патан лекции. Всякий активный процесс познания начинается со знакомства с реальным материальным субстратом, который предполагает получение ответа на вопрос что такое
 Скачать 4.05 Mb.
|
|
Торотраст, радиоактивный препарат, содержащий радиоактивный торий, использовался в радиологической диагностике с 1930 по 1955 годы. Торотраст накапливается в печени и увеличивает риск возникновения нескольких типов рака печени, включая ангиосаркому, печеночноклеточного рака и холангиокарциномы (рак из желчных протоков). Радиоактивный йод, который используется для лечения неопухолевых болезней щитовидной железы, приводит к увеличению риска развития рака, который возникает через 15-25 лет после лечения; риск такой терапии оценивается по характеру первичной болезни, терапевтическому эффекту и возрасту пациента. Радиоактивное загрязнение: три большие группы людей были подвержены действию радиоактивных осадков. Это японцы в Хиросиме и Нагасаки, пережившие атомную бомбардировку, у которых значительно увеличилась заболеваемость лейкемией и раком молочной железы, легких и щитовидной железы. Жители Маршальских островов случайно подверглись воздействию радиоактивных осадков во время атмосферного испытания ядерной бомбы на юге Тихого океана. Радиоактивные осадки были богаты радиоактивным йодом, что привело к развитию множественных новообразований щитовидной железы. Во время катастрофы на Чернобыльской атомной электростанции в 1986 году также в атмосферу попал радиоактивный йод, что привело к поражению нескольких тысяч людей. Вся доза облучения, получаемая человеком при рентген- и радиоизотопных исследованиях, исходящая от атомных электростанций и т.п. в настоящее время составляет менее 1% от общего облучения; остальная доза приходится на излучения радиоактивных пород, непосредственно земли и космических лучей (то есть, на неустранимое фоновое излучение). ВИРУСНЫЙ ОНКОГЕНЕЗ ДНК- и РНК-вирусы могут стать причиной неоплазий. Присутствие вирусного генома в клетке можно выявить различными способами: а) методом гибридизации обнаруживаются вирус-специфичные последовательности нуклеиновых кислот; б) определение вирус-специфичных антигенов на инфицированных клетках; в) обнаружение вирус-специфичной мРНК. Онкогенные РНК-вирусы: онкогенные РНК-вирусы (ретровирусы, которые раньше назывались онкорнавирусами) являются причиной многих новообразований у экспериментальных животных. Роль ретровирусов была доказана и для некоторых опухолей. Японская T-клеточная лейкемия – эта форма лейкемии была впервые описана в Японии. Ретровирус (человеческий T-лимфоцитарный вирус I типа [HTLV-I]) был выделен из клеток этой опухоли; вирус, как полагают, играет прямую этиологическую роль. Опухоли, связанные с ВИЧ-инфекцией – вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является ретровирусом (лентивирус), который поражает в основном Т-лимфоциты (хелперы) человека и вызывает развитие синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа). Доказана роль этого вируса в онкогенезе злокачественных B-клеточных лимфом при СПИДе. Другие опухоли – имеются неточные доказательства вирусного происхождения некоторых опухолей кроветворной системы. Биоптаты тканей, взятых от многих пациентов с лейкемиями и лимфомами, содержат вирусную обратную транскриптазу, а также имеются сообщения о выделении вируса в культурах или идентификации вирусной нуклеиновой кислоты в ДНК опухолевых клеток при лейкемии. Онкогенные ДНК-вирусы: несколько групп ДНК-вирусов могут быть причиной новообразований у человека. Вирусы папилломы – эти вирусы вызывают доброкачественные эпителиальные новообразования в коже и слизистых оболочках, включая обычные бородавки, остроконечные кондиломы и рецидивирующие папилломы гортани (палилломатоз гортани). Вирус Эпштейн-Барра (EBV) – этот герпесвирус является причиной инфекционного мононуклеоза – широко распространенного острого инфекционного заболевания. Также он причастен к развитию лимфомы Беркитта и назофарингеального рака. Вирус гепатита В – этот вирус, как полагается, является причиной печеночноклеточного рака в Африке, где наблюдается высокая заболеваемость гепатитом В и имеется большое количество носителей данного вируса. Длительная пролиферация печеночных клеток (регенерация) в ответ на вирусное повреждение, вероятно, является основным фактором, предрасполагающим к неопластической трансформации. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ОНКОГЕНЕЗ (роль наследственности в онкогенезе) В большинстве случаев генетическая предрасположенность к развитию новообразований возникает из-за унаследованной потери одного или нескольких генов подавления (супрессии) опухоли (табл. 1). Таблица 1 Гены супрессии опухолей человека1 Наименование гена Хромосома Заболевание APC (аденоматозного полипоза кишечника) 5q21 Семейный полипоз кишечника Rb1 (ретинобластомы) 13q14 Ретинобластома, остеосаркома и др. WT-1 (опухоли Вильмса) 11p13 Опухоль Вильмса, другие опухоли p53 17p12-13 Опухолевый синдром Ли-Фромени2 NF-1 (нейрофиброматоза)3 17q11 Нейрофиброматоз (1 тип) DCC (делетированный при раке кишечника) 18q21 Рак кишечника 1 Гены супрессии опухолей кодируют синтез веществ, регулирующих рост тканей. Как правило, потеря обоих генов приводит к развитию опухолей, кроме р53 гена, для которого потеря даже одного гена приводит к нарушению и снижению функции клеток и неоплазии. 2 При этом синдроме наблюдается высокая семейная предрасположенность к возникновению рака молочной железы, сарком и опухолей мозга как в детстве, так и у взрослых. 3 Также существует аналогичный ген (NF-2) и для второго типа нейрофиброматоза, который локализуется в 22 хромосоме. Новообразования с наследованием по законам Менделя: теоретически, ответственные за возникновение опухолей гены могут быть доминантными или рецессивными. Если ген является доминантным, то при его наличии синтезируются молекулы, вызывающие образование опухоли. Если ген является рецессивным, то для развития опухоли необходимо отсутствие нормальных генов, необходимых для поддержания нормального контроля над ростом. Ретинобластома – это редкое злокачественное новообразование сетчатки наблюдается у детей и в 10% случаев оно является наследственным. Морфологические признаки семейной ретинобластомы не отличаются от ненаследственной формы. Однако семейная форма имеет характерные особенности: (1) она обычно двусторонняя; (2) при хромосомном анализе обязательно обнаруживается нарушение структуры длинного плеча 13 хромосомы (13q14, ген ретинобластомы [Rb1]); и (3) в некоторых случаях происходит спонтанное выздоровление. При этом личности с регрессировавшей опухолью становятся носителями гена ретинобластомы и передают его потомству. Ретинобластома передается по доминантному типу в результате высокой частоты делеции первоначально нормальной 13 хромосомы. Таким образом, Rb1 ген является геном супрессии опухоли (табл. 1). При недавних исследованиях было обнаружено присутствие подобных нарушений в 13 хромосоме при некоторых других опухолях, включая остеосаркому и мелкоклеточный недифференцированный рак легкого. Кроме того, у выживших после семейной ретинобластомы, как оказалось, имеется высокий риск возникновения мелкоклеточного недифференцированного рака легких, особенно, если они курят сигареты. Опухоль Вильмса (нефробластома) – злокачественное новообразование почки, которое развивается главным образом у детей. Во многих случаях определяется делеция части 11 хромосомы. И спорадические, и семейные случаи имеют механизм, сходный с таковым при ретинобластоме. И также нарушения в 11 хромосоме (11p13) идентифицируются при других типах опухолей. WT-1 также является геном супрессии опухоли. Другие унаследованные новообразования – некоторые другие новообразования также имеют наследственную предрасположенность. Ранее полагали, что они наследуются по доминантному типу, но это представление было переоценено после открытия рецессивных генов супрессии опухолей. Нейрофиброматоз (1 тип болезни Вон Реклингхаузена) – эта опухоль характеризуется развитием множественных нейрофибром и пигментированных пятен неправильной формы на коже (цвета “кофе с молоком”). При нейрофиброматозе, NF-1 ген (хромосома 17q11) или отсутствует, или имеет нарушенное строение, что ведет к потере NF-1 супрессорного белка. NF-1 белок, как предполагается, регулирует активность производных (гуанин-связывающие «G» белки) ras прото-онкогена. При потере NF-1 рост-активирующий эффект G белков ничем не компенсируется. Множественный эндокринный аденоматоз – это заболевание проявляется доброкачественными новообразованиями в щитовидной, паращитовидных железах, гипофизе и мозговом веществе надпочечников. Семейный полипоз кишечника – полипоз кишечника характеризуется наличием многочисленных аденоматозных полипов в толстой кишке. (Имеется потеря гетерозиготности на длинном плече 5 хромосомы, APC гена). В конечном итоге развивается рак толстой кишки у всех больных, которым не выполняется колонэктомия. Данное заболевание является самым наглядным доказательством теории многочисленных толчков, последовательно приводящих к возникновению злокачественного новообразования. Синдром Гарднера – вариант, при котором кишечные полипы сочетаются с доброкачественными новообразованиями и кистами в костях, мягких тканях и коже. Синдром Туркота, очень редкая болезнь, при которой многочисленные аденоматозные полипы толстой кишки сочетаются со злокачественными опухолями (глиомами) симпатической нервной системы. Синдром невоидного базальноклеточного рака – это нарушение характеризуется диспластическими меланоцитарными невусами и базальноклеточным раком кожи. Новообразования с полигенетическим наследованием: многие распространенные новообразования являются семейными в меньшей степени, то есть, они возникают у родственных личностей более часто, чем в популяции вообще. Рак молочной железы – родственники (матери, сестры, дочери) женщин, заболевших раком молочной железы в пременопаузном периоде, имеют повышенный риск возникновения рака молочной железы (в пять раз выше, чем в общей популяции). Рак кишечника – рак толстой кишки обычно наблюдается в семьях с наследственным семейным полипозом кишечника. ТЕОРИИ РАЗВИТИЯ ОПУХОЛЕЙ В настоящее время существуют две основных теории возникновения новообразований – это теория моноклонального происхождения и теория “опухолевого поля”. Согласно теории моноклонального происхождения, первоначальный канцерогенный агент (фактор вызывающий опухоль) вызывает мутации одиночной клетки, при делении которой затем возникает опухолевый клон, составляющий новообразование. Моноклональное происхождение новообразований было доказано на примере опухолей из B-лимфоцитов (B-клеточные лимфомы и плазмоклеточные миеломы), клетки которых синтезируют иммуноглобулины одного класса, а также на некоторых других типах опухолей. Доказано также, что по мере прогрессирования опухоли из начального клона опухолевых клеток могут развиваться субклоны в результате дополнительных продолжающихся генетических изменений («многократные толчки»; см. ниже). Теория “опухолевого поля”: канцерогенный агент, воздействуя на большое количество сходных клеток, может вызывать образование поля потенциально неопластических клеток. Новообразование может затем развиться в результате размножения одной или большого количества клеток внутри этого поля. Во многих случаях в результате возникает несколько обособленных новообразований, каждое из которых происходит от отдельного клонального предшественника. Образование опухолевого поля может быть расценено как первый из двух или более последовательных этапов, которые ведут к развитию опухоли («многократные толчки»; см. ниже). Эта теория объясняет происхождение некоторых новообразований в коже, эпителии мочевыводящих путей, печени, молочной железе и кишечнике. Признание факта существования опухолевого поля имеет практическое значение, так как наличие одного новообразования в любом из этих органов должно насторожить клинициста в отношении возможности наличия второго подобного новообразования. В молочных железах, например, развитие рака в одной из них является фактором риска возникновения рака в противоположной (по статистике риск повышается приблизительно в 10 раз по сравнению с общей заболеваемостью раком молочной железы). Для объяснения механизмов возникновения как опухолевого моноклона, так и “опухолевого поля” в настоящее время предложен ряд других концепций. Теория генетических мутаций. Нарушения в геноме, обусловленные наследственностью, спонтанными мутациями или действием внешних агентов, могут вызывать неоплазию, если повреждаются регулирующие рост гены. Опухолевая трансформация происходит в результате активации (или дерепрессии) специфических последовательностей ДНК, известных как рост-регулирующие гены, или прото-онкогены. Эти гены кодируют ряд факторов роста и рецепторов для факторов роста. Активация – это функциональные изменения, при которых нарушается нормальный механизм регулирования роста в онкогенезе. Активация может происходить несколькими способами: мутация прото-онкогенов; транслокация в более активную часть генома, где регулирующие влияния активируют прото-онкогены; вставка онкогенного вируса в активную часть генома; амплификация (продуцирования многократных копий прото-онкогенов); вставка вирусных онкогенов; дерепрессия (потеря супрессорного контроля). Возникающий функционально активированный ген называется «активированный онкоген» (или мутантный онкоген, если он изменяется структурно), или просто как клеточный онкоген (c-onc). Увеличение продукции стимулирующих факторов роста или их рецепторов, или уменьшение ингибирующих (супрессорных) факторов роста, или продукция функционально ненормальных факторов может привести к неуправляемому росту клеток. Таким образом, на молекулярном уровне неоплазия представляет собой нарушение функции регулирующих рост генов (прото-онкогенов и супрессорных генов опухолей). Теория вирусных онкогенов. Некоторые РНК-вирусы содержат последовательности нуклеиновых кислот, которые являются комплементарными к прото-онкогену и могут (при действии обратной транскриптазы) синтезировать вирусную последовательность ДНК, которая является по существу идентичной. Эти последовательности названы вирусными онкогенами (v-onc). Многие, возможно, все онкогенные РНК-ретровирусы содержат такие последовательности и они найдены в соответствующих новообразованиях. В настоящее время предполагается, что онкогенные РНК-вирусы приобретают v-onc последовательности путем вставки клеточного онкогена из клетки животного или человека с помощью механизма, подобного участвующему в рекомбинации. Онкогенные ДНК-вирусы также содержат последовательности, которые функционируют как онкогены и встраиваются непосредственно в геном клетки. Эпигенетическая теория. Согласно эпигенетической теории, основное клеточное повреждение происходит не в генетическом аппарате клетки, а в механизме регуляции активности генов, особенно в белках, синтез которых кодируют рост-регулирующие гены. Различные уровни активности генов, которые ответственны за дифференцировку тканей, как предполагается, определяются наследуемыми эпигенетическими механизмами. Основное доказательство роли эпигенетических механизмов в процессах онкогенеза обнаруживается при образовании опухолей под воздействием некоторых химических веществ, которые не оказывают никакого эффекта на генетической аппарат клетки. Действие некоторых из этих веществ состоит в связывании цитоплазматических белков, а изменения в них, как предполагается, способствуют возникновению некоторых новообразований, т.е. эти вещества выступают в роли промоторов. Теория отказа иммунного надзора. Согласно этой теории неопластические изменения довольно часто происходят в клетках организма. В результате повреждения ДНК неопластические клетки синтезируют новые молекулы (неоантигены, опухолевые антигены). Иммунная система организма распознает эти неоантигены как “чужие”, что приводит к активации цитотоксического иммунного ответа, который уничтожает неопластические клетки. Клинически обнаруживаемые новообразования возникают только в том случае, если они не распознаются и не разрушаются иммунной системой. Доказательством этой теории является то, что большая частота возникновения опухолей наблюдается при иммунодефицитах и у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию после пересадки органов. Объяснением того, что рак в основном является болезнью пожилых, может быть то, что в старости наблюдается прогрессивное снижение иммунной реактивности на фоне увеличения частоты неопластических изменений, возникающих из-за дефектов репарации ДНК, которые наблюдаются при старении. Против данной теории говорят следующие факты: у мышей с недостаточностью Т-клеточного иммунитета частота новообразований не повышается; у людей с иммунодефицитами развиваются главным образом лимфомы, а не полный спектр различных опухолей; у людей с удаленным тимусом частота возникновения опухолей не увеличивается; хотя многие опухоли синтезируют опухолевые антигены и иммунный ответ на них развивается в достаточной мере, но этот ответ часто оказывается неэффективным. МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ Многократные толчки и многочисленные факторы. Кнудсен предложил теорию, согласно которой для развития опухоли необходимо два толчка. Первый связан с первой встречей с канцерогенным агентом – этот момент называется инициирование, а канцерогенное вещество, вызывающее это изменение – инициатор. Второе воздействие, которое стимулирует неопластический рост, называется промоцией, а агент – промотором. Сейчас доказан факт существования этих этапов – многократных толчков (пять и более). Доказано, что очень многие факторы могут вызывать эти толчки, и что каждый толчок производит изменения в геноме подвергающейся воздействию клетки, которые передаются потомству (то есть, неопластическому клону). Период между первым толчком и возникновением клинически определяемой опухоли назван скрытым периодом. У оставшихся в живых после атомной бомбардировки жителей Хиросимы и Нагасаки самое большое число случаев лейкемии зарегистрировано приблизительно через 10 лет после события, а некоторых раковых опухолей – еще на 20 лет позже. Длинный скрытый период объясняет трудность идентификации канцерогенных агентов для наиболее часто встречающихся новообразований. В течение скрытого периода в поврежденной клетке невозможно найти структурные или функциональные нарушения. При более точных методах исследования можно определить эти изменения, особенно в геноме, но они не выявляются морфологически. |