЖКТ.
    Побочные реакции

    Как у амоксициллина. Кроме того, за счет присутствия клавуланата в очень редких случаях у пожилых людей возможны гепатотоксические реакции (повышение активности трансаминаз, лихорадка, тошнота, рвота).
    Показания

    • Бактериальные инфекции ВДП (острый и хронический синусит, острый средний отит, эпиглоттит).

    • Бактериальные инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония).

    • Инфекции ЖВП. (острый холецистит, холангит).

    • Инфекции МВП. (острый пиелонефрит, цистит).

    • Интраабдоминальные и тазовые инфекции.

    • Инфекции кожи и мягких тканей (включая раневые инфекции после укусов), костей и суставов.

    • Нейтропеническая лихорадка (в сочетании с ципрофлоксацином).

    • Сепсис.

    • Периоперационная антибиотикопрофилактика.


    8. Общая характеристика цефалоспоринов. Различия между поколениями по спектру действия и фармакокинетике.
    Из гриба Cephalosporinum acremonium был выделен ряд антибиотиков, в том числе цефалоспорин С. Его полусинтетические производные получили название «цефалоспорины». К ним относятся цефалотин, цефалексин, цефаклор, цефотаксим, цефуроксим, цефоперазон, цефепим, цефтриаксон и др. Химической основой этих соединений является 7-аминоцефало- спорановая кислота.

    Действуют цефалоспорины бактерицидно, что связано с их угнетающим влиянием на образование клеточной стенки. Аналогично пенициллину они угнетают активность фермента транспептидазы, участвующей в биосинтезе клеточной стенки бактерий.
    По противомикробному спектру цефалоспорины относятся к антибиотикам широкого спектра действия. Они устойчивы к стафилококковой пенициллиназе, но многие из цефалоспоринов разрушаются β-лактамазами, продуцируемыми некоторыми грамотрицательными микроорганизмами (например, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes; нередко этот тип β-лактамаз называют цефалоспориназами).
    Цефалоспорины условно подразделяют на 4 поколения. Представители I поколения особенно эффективны в отношении грамположительных кокков (пневмококков, стрептококков, стафилококков). К ним чувствительны и некоторые грамотрицательные бактерии (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis). Они практически не действуют на синегнойную палочку, Enterobacter, Serratia marcescens,индолположительные протеи, бактероиды (Bacteroides fragilis).
    Спектр действия цефалоспоринов II поколения включает таковой для препаратов I поколения и дополняетсяEnterobacter, индолположительными протеями. Ряд препаратов эффективен также в отношении Bacteroides fragilis и некоторых штаммов Serratia (цефокситин, цефметазол, цефотетан). Все препараты этой группы менее активны, чем препараты I поколения, по влиянию на грамположительные кокки. Синегнойная палочка нечувствительна к ним.
    Для III поколения цефалоспоринов характерен более широкий спектр действия, особенно в отношении грамотрицательных бактерий. На грамположительные кокки они действуют в меньшей степени, чем цефалоспорины II поколения. Для цефтазидима и цефоперазона отмечено выраженное действие наPseudomonas aeruginosa. Цефотаксим также действует на этот возбудитель, но в небольшой степени. Цефтизоксим и моксалактам обладают антибактериальной активностью в отношении Bacteroides fragilis. Эта группа цефалоспоринов действует на Enterobacter, Serratia, а также на штаммы Haemophilus и Neisseria,продуцирующие β-лактамазы. Важным свойством большинства цефалоспоринов III поколения (кроме цефоперазона и цефиксима) является их способность проникать через гематоэнцефалический барьер.
    У цефалоспоринов IV поколения еще более широкий противомикробный спектр, чем у препаратов III поколения. Они более эффективны в отношении грамположительных кокков. Обладают высокой активностью в отношении синегнойной палочки и других грамотрицательных бактерий, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы. На бактероиды влияют незначительно.
    Исходя из путей введения, цефалоспорины подразделяют на 2 группы:

    1. Для парентерального применения Цефалотин Цефуроксим Цефотаксим Цефепим.

    2. Для энтерального применения Цефалексин Цефаклор Цефиксим и др.
    Большинство цефалоспоринов плохо всасываются из пищеварительного тракта. Однако часть препаратов абсорбируется достаточно хорошо, и поэтому их вводят энтерально. Биодоступность последних соответствует 50-90%. Они накапливаются в крови в бактерицидных концентрациях, что и обеспечивает необходимый фармакотерапевтический эффект.

    Через гематоэнцефалический барьер препараты I и II поколения практически не проходят. Вместе с тем, как уже отмечалось, многие цефалоспорины III поколения проникают в ткани мозга.
    В крови цефалоспорины частично связываются с белками плазмы. Большинство препаратов выделяются почками (путем фильтрации и секреции), отдельные препараты - преимущественно с желчью в кишечник (цефоперазон, цефтриаксон).
    Время «полужизни» (t1/2) и режим дозирования различаются для конкретных препаратов разных поколений.
    Применяют цефалоспорины при заболеваниях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами (например, при инфекциях мочевых путей), при инфицировании грамположительными бактериями в случае неэффективности или непереносимости пенициллинов. При катаральной пневмонии (возбудитель - палочка Фридлендера - Klebsiella pneumoniae) цефалоспорины являются препаратами выбора. При инфекциях, связанных с синегнойной палочкой, назначают цефтазидим и цефоперазон. Препаратом выбора при гонорее является цефтриаксон. Для лечения менингита, вызванного менингококками или пневмококками, следует использовать препараты, которые проходят через гематоэнцефалический барьер, например цефуроксим, цефалоспорины III поколения (кроме цефоперазона и цефиксима). Ряд препаратов (цефокситин, цефтизоксим) эффективен при инфицировании бактероидами (Bacteroides fragilis).
    Цефалоспорины у значительного процента больных вызывают аллергические реакции. Иногда отмечается перекрестная сенсибилизация с пенициллинами. Из неаллергических осложнений возможно поражение почек (наблюдается в основном при использовании цефалоридина и цефрадина). Может возникать небольшая лейкопения. Кроме того, многие препараты вызывают местное раздражающее действие (особенно цефалотин). В связи с этим при внутримышечном введении могут возникать боль, инфильтраты, а при внутривенном - флебиты. Следует также учитывать возможность суперинфекции. Энтерально применяемые препараты могут вызывать диспепсические явления. При назначении некоторых препаратов (цефоперазон и др.) иногда отмечается гипопротромбинемия.
    9. Фармакодинамика и фармакокинетика антибиотиков - макролидов и азалидов. Показания к применению, побочные эффекты.

    Антибиотики этой группы в основе своей молекулы содержат макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами. Представителями макролидов являются эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, кларитромицин, а азалидов - азитромицин.
    Фармакодинамика

    Эритромицин (эритран, эритроцин) продуцируется Streptomyces erythreus. Наиболее чувствительны к нему грамположительные кокки и патогенные спирохеты. Однако в спектр его действия входят также грамотрицательные кокки, палочки дифтерии, патогенные анаэробы, риккетсии, хламидии, микоплазмы, возбудители амебной дизентерии и др. Таким образом, по влиянию на различные микроорганизмы эритромицин напоминает бензилпенициллин, но спектр его действия несколько шире.
    Механизм действия эритромицина заключается в угнетении синтеза белка рибосомами бактерий. Связано это с угнетением фермента пептидтранслоказы.
    Фармакокинетика

    Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается не полностью, но в достаточной степени для того, чтобы в крови и тканях создались бактериостатические концентрации. Следует учитывать, что в кислой среде желудка эритромицин частично разрушается, поэтому вводить его следует в кислотоустойчивых капсулах или в таблетках (драже) со специальным покрытием, обеспечивающим высвобождение эритромицина только в тонкой кишке. Препарат легко проникает в различные ткани, в том числе через плаценту. В значительных концентрациях накапливается в фагоцитах (как и другие макролиды). В ткани мозга в обычных условиях не поступает. Длительность действия 4-6 ч. Выделяется с желчью и частично почками.
    Применение эритромицина ограничено, так как к нему быстро развивается устойчивость микроорганизмов. Поэтому его относят к антибиотикам резерва и используют в тех случаях, когда пенициллины и другие антибиотики оказываются неэффективными. Назначают эритромицин внутрь (основание эритромицина) и местно.
    Побочное действие

    Эритромицин - малотоксичный антибиотик и относительно редко вызывает побочные эффекты. Иногда возникают диспепсические нарушения, аллергические реакции, возможна суперинфекция.
    Аналогичными свойствами и показаниями к применению обладает олеандомицин. Продуцентом его являетсяStreptomyces antibioticus. По активности олеандомицин уступает эритромицину. Спектр и механизм противомикробного действия у них сходны. Продолжительность действия олеандомицина примерно 6 ч. Токсичность низкая. Он обладает более выраженным раздражающим эффектом, чем эритромицин. Относится к антибиотикам резерва. В медицинской практике применяют внутрь олеандомицина фосфат (олеандоцин, ромицил). Олеандомицина фосфат выпускают в сочетании с тетрациклином (олететрин) и с тетрациклина гидрохлоридом (сигмамицин, тетраолеан).
    За последние годы в медицинскую практику внедрен ряд полусинтетических макролидов - кларитромицин, рокситромицин и др. По механизму действия они аналогичны эритромицину.
    Кларитромицин (клацид) в 2-4 раза активнее эритромицина в отношении стафилококков и стрептококков. Эффективен при инфекциях, вызванных Micobacterium avium intracellulare и Helicobacter pylori.
    Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, в том числе после приема пищи. В ткани мозга не проходит. Частично метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Выделяется почками. Действует более продолжительно, чем эритромицин. t1/2 для кларитромицина примерно в 3 раза больше, чем для эритромицина.
    Эффективным полусинтетическим макролидом является также рокситромицин (рулид). Он обладает широким антибактериальным спектром действия. Хорошо всасывается при приеме внутрь.
    Азалиды химически отличаются от макролидов, однако по основным свойствам сходны с ними. Один из препаратов этой группы, азитромицин (сумамед), в 2-4 раза менее активен по влиянию на стафилококки и стрептококки, чем эритромицин, но превосходит последний по влиянию на Haemophilus influenzae, а также на грамотрицательные кокки. Плохо всасывается в кишечнике, особенно при наличии пищевого содержимого. Для азитромицина характерно накопление в высоких концентрациях в клетках - он может превышать концентрации в плазме крови в 10-100 раз. Действует длительно. t1/2 = 2-4 дня (для эритромицина t1/2 = 2-5 ч). Через гематоэнцефалический барьер не проходит. Выделяется почками в неизмененном виде.

    Принимают энтерально. Из побочных эффектов иногда отмечаются тошнота, диарея, редко возникает снижение слуха. Стоимость выше, чем эритромицина.
    Получен новый антибиотик из группы макролидов - джозамицин (вильпрафен). Продуцируется Streptomyces narbonensis var. josamycetics. Основное отличие от других макролидов - более редкое развитие к нему резистентности микроорганизмов.
    Следует отметить, что макролиды и азалиды эффективны в отношении облигатных внутриклеточных микроорганизмов - хламидий, микоплазм и легионелл, которые могут быть возбудителями так называемых «атипичных» пневмоний.

    10. Спектр, механизм, вид противомикробного действия, показания для применения и побочные эффекты антибиотиков групп тетрациклина и левомицетина.

    Тетрациклины включают группу антибиотиков, структурную основу которых составляют 4 конденсированных 6-членных цикла. Биосинтетическим путем (ферментацией) получают следующие препараты: окситетрациклина дигидрат (террамицин, тетран, тархоцин) - продуцент Streptomyces rimosus, тетрациклин (десхлорбиомицин) - продуцент Streptomyces Aureofaciens. Демеклоциклин продуцируется мутантным штаммом Streptomyces aureofaciens. К числу полусинтетических тетрациклинов относятся метациклина гидрохлорид (рондомицин), доксициклина гидрохлорид (вибрамицин), миноциклин и др.
    Фармакодинамика

    Тетрациклины обладают широким спектром действия. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков; возбудителей бациллярной дизентерии, брюшного тифа; патогенных спирохет; возбудителей особо опасных инфекций - чумы, туляремии, бруцеллеза, холеры; риккетсий; хламидий, некоторых простейших (возбудителей амебной дизентерии). На протеи, синегнойную палочку, истинные вирусы и патогенные грибы тетрациклины не действуют. По влиянию на грамположительные микроорганизмы они уступают пенициллинам. Постепенно развивается устойчивость к тетрациклинам.
    Механизм их противомикробного действия связан с угнетением внутриклеточного синтеза белка рибосомами бактерий. Кроме того, тетрациклины связывают металлы (Mg2+, Ca2+), образуя с ними хелатные соединения, и ингибируют ферментные системы. Тетрациклины вызывают бактериостатическое влияние. Наиболее активны в отношении размножающихся бактерий. По активности все тетрациклины сходны.
    Фармакокинетика

    Всасываются тетрациклины из желудка и тонкой кишки. Абсорбция неполная (особенно после приема пищи), но достаточная для того, чтобы обеспечить в организме бактериостатические концентрации. Максимальные концентрации в плазме крови при введении тетрациклинов внутрь достигаются через 2-4 ч.
    Наиболее продолжительно действуют демеклоциклин, доксициклин и метациклин. По

    длительности действия тетрациклины располагаются в следующем порядке: демеклоциклин >доксициклин > метациклин > окситетрациклин > тетрациклин.
    Тетрациклины хорошо проникают через многие тканевые барьеры, в том числе через

    плацентарный. Определенные их количества проходят через гематоэнцефалический барьер. Однако при введении тетрациклинов внутрь бактериостатические их концентрации в ликворе обычно не накапливаются. Для этого требуется очень высокое содержание антибиотиков в крови, что легче достигается при парентеральном (особенно при внутривенном) введении препаратов (например, доксициклина гидрохлорида). Миноциклин практически не проникает в ткани мозга. Небольшие количества тетрациклинов обнаруживаются в печени и костях в течение очень длительного времени.

    Выделяются тетрациклины с мочой и желчью. Часть выделяющихся с желчью тетрациклинов подвергается повторному всасыванию из тонкой кишки. Доксициклин выделяется преимущественно с желчью. В экскрементах определяется до 90% препарата.
    Показания

    Они эффективны при риккетсиозах, сыпном тифе, пневмонии, вызванной микоплазмами, при инфицировании хламидиями (пневмонии, пситтакозе, трахоме и др.), при гонорее, сифилисе, возвратном тифе, бруцеллезе, туляремии, холере, при бациллярной и амебной дизентерии, при кокковой инфекции, лептоспирозах и т.д. Тетрациклины используют при развитии устойчивости микроорганизмов к пенициллинам и стрептомицину или при сенсибилизации больного к этим антибиотикам.

    Назначают их чаще внутрь с интервалом 4-8 ч. Кроме того, их растворимые соли вводят парентерально (внутривенно, внутримышечно, в полости тела). Под мозговые оболочки тетрациклины не инъецируют, так как у них выражено раздражающее действие. Местно их применяют чаще всего в мазях при заболеваниях глаз (особенно при трахоме).
    Побочное действие

    Так, они могут вызывать аллергические реакции. При этом поражаются кожные покровы, возможна легкая лихорадка и др. Аллергические реакции на тетрациклины наблюдаются значительно реже, чем на пенициллины и цефалоспорины. Из побочных эффектов неаллергической природы прежде всего следует отметить раздражающее действие (особенно выражено у окситетрациклина). При приеме препаратов внутрь оно является одной из основных причин диспепсических явлений (тошноты, рвоты, диареи), глоссита, стоматита и других нарушений со стороны слизистой оболочки пищеварительного тракта. Вследствие раздражающего действия внутримышечные инъекции болезненны, внутривенная инфузия может приводить к тромбофлебитам.
    Тетрациклины обладают некоторой гепатотоксичностью (главным образом окситетрациклин). С осторожностью нужно назначать тетрациклины во второй половине беременности и детям. Связано это с тем, что тетрациклины депонируются в костной ткани, в том числе в тканях зубов, и образуют хелатные соединения с солями кальция. При этом формирование скелета нарушается, происходят окрашивание и повреждение зубов. Одним из нежелательных эффектов тетрациклинов (особенно демеклоциклина) является их способность вызывать фотосенсибилизацию и связанные с ней дерматиты.
    Типично для тетрациклинов влияние на обмен веществ. Они угнетают синтез белка (антианаболическое действие), увеличивают выведение из организма ионов натрия, воды, аминокислот, отдельных витаминов и ряда других соединений.
    Миноциклин может вызывать вестибулярные расстройства.
    ГРУППА ЛЕВОМИЦЕТИНА

    Антибиотик левомицетин продуцируется Streptomyces venezuelae. Его получают из культуральной жидкости, а также синтетическим путем.
    Фармакодинамика

    Левомицетин (хлорамфеникол) обладает широким спектром действия, в который входят грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе семейство кишечных бактерий, палочки инфлюэнцы, а также риккетсии, хламидии, возбудители бруцеллеза, туляремии. К левомицетину мало или совсем нечувствительны кислотоустойчивые микобактерии, синегнойная палочка, протеи, простейшие.
    Механизм противомикробного действия левомицетина связан с его влиянием на рибосомы и угнетением синтеза белка. Он также ингибирует пептидилтрансферазу. Проявляются эти влияния в основном бактериостатическим эффектом. Привыкание микроорганизмов к левомицетину развивается относительно медленно.
    Фармакокинетика

    Из желудочно-кишечного тракта левомицетин всасывается хорошо. Максимальная концентрация в плазме создается примерно через 2 ч. Для поддержания бактериостатических

    концентраций в крови левомицетин назначают с интервалом 6 ч. Значительная часть антибиотика связывается с альбуминами плазмы. Левомицетин хорошо проникает в различные ткани, в том числе проходит через гематоэнцефалический барьер. В ликворе концентрация левомицетина в 2 раза меньше, чем в плазме. Основное его количество подвергается в печени химическим превращениям. Образующиеся при этом конъюгаты и около 10% неизмененного препарата выделяются почками.
    В связи с серьезными неблагоприятными эффектами в отношении кроветворения левомицетин, как правило, относят к антибиотикам резерва; применяется он только при неэффективности других антибиотиков.
    Показания

    Брюшной тиф, пищевые токсикоинфекции (сальмонеллезы) и риккетсиозы. Иногда его используют при заболеваниях, вызванных палочкой инфлюэнцы (например, при менингите, при инфицировании мочевыводящих путей), при бруцеллезе и ряде других инфекций.
    Принимают левомицетин обычно внутрь. Растворы и линимент левомицетина используют местно. Для парентерального введения выпускают левомицетина сукцинат растворимыйь(хлороцид С). Вводят его подкожно, внутримышечно и внутривенно.
    Побочное действие

    Как уже отмечалось, левомицетин может вызывать выраженное угнетение кроветворения, сопровождающееся ретикулоцитопенией, гранулоцитопенией и в тяжелых случаях апластической анемией, которая обычно заканчивается смертельным исходом. Поэтому при применении левомицетина требуется регулярный контроль картины крови. Чтобы уменьшить возможность угнетения кроветворения, антибиотик следует назначать в течение возможно более короткого периода времени. Повторные курсы лечения не рекомендуются.

    В ряде случаев отмечаются аллергические реакции в виде кожных высыпаний, лихорадки и др. Из побочных эффектов неаллергической природы наиболее часто возникает раздражение слизистых оболочек (тошнота, диарея), в том числе аноректальный синдром (с соответствующей локализацией раздражения). Поражаются также кожные покровы (сыпь, дерматит). Иногда отмечаются психомоторные нарушения, угнетающее влияние на миокард.
    11. Фармакодинамика фармакокинетика антибиотиков - аминогликозидов и полимиксинов. Побочные эффекты, показания для применения.

    Аминогликозиды

    Основными представителями этой группы антибиотиков являются стрептомицин, неомицин, канамицин, гентамицин, амикацин, тобрамицин, сизомицин, мономицин и др.
    Фармакодинамика

    Механизм действия аминогликозидов связывают с непосредственным их влиянием на рибосомы и угнетением синтеза белка. Для аминогликозидов характерен бактерицидный эффект.

    Стрептомицин является антибиотиком, продуцируемым Actinomyces globisporus streptomycini. В медицинской практике применяется стрептомицина сульфат. Стрептомицин имеет широкий спектр противомикробного действия. Наиболее важно его угнетающее влияние на микобактерии туберкулеза, возбудители туляремии, чумы. Кроме того, он губительно действует на патогенные кокки, некоторые штаммы протея, синегнойную палочку, бруцеллы.

    К стрептомицину нечувствительны анаэробы, спирохеты, риккетсии, вирусы, патогенные грибы, простейшие. К этому антибиотику относительно быстро развивается привыкание.
    Фармакокинетика

    Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается плохо. При внутримышечном введении через 1-2 ч стрептомицин накапливается в плазме крови в максимальных концентрациях. Распределяется он в основном экстрацеллюлярно. Проникает в полости брюшины и плевры, при беременности - в ткани плода.

    Через гематоэнцефалический барьер, как правило, не проходит; при менингите проницаемость гематоэнцефалического барьера для стрептомицина увеличивается.

    t1/2 2-4 ч. Выводится стрептомицин большей частью почками (путем фильтрации) в неизмененном виде. Незначительная часть выделяется с желчью в кишечник.
    Показания

    Применяют стрептомицина сульфат главным образом при лечении туберкулеза. Кроме того, его используют при лечении туляремии, чумы, бруцеллеза, инфекций мочевыводящих путей, органов дыхания, а также при других заболеваниях.
    Вводят препарат чаще внутримышечно (1-2 раза в сутки), а также в полости тела. С целью воздействия на кишечную флору стрептомицина сульфат назначают внутрь. Для инъекции под оболочки мозга при менингите используют только стрептомицин-хлоркальциевый комплекс (двойная соль стрептомицина гидрохлорида и кальция хлорида). Последний оказывает меньшее раздражающее действие, чем другие препараты стрептомицина. Однако токсичность стрептомицин-хлоркальциевого комплекса значительная.
    Побочные эффекты

    Отрицательные эффекты стрептомицина включают неаллергические и аллергические влияния. Наиболее серьезным является ототоксическое действие, связанное с повреждением чувствительных клеток вестибулярного органа и ушной улитки VIII пары черепных нервов. Возникают вестибулярные расстройства и снижение слуха. Стрептомицин обладает нефротоксичностью. Оказывает угнетающее влияние на нервно-мышечные синапсы, что может быть причиной угнетения дыхания. Кроме того, он обладает раздражающим эффектом, в связи с чем инъекции его болезненны. При назначении препаратов стрептомицина отмечаются и аллергические реакции (лихорадка, кожные поражения, эозинофилия, редко анафилактический шок и др.).
    Неомицин представляет собой смесь антибиотиков неомицинов А, В и С, продуцируемых Actinomyces fradiae. Выпускается в виде препарата неомицина сульфата. Обладает широким спектром действия. К нему чувствительны как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы. На анаэробы, спирохеты, патогенные грибы и вирусы влияния не оказывает. Устойчивость микроорганизмов к неомицину развивается относительно медленно. Неомицин используют для лечения энтерита. Его назначают при лечении инфицированных ран, ряда кожных заболеваний (пиодермии и др.), заболеваний глаз (например, конъюнктивита) и т.д. Препарат противопоказан при заболеваниях почек и слухового нерва.
    Гентамицин продуцируется Micromonospora purpurea и M. echinospora. Выпускается в виде гентамицина сульфата (гарамицин). Обладает широким спектром действия, включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии. Наибольший практический интерес представляет его активность в отношении синегнойной палочки, протея, кишечной палочки, а также стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину. Устойчивость к гентамицину развивается медленно. Особенно ценен препарат при инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрите, цистите), сепсисе, раневой инфекции, ожогах. Гентамицин менее токсичен, чем неомицин. В основном гентамицин поражает вестибулярную ветвь VIII пары черепных нервов. Слух страдает реже. Нефротоксичность также выражена в меньшей степени, чем у неомицина. Обладает курареподобными свойствами.
    Группу аминогликозидов представляет также тобрамицин (бруламицин). Продуцируется Str. tenebrarius.Обладает широким спектром действия. Высокоактивен в отношении синегнойной палочки. Эффективные противомикробные концентрации после однократного введения сохраняются в течение 6-8 ч. Показания к применению аналогичны таковым для гентамицина и определяются спектром противомикробного действия. Обладает нефро- и ототоксичностью, но менее выраженной, чем у гентамицина.
    К числу наиболее эффективных аминогликозидов относится амикацин (амикин). Он является производным канамицина. Из всех аминогликозидов обладает наиболее широким спектром противомикробного действия, включающим аэробные грамотрицательные бактерии (в том числе синегнойную палочку, протей, клебсиеллы, кишечную палочку и др.) и микобактерии туберкулеза. На большинство грамположительных анаэробных бактерий не влияет. Обладает ототоксичностью и нефротоксичностью. Вводят амикацин внутримышечно и внутривенно.
    Циклические полипептиды (Полимиксины и др.)

    Полимиксины в химическом отношении представляют собой группу циклических полипептидов. В нашей стране используется полимиксин М (в виде сульфата), продуцируемый Bac. polymyxa Ross.
    Фармакодинамика

    У полимиксина М сульфата противомикробное действие выражено преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий: синегнойной палочки, семейства кишечных бактерий (кишечной палочки, шигелл, сальмонелл), а также капсульных бактерий, пастерелл и бруцелл, палочек инфлюэнцы. К полимиксину М устойчивы патогенные кокки, протей, патогенные анаэробы, кислотоустойчивые микобактерии, палочка дифтерии и некоторые другие возбудители.

    Механизм противомикробного действия связан с повреждающим влиянием полимиксина М на цитоплазматическую мембрану. Нарушая ее проницаемость, полимиксин М способствует выведению многих компонентов цитоплазмы в окружающую среду. Происходит лизис микроорганизмов. Бактерицидный эффект наблюдается как в состоянии покоя, так и в процессе роста и размножения бактерий. Действует полимиксин М только на внеклеточно расположенные микроорганизмы.
    Фармакокинетика

    Устойчивость к полимиксину М развивается медленно, что является несомненным достоинством препарата. Назначают полимиксина М сульфат внутрь (в кишечнике накапливаются высокие концентрации препарата; из желудочно-кишечного тракта он всасывается плохо) и местно.
    Показания

    Энтерально препарат используют при энтероколите, вызванном синегнойной палочкой, кишечной палочкой, шигеллами, а также для санации кишечника перед операциями.

    Местно полимиксина М сульфат эффективен при лечении гнойных процессов, вызванных чувствительными к нему возбудителями (главным образом грамотрицательными микроорганизмами, включая синегнойную палочку).
    Побочные эффекты

    При энтеральном и местном применении полимиксина М сульфата возникают редко. При приеме внутрь возможны диспепсические явления, связанные с некоторым раздражающим действием препарата. Иногда возникает суперинфекция. Аллергических реакций практически не наблюдается.
    Противопоказанием к назначению полимиксина М сульфата являются заболевания почек. Учитывая выраженную нефротоксичность этого антибиотика, даже в случае применения его внутрь или местно необходимо систематически контролировать функцию почек.

    12. Спектр, механизм, вид противомикробного действия, фармакокинетика, показания к применению и побочные эффекты карбапенемов, гликопептидных антибиотиков (ванкомицин) и линкозамидов (клиндамицин).

    Карбапенемы (имипенем и меропенем) относятся к β-лактамам. По сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами, они более устойчивы к гидролизующему действию бактериальных β-лактамаз и обладают более широким спектром активности. Применяются при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные, чаще как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.

    Механизм действия


    Карбапенемы оказывают мощное бактерицидное действие, обусловленное нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими β-лактамами карбапенемы способны быстрее проникать через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и, кроме того, оказывать в отношении них выраженный ПАЭ.

    Спектр активности


    Карбапенемы действуют на многие грамположительные, грамотрицательные и анаэробные микроорганизмы.

    К карбапенемам чувствительны стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, включая S.pneumoniae (по активности в отношении АРП карбапенемы уступают ванкомицину), гонококки, менингококки. Имипенем действует на E.faecalis.

    Карбапенемы высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III-IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации, H.influenzae. Большинство штаммов P.aeruginosa изначально чувствительны, но в процессе применения карбапенемов отмечается нарастание резистентности.

    Карбапенемы высокоактивны в отношении спорообразующих (кроме C.difficile) и неспорообразующих (включая B. fragilis) анаэробов.

    Вторичная устойчивость микроорганизмов (кроме P.aeruginosa) к карбапенемам развивается редко. Для устойчивых возбудителей (кроме P.aeruginosa) характерна перекрестная резистентность к имипенему и меропенему.

    Фармакокинетика


    Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15-20% уровня в плазме крови. Карбапенемы не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.

    В связи с тем, что имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не создается терапевтических концентраций в моче, он используется в комбинации с циластатином, который является селективным ингибитором дегидропептидазы I.

    При проведении гемодиализа карбапенемы и циластатин быстро удаляются из крови.

    Побочные реакции


    Аллергические реакции: сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, бронхоспазм, анафилактический шок.

    Местные реакции: флебит, тромбофлебит.

    ЖКТ: глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота, в редких случаях антибиотик-ассоциированная диарея, псевдомембранозный колит. Меры помощи: при появлении тошноты или рвоты следует уменьшить скорость введения; при развитии диареи - применять каолин- или аттапульгитсодержащие антидиарейные препараты; при подозрении на псевдомембранозный колит - отмена карбапенемов, восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости - назначение метронидазола или ванкомицина внутрь.

    ЦНС: головокружение, нарушения сознания, тремор, судороги (как правило, только при использовании имипенема). Меры помощи: при развитии выраженного тремора или судорог необходимо уменьшить дозу имипенема или отменить его, в качестве противосудорожных препаратов следует использовать бензодиазепины (диазепам).

    Другие: гипотензия (чаще при быстром внутривенном введении).

    Показания


    Тяжелые инфекции, преимущественно нозокомиальные, вызванные полирезистентной и смешанной микрофлорой:

    инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);

    осложненные инфекции МВП;

    интраабдоминальные инфекции;

    инфекции органов малого таза;

    сепсис;

    инфекции кожи и мягких тканей;

    инфекции костей и суставов (только имипенем);

    эндокардит (только имипенем).

    Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией.

    Менингит (только меропенем).

    Гликопептиды

    Основным препаратом этой группы является ванкомицин, являющийся сложным гликопептидом. Он продуцируется актиномицетами Streptomyces orientalis.

    Фармакодинамика

    Нарушает синтез клеточной стенки бактерий и действует бактерицидно.

    Обладает высокой активностью в отношении грамположительных кокков, включая стафилококки, устойчивые к метициллину, и штаммы, продуцирующие β-лактамазы; действует на клостридии, в том числе на Clostridium difficile, а также на коринебактерии.

    Фармакокинетика

    Из пищеварительного тракта всасывается плохо. Если требуется системное действие, препарат вводят внутривенно. Он проходит через гематоэнцефалический барьер, особенно при менингите. Кроме того, имеются данные, что ванкомицин влияет на проницаемость цитоплазматической мембраны и синтез РНК.

    Применение

    Применяют ванкомицин при инфекциях, вызванных грамположительными кокками, устойчивыми к пенициллину, при энтероколитах, в том числе при псевдомембранозном колите.

    Побочные реакции

    Препарат токсичен, что ограничивает его применение. Он обладает ототоксичностью и нефротоксичностью, может вызывать флебиты. Редко возникают аллергические реакции, нейтропения, тромбоцитопения.
    1   2   3   4


    написать администратору сайта