патан лекции. Всякий активный процесс познания начинается со знакомства с реальным материальным субстратом, который предполагает получение ответа на вопрос что такое
 Скачать 4.05 Mb.
|
|
Механизмы естественной толерантности полностью не раскрыты, имеется две основных теории, объясняющие данный феномен: Клональное стирание: согласно этой теории толерантность возникает путем элиминации в эмбрионе тех клонов лимфоцитов, которые способны распознавать собственные антигены, поэтому в постнатальном периоде в организме нет клеток, способных отвечать на собственные антигены. Образование клеток-супрессоров: эта теория предполагает, что естественная толерантность возникает в результате образования определенных клеток-супрессоров (лимфоцитов), которые ингибируют иммунный ответ на собственные антигены. Специфичность иммунного ответа зависит от способности иммунной системы произвести почти неограниченное число антител и в такой же степени разнообразный ассортимент T-лимфоцитов, несущих специфические рецепторы к антигенам на своей поверхности. Антиген вызывает ответ специфических В- или T-лимфоцитов, которые являются запрограмированными на реакцию против данного антигена (то есть, лимфоцит несет рецепторы, специфичные для данного антигена). Функцию рецептора выполняет иммуноглобулин на B-клетке и иммуноглобулиноподобная молекула на T-клетках. При встрече с антигеном определенный лимфоцит (B или T) выборочно размножается, формируя клон сенсибилизированных клеток исполнительного звена, которые обеспечивают высокоспецифичный ответ против этого антигена: из B-клеток образуются плазматические клетки, которые в свою очередь производят иммуноглобулины; из T клеток – цитотоксические T-лимфоциты (рис. 1). Этот специфичный ответ обычно имеет защитный эффект (иммунитет); однако иногда возникают неблагоприятные реакции, которые повреждают ткани (гиперчувствительность). АНТИГЕНЫ Антигены – молекулы, вызывающие иммунный ответ при попадании в организм хозяина, который распознает их как «чужие». Обычно антигенами являются относительно большие молекулы (в основном белки и полисахариды) с молекулярным весом более 5000. Меньшие молекулы, названные гаптенами, включают некоторые липиды, углеводы, олигопептиды, нуклеиновые кислоты и различные лекарства, не достаточно большие, чтобы быть антигенами, но могут приобретать антигенные свойства при объединении с крупномолекулярными «носителями». Антигенные детерминанты (эпитопы). Определенная часть антигена или гаптена, которая реагирует с иммунной системой названа антигенной детерминантой или эпитопом. Обычно это маленькая часть молекулы и часто состоит только из нескольких (от четырех до восьми) аминокислот или сахарных остатков. Одна антигенная молекула может нести несколько различных эпитопов, каждый с характерной, жестко фиксированной, конфигурацией, которая определяется первичной, вторичной или третичной структурой молекулы. Эти различные антигенные детерминанты распознаются раздельно иммунной системой, и антитела, которые синтезируются, взаимодействуют только с единственным эпитопом (то есть, они обладают специфичностью). Типы антигенов Внешние антигены: антигены могут быть внешние, то есть, попадать в организм извне; они включают микроорганизмы, трансплантированные клетки и чужеродные частицы, которые могут попадать в организм алиментарным, ингаляционным или парентеральным путем. Внутренние антигены: внутренние антигены возникают из поврежденных молекул организма (например, при соединении их с гаптеном, при частичной денатурации собственных молекул или при трансформации клеток в процессе возникновения опухоли), которые распознаются как “чужие”. Скрытые антигены: определенные антигены (например, нервная ткань, белки хрусталика и сперматозоиды) анатомически отделены от иммунной системы гисто-гематическими барьерами еще на ранних этапах эмбриогенеза, следовательно, толерантность к этим молекулам не возникает и их попадание в кровоток в постнатальном периоде может приводить к иммунному ответу. Иммунологическая реактивность против измененных или скрытых собственных антигенов возникает при некоторых аутоиммунных заболеваниях. Распознавание антигенов Чтобы развился иммунный ответ, внешние антигены сначала должны распознаться иммунной системой. Механизмы распознавания недостаточно изучены, они зависят от характера (типа) антигена, пути проникновения его в организм и т.д. Оптимальный иммунный ответ на наибольшее количество антигенов возникает только после взаимодействия антигена с макрофагами, T- и B-лимфоцитами (рис. 1). Макрофаг при этом играет роль клетки, “обрабатывающей” антиген. Дендритические ретикулярные клетки в лимфоидных фолликулах и интердигитирующие ретикулярные клетки в паракортикальной зоне лимфатических узлов, как предполагается, также являются специализированными макрофагами, приспособленными для “обработки” антигенов для B- и T-клеток соответственно (см. ниже). «Обработка» заключается в том, что поглощенный макрофагом антиген вновь выводится на его поверхность в комплексе с молекулой MHC (Major Histocompatibility Complex – главного комплекса гистосовместимости). Рецепторы для антигенов на T-клетках распознают комбинацию “антиген-молекула МНС” на макрофаге, что приводит к активации Т-клетки и высвобождению различных лимфокинов (табл. 3). T-хелперы распознают антиген в комплексе с молекулой MHC II класса, а T-супрессоры – с молекулой MHC I класса. Типичная форма активации В-клетки (T-клеточнозависимая) включает в себя взаимодействие ее и с макрофагами, и с T-клетками. B-клетки распознают некоторые поливалентные антигены непосредственно (T-клеточнонезависимые антигены). Таблица 1 Маркерные CD антигены, применяющиеся для идентификации типов лейкоцитов1 CD антигены2 Типы лейкоцитов, имеющих данный рецептор CD1 Тимоциты CD2 Т-клетки и NK-клетки (рецептор Е-розеткообразования) CD3 Зрелые Т-клетки (все Т-клетки) CD4 Т-хелперы-индукторы CD5 Т-клетки (все)3 CD8 Т-супрессоры и киллеры CD10 Основной антиген острой лимфобластической лейкемии, пре-В-клетки CD11 Моноциты, гранулоциты, NK-клетки (рецептор к C3b) CD15 Моноциты, гранулоциты CD20 Большинство В-клеток CD24 Молодые формы В-клеток CD45 Большинство лейкоцитов (основной антиген лейкоцитов) CD57 NK-клетки CD68 Моноциты и гистиоциты CD75 В-клетки при размножении в центре фолликула PC-1 Плазматические клетки 1 Обозначение лейкоцитарных антигенов (CD-cluster designation - групповое обозначение) было рекомендовано ВОЗ для стандартизации этих антигенов 2 Для определения CD-анигенов используются моноклональные антитела с использованием методов проточной цитометрии и иммуногистохимии. 3 По мере накопления данных выясняется, что иногда наблюдается экспрессия многих антигенов клетками других линий, например, CD5 также определяется в некоторых подтипах В-клеток и при В-клеточной лимфоцитарной лейкемии. Таблица 2 Морфологические и функциональные характеристики лимфоидных клеток Морфология Наименование Функциональная группа Малый лимфоцит 1. Стволовые клетки в состоянии покоя 2. Зрелые Т-клетки с рецепторами на поверхности в состоянии покоя 3. Зрелые В-клетки с рецепторами (иммуноглобулинами) на поверхности в состоянии покоя 4. Сенсибилизированные клетки или Т-киллеры 5. В- и Т-клетки памяти 6. Т-хелперы и Т-супрессоры 7. "Нулевые" клетки Лимфобласт1 1. Активно делящаяся полустволовая клетка 2. Активно делящиеся эмбриональные Т- и В-клетки Иммунобласт1 1. Делящаяся, стимулированная антигеном Т-клетка (предшественник Т-киллеров) 2. Делящаяся, стимулированная антигеном В-клетка (предшественник плазмоцитов) Kлетки центра фолликула (центробласты или центроциты) Промежуточные формы, обнаруживаемые при антигензависимой пролиферации В-клеток в реактивных центрах фолликулов. Имеется несколько форм (делящиеся и неделящиеся, малые и большие) Плазматические клетки Kонечная стадия дифференцировки В-клеток (иммуноглобулинсекретирующая клетка) 1 Хотя иммунобласты и лимфобласты морфологически различаются, некоторые авторы не делают различий между ними. Обе формы являются делящимися и имеют типичное для таких клеток ядро. Лимфобласты представляют собой быстро делящиеся лимфоциты плода; название подчеркивает сходство этих клеток с клетками при остром лимфобластном лейкозе. Термин «иммунобласт» применяется для обозначения делящихся лимфоцитов, из которых при иммунном ответе образуются эффекторные клетки. Таблица 3 Цитокины (лимфокины)1 Цитокины Действие Источник M-CSF, GM-CSF2 Стимулирует стволовые клетки гранулоцитов и моноцитов Т-клетки, фибробласты Интерферон-γ3 Активатор макрофагов, стимулирует лизис макрофагами Т-клетки, фибробласты, макрофаги TNFα4 Kахектин; стимулирует NK-клетки и макрофаги, стимулирует выброс IL-1 и простагландинов Т-клетки, фибробласты, макрофаги TGFβ5 Ингибирует макрофаги; активирует фибробласты и рост некоторых опухолей Т-клетки, фибробласты Интерлейкины IL-1 Эндогенный пироген; стимулирует Т- и В-клетки, вызывает высвобождение TNF, CSF и других интерлейкинов Т-клетки, макрофаги, фибробласты и др. IL-2 Стимулирует Т- и В-клетки, активирует макрофаги, NK-клетки и тканевые базофилы Т-клетки IL-3 Стимулирует гемопоэтические стволовые клетки и тканевые базофилы Т-клетки IL-5 и IL-6 Фактор роста и дифференцировки В-клеток Т-клетки IL-7 и IL-8 Фактор роста Т- и В-клеток. IL-8 обладает хемотаксическим действием для гранулоцитов и Т-клеток Т-клетки 1 Цитокины - биологически активные вещества типа гормонов местного действия, которые принимают участие в регуляции иммунного ответа и воспаления. 2 Стимуляторы колоний моноцитов и моноцитов/гранулоцитов. 3 Интерфероны - группа разнообразных (α, β, γ) веществ, обладающих антивирусной и антиопухолевой активностью. 4 TNF: фактор некроза опухоли (α и β). Оба имеют ингибирующее и токсическое действие на многие клетки. TNFa также известен как кахектин. 5 TGF: трансформирующий фактор роста (α и β). Группа веществ, стимулирующих и ингибирующих рост. Лимфоидная система Иммунный ответ осуществляется лимфоидной системой организма, которая делится на центральные и периферические органы иммуногенеза. Центральные органы иммуногенеза К центральным органам иммуногенеза относятся тимус и костный мозг, в которых во внутриутробном периоде возникают первоначальные, полустволовые лимфоидные клетки (в этот период возникают разнообразие и толерантность). Считается, что у человека окончательное развитие разнообразия и толерантности завершатся в пределах нескольких месяцев после рождения). Периферические органы иммуногенеза К периферическим органам иммуногенеза относятся лимфатические узлы, селезенка, кольцо Пирогова-Вальдейера (миндалины глотки) и лимфатические фолликулы в стенках кишечника, в которых скапливаются зрелые лимфоциты, отвечающие на антигенную стимуляцию. Периферическая кровь также содержит лимфоциты. Циркулирующие лимфоциты составляют пул клеток, которые непрерывно обмениваются с клетками периферической лимфоидной ткани. ЛИМФОЦИТЫ Лимфоциты образуются в эмбриональном периоде из лимфоидного ростка в костном мозге. Лимфоциты можно классифицировать на основе места их развития: 1) T-лимфоциты (тимус-зависимые) развиваются в тимусе и 2) B-лимфоциты, которые развиваются вне тимуса. B-лимфоциты развиваются у птиц в сумке Фабрициуса (bursa – сумка, отсюда термин “B-клетки”); функциональный эквивалент у человека – эмбриональная печень или костный мозг. Неактивные малые лимфоциты – клетки приблизительно 8-10 мкм в диаметре, с малым объемом цитоплазмы и сферическим ядром, занимающим почти всю клетку. Ядро содержит конденсированный хроматин, который выглядит выраженно базофильным при обычной окраске препаратов. Все неактивные популяции лимфоцитов сходны друг с другом морфологически и могут дифференцироваться только иммунологическими и иммуноморфологическими методами (табл. 1). T-лимфоциты (T-клетки) Распределение T-клеток в организме: T-лимфоциты возникают в эмбриональном тимусе. В постэмбриональном периоде после созревания T-лимфоциты расселяются в T-зонах периферической лимфоидной ткани. К этим зонам относятся: паракортикальная зона лимфатических узлов и пространство между лимфоидными фолликулами (70% лимфоцитов в лимфатических узлах – T-лимфоциты); периартериальные зоны лимфоидных фолликулов в белой пульпе селезенки (40% селезеночных лимфоцитов – T-клетки). T-лимфоциты непрерывно и активно циркулируют между периферической кровью и периферической лимфоидной тканью. От 80 до 90 процентов периферических лимфоцитов крови – T-клетки. Трансформация T-клеток: После стимуляции (активации) определенным антигеном, T-лимфоциты преобразовываются в большие, активно делящиеся клетки, названные трансформированными T-лимфоцитами, или T-иммунобластами, из которых затем возникает исполнительное звено T-клеток. T-иммунобласты имеют размеры 15-20 мкм в диаметре, с большим объемом цитоплазмы и неправильным ядром со светлым хроматином и ядрышком; ядро располагается в центре клетки. T-иммунобласты можно отличить от B-иммунобластов только иммуноморфологическими методами. Эффекторные T-лимфоциты морфологически сходны с неактивными малыми лимфоцитами и часто называются сенсибилизированными, цитотоксическими клетками или T-киллерами. Этот процесс преобразования Т-клеток составляет стадию развития (усиления) иммунного ответа (рис. 1), в течение которой несколько T-клеток, несущих рецепторы, которые распознают данный специфический антиген, формируют многочисленный клон T-клеток исполнительного звена, активных против того же самого антигена, потому что они имеют соответствующий рецептор. Полный процесс активации Т-клетки начинается тогда, когда макрофаги перехватывают антиген и с помощью определенного механизма, который еще не достаточно изучен, «обрабатывают» антиген и повторно выводят его на поверхность клетки в соединении с MHC-молекулами перед взаимодействием с T-клеткой. Распознавание происходит только тогда, когда T-клетка несет специфичный рецептор, способный распознавать комплекс “антиген – МНС-молекула”. Функции эффекторных T-клеток: эффекторные Т-клетки играют важную роль в трех функциях иммунной системы: клеточном иммунитете; регулировании активности В-клеток; гиперчувствительности замедленного (IV) типа. Клеточный иммунитет: включает два главных аспекта: цитотоксичные клетки, несущие поверхностные антигены, вызывают прямое поражение клеток (цитотоксические или клетки-киллеры). Прямая цитотоксичность наблюдается при иммунологическом ответе на антигены на поверхности неопластических клеток, пересаженных тканей и инфицированных вирусом клеток. Цитотоксические T-клетки, возможно, вызывают лизис путем образования пор в цитоплазматических мембранах антигенположительных клеток. выработка лимфокинов: исполнительные T-клетки играют решающую роль в формировании иммунного ответа путем образования растворимых белков (лимфокинов), которые регулируют функции определенных клеток, например, макрофагов и других лимфоцитов (табл. 3). Регулирование активности B-лимфоцитов: два важных подтипа T-лимфоцитов принимают участие в регулировании функции B-лимфоцитов. Хелперные T-клетки (CD4 антиген-положительные) помогают в активации и трансформации B-лимфоцитов и в синтезе иммуноглобулинов. Супрессорные T-клетки (CD8 антиген-положительные) ингибируют активацию В-клеток и регулируют синтез иммуноглобулинов. Хелперные и супрессорные T-клетки также оказывают подобные регулирующие влияния и на клеточный иммунитет. Однако, подтип CD4-положительных «хелперных» клеток может оказывать чисто супрессорное влияние, стимулируя CD8-положительные супрессорные клетки. Нормальное отношение хелперных T-лимфоцитов к супрессорным T-лимфоцитам (отношение CD4/CD8) в периферической крови составляет 0.9-2.7, с небольшими отклонениями в очень молодом и очень старом возрасте. Это отношение может быть сильно снижено при определенных болезнях, включая иммунодефицитные состояния, гиперчувствительность IV (замедленного типа) и ВИЧ-инфекцию. Морфологическая идентификация субпопуляций Т-лимфоцитов: Т-лимфоциты и их подтипы морфологически не отличаются друг от друга или от B-лимфоцитов и характеризуются присутствием антигенов, которые действуют как иммунологические маркеры. Эти антигены могут быть обнаружены специфическими моноклональными антителами (табл. 1). Использование этих антител при иммунофлюоресцентном или иммунопероксидазном методе также позволяет выяснить локализацию различных T-субпопуляций лимфоцитов в лимфоидной ткани. Генетические методы, обнаруживающие перестройку рецепторных генов Т-клетки, также помогают в идентификации T-клеток. Другие методы, типа теста Е-розеткообразования, устаревают. B-лимфоциты Распределение В-клеток в организме: B-лимфоциты развиваются в функциональном эквиваленте сумки Фабрициуса птиц (вероятно, в эмбриональном костном мозге у млекопитающих), проходя при этом сложный процесс, включающий в себя размножение и разделение на классы. Затем B-лимфоциты распространяются током крови в B-области периферической лимфоидной ткани. К этим областям относятся: реактивные (вторичные или герминативные) центры фолликулов и синусы мозгового слоя лимфатических узлов (30% лимфоцитов в лимфатических узлах – B-клетки); реактивные центры в фолликулах белой пульпы селезенки (40% селезеночных лимфоцитов – B-клетки). Термин «первичный фолликул» используется для обозначения скопления B-клеток в лимфатических узлах или селезенке, которые не проявляют пролиферативной активности. Подобно T-клеткам, B-клетки также постоянно циркулируют между лимфоидной тканью и периферической кровью, однако менее активно. В-клетки составляют 10-20% процентов от общего числа лимфоцитов периферической крови. Трансформация В-клеток: после стимуляции специфическим антигеном B-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки. Этот процесс идет стадийно, с образованием ряда промежуточных форм, формирующих реактивный (герминативный) центр фолликула. Плазматические клетки синтезируют иммуноглобулины (антитела), которые являются специфичными для антигена. Образование циркулирующих антител, специфичных для антигенов – основа приобретенного иммунитета, названного гуморальным иммунитетом. |