патан лекции. Всякий активный процесс познания начинается со знакомства с реальным материальным субстратом, который предполагает получение ответа на вопрос что такое
 Скачать 4.05 Mb.
|
|
Предопухолевые (предраковые) изменения в тканях и органах (табл. 2) Как уже было отмечено, «скрытый период» охватывает промежуток времени между инициированием канцерогенного процесса и клиническим обнаружением опухоли. Последовательные «многократные толчки», которые являются необходимой частью канцерогенеза, происходят в течение первой части этого периода, который длится от нескольких лет до 3 или более десятилетий, в результате чего образуется первая неопластическая клетка. При последующем делении этой клетки и ее потомства (злокачественный клон) образуется клинически обнаруживаемое новообразование (приблизительно 109 клеток); этот период длится еще несколько месяцев или лет, составляя последний этап скрытого периода. В большинстве препаратов на этих этапах не выявляется никаких клинических или морфологических нарушений. Однако, в некоторых случаях определяются промежуточные состояния, которые характеризуются отличным от неопластического типом роста. Такие изменения названы предопухолевыми (предраковыми). Таблица 2 Предопухолевые состояния Предопухолевые состояния Опухоль Гиперплазия Эндометрия Молочной железы – дольковая и протоковая гиперплазии Печень – цирроз печени Рак эндометрия Рак молочной железы Печеночноклеточный рак Дисплазия1 Шейка матки Kожа Мочевой пузырь Эпителий бронхов Плоскоклеточный рак Плоскоклеточный рак Переходноклеточный рак Рак легких Метаплазия2 Железистая метаплазия пищевода Аденокарцинома пищевода Воспалительные процессы Язвенный колит Атрофический гастрит Аутоиммунный тиреоидит (Хашимото) Рак кишечника Рак желудка Злокачественная лимфома, рак щитовидной железы 1 Первичная дисплазия; дисплазия обычно предшествует развитию злокачественной опухоли во всех приведенных случаях. 2 Собственно метаплазия не является предопухолевым состоянием, но она может переходить в дисплазию, являющуюся предопухолевым состоянием. Очень важно распознать предопухолевые повреждения, т.к. при удалении измененной ткани предупреждается развитие опухолей. Несмотря на то, что гиперплазия и метаплазия не опасны в плане развития опухоли, постоянное воздействие патогенного фактора может привести к трансформации их в дисплазию, которая имеет высокий риск преобразования в опухоль. Признаки дисплазии. Термин «дисплазия» должен использоваться ограниченно при наличии нарушений роста клеток, что проявляется в виде: Изменения ядер: 1) дисплазия характеризуется увеличением и абсолютных размеров ядра, и относительных (относительно цитоплазмы) – увеличение ядерно-цитоплазматического отношения; 2) увеличение содержания хроматина (гиперхромия); 3) нарушение структуры и расположения хроматина (образование крупных глыбок); 4) нарушения строения ядерной мембраны (утолщение и сморщивание). Изменения цитоплазмы: цитоплазматические нарушения при дисплазии возникают из-за нарушения нормальной дифференцировки, например, недостаточная кератинизация в ороговевающих клетках и недостаток слизеобразования в железистом эпителии. Увеличение скорости деления клеток: в ороговевающем эпителии увеличение скорости деления клеток характеризуется присутствием митотических фигур в большом количестве слоев эпителия (в нормальном состоянии митозы обнаруживаются только в базальном слое). Морфологически при дисплазии митозы нормальные. Нарушенное созревание: диспластические эпителиальные клетки сохраняют сходство с базальными стволовыми клетками, несмотря на продвижение их вверх в эпителии; то есть, нормальное дифференцирование (образование кератина) будет нарушено. Дисплазия обычно разделяется на легкую, умеренную и выраженную. Значение дисплазии. Эпителиальная дисплазия является предопухолевым состоянием, связанным с повышенным риском возникновения рака (рис.1). Проще говоря, от дисплазии до рака – один короткий шаг. В шейке матки синонимом выраженной дисплазии является термин “цервикальное внутриэпителиальное новообразование” (CIN). Необходимо заметить, что carcinoma in situ – это истинная опухоль со всеми особенностями злокачественных новообразований, кроме инвазивности. Тяжелая дисплазия шейки матки и carcinoma in situ имеют одинаковое клиническое значение и лечатся одинаково. Рис.1. Степени дисплазии многослойного эпителия шейки матки. Нарушения дифференцировки, ядерно-цитоплазматическое отношение и нарушения распределения хроматина в ядре увеличиваются по мере увеличения степени дисплазии. Наличие прорастания базальной мембраны отличает инвазивный рак от дисплазии и carcinoma in situ. Риск возникновения инвазивного рака зависит от: 1) выраженности дисплазии – чем она тяжелее, тем больше риск; 2) продолжительности дисплазии – чем больше срок существования дисплазии, тем больше риск; и 3) локализации дисплазии. Дисплазия в мочевом пузыре имеет более выраженный риск перерасти в рак, чем цервикальная дисплазия, при которой может пройти несколько лет, прежде чем возникнет инвазивная карцинома. Различия между дисплазией и раком. Дисплазия и carcinoma in situ отличаются от истинного рака двумя важными свойствами: инвазивностью и реверсивностью. Отсутствие инвазивности: аномальная ткань при дисплазии и carcinoma in situ не проникает через базальную мембрану. Так как эпителий не содержит ни лимфатических, ни кровеносных сосудов, пролиферирующие клетки не распространяются за пределы эпителия. Поэтому полное удаление диспластической области приводит к полному выздоровлению. Рак, напротив, разрушает базальную мембрану и распространяется из первичного очага по лимфатическим и кровеносным сосудам, поэтому удаление первичного очага не приводит к излечению. Реверсивность: диспластическая ткань, особенно при незначительно выраженной степени, может иногда спонтанно возвращаться к нормальному состоянию, а рак является необратимым процессом. Однако тяжелая дисплазия может быть необратима. Диагностика дисплазий Макроскопическое исследование: эпителиальная дисплазия, включая carcinoma in situ, является обычно асимптоматической и во многих случаях при макроскопическом исследовании слизистой оболочки патологии не выявляется. Дисплазия иногда может быть выявлена при помощи специальных методов исследования (например, кольпоскопия для цервикальной дисплазии, флуоресцентная бронхоскопия при бронхиальной дисплазии). Тест Шиллера для определения цервикальной дисплазии основан на недостатке клеточной дифференцировки диспластического эпителия – при окрашивании шейки раствором йода нормальные клетки эпителия окрашиваются в коричневый цвет вследствие содержания в них гликогена; диспластический эпителий остается неокрашенным из-за отсутствия гликогена в нем. Микроскопическое исследование: мазки делаются путем соскабливания эпителия для цитологической диагностики. Цитологические находки в мазках должны подтверждаться биопсией. Микроскопическая оценка ядерных и цитоплазматических изменений в диспластической ткани позволяет поставить диагноз и определить степень выраженности дисплазии. Критерии для цитологического диагноза дисплазии разработаны для шейки матки, мочевого пузыря и легких. В новообразованиях другой локализации, например, в ЖКТ и молочной железе, очень трудно отличить дисплазию от других эпителиальных изменений, связанных с воспалением и регенерацией (восстановление и регенерация включают в себя пролиферацию клеток, при этом может наблюдаться клеточная дезорганизация различной степени; такие изменения часто объединяются под менее точным термином «атипия»). Массовое цитологическое обследование по Папаниколау цервикальных мазков обеспечивает раннее обнаружение и лечение цервикальной дисплазии. Широкое распространение в США использования мазков по Папаниколау способствовало поразительному снижению возникновения рака шейки матки за последние 20 лет. Результаты цитологического обследования других органов оказались менее успешными. Хотя дисплазия может диагностироваться в легких (мазки из мокроты), мочевом пузыре (мазки из мочи), желудке (щеточная биопсия) и кишечнике (промывные воды), полное удаление всего диспластического эпителия в этих тканях затруднительно. В результате массовое исследование на дисплазии в этих тканях не рекомендуется и ранняя диагностика дисплазий не повлияла на статистику обнаружения рака в этих органах. МОРФОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ Свойства опухолей, отличающие их от других форм роста и определяющие их сущность – это: органоидность; атипизм; беспредельность роста; нецелесообразность относительная автономность; прогрессия. Органоидность. Опухоль состоит из паренхимы и стромы. Паренхима – собственная ткань опухоли, составляющая главную ее массу и определяющая ее рост и характер. Строма состоит из соединительной ткани; в ней проходят питающие опухоль сосуды и нервы. Атипизм – это совокупность биологических свойств, отличающих новообразованную ткань от исходной ткани. Приобретение опухолевой клеткой новых, не присущих нормальной клетке свойств получило название анаплазии (от греч. ana – обратно, plasis – образование) или катаплазии (от греч. kata – сверху вниз, plasis – образование). Термин катаплазия наиболее принят в современной литературе. Различают морфологический, функциональный, антигенный атипизм и атипизм обмена веществ (метаболический). Морфологический атипизм подразделяют на тканевой и клеточный. Тканевой атипизм характеризуется нарушением размеров, формы и взаимоотношений тканевых структур. Например, в эпителиальных, в частности, железистых опухолях нарушена величина и форма желез, утрачивается дольчатое строение органа, соотношение паренхимы и стромы широко варьирует – в одних случаях паренхима преобладает над стромой, в других наоборот, строма преобладает над паренхимой. Нарушение взаимоотношения тканевых структур в опухолях из покровного эпителия проявляется в том, что эпителиальный пласт кожи может располагаться в толще дермы, а не на поверхности. В опухолях мезенхимального происхождения (соединительнотканных, мышечных) пучки волокон отличаются длиной, толщиной, хаотичным расположением. Атипизм стромы может проявляться количественными и качественными характеристиками волокнистого компонента, а также соотношением клеточного и волокнистого компонентов. Атипичными могут быть и сосуды. Обычно они тонкостенные, представленные нередко одним слоем эндотелиальных клеток, либо их стенку образуют опухолевые клетки. Просвет их широкий. Атипизм сосудов создает предпосылку для развития вторичных изменений в опухолях, обусловленных расстройствами кровообращения. Тканевой атипизм наиболее характерен для зрелых, доброкачественных опухолей. Клеточный атипизм на светооптическом уровне выражается в полиморфизме клеток, ядер и ядрышек, полиплоидии, изменении ядерно-цитоплазматического индекса в пользу ядер, появлении множества митозов. Опухолевые клетки отличаются разнообразием размеров, формы и плотности ядер. Нередко ядра бывают крупные гиперхромные, содержат несколько ядрышек, иногда гипертрофированных. Изменение размеров ядер опухолевых клеток в определенной степени может быть связано со сдвигом в них числа хромосом (количества ДНК). Для опухолевых клеток характерна анэуплоидия, то есть количество ДНК, отличное от диплоидного набора хромосом, при этом чаще всего оно повышено и может соответствовать триплоидному или полиплоидному набору хромосом. Однако необходимо знать, что диплоидное нормальное число хромосом может иногда встречаться и в новообразованиях высокой степени злокачественности. Кроме того, связи между степенью плоидности и гистологическим строением опухоли, ее пролиферативной способностью или другими свойствами новообразования не обнаружено. Клеточный атипизм может быть выражен в разной степени. При пролиферации доброкачественных или медленно растущих злокачественных опухолей неопластические клетки имеют тенденцию к дифференцировке. Например, клетки, составляющие липому (доброкачественное новообразование из адипоцитов) схожи со зрелыми адипоцитами при микроскопическом исследовании. По мере увеличения степени злокачественности степень дифференцировки уменьшается. Иногда клеточный полиморфизм так значителен, что опухолевые клетки по внешнему виду становятся непохожими на клетки исходной ткани или органа. Порой гистологическое строение злокачественной опухоли упрощается и она становится мономорфной (например, в низкодифференцированных мезенхимальных опухолях). Когда происхождение клетки не может быть установлено при микроскопическом исследовании, то есть, клетки новообразования не имеют аналогов среди нормальных клеток, новообразование называют недифференцированным или анапластическим. Анапластические опухоли различных органов очень похожи друг на друга, что очень затрудняет морфологическую дифференциальную диагностику. В злокачественных новообразованиях нарушения дифференцировки определяются и в цитоплазме, и в ядре клетки. Эти изменения аналогичны таковым при дисплазии, но здесь они более выражены. Они включают плеоморфизм (многообразие форм клеток), увеличение размеров ядра, увеличение ядерно-цитоплазматического отношения, гиперхромию ядер, увеличение ядрышек, нарушение распределения хроматина в ядре, нарушение строения ядерной мембраны и др. Выраженность этих цитологических нарушений увеличивается по мере увеличения степени злокачественности. Неопластические клетки иногда могут дифференцироваться по иному пути, чем клетки, из которых они развились. Например, в неопластическом железистом эпителии эндометрия иногда образуются и железистые, и ороговевающие эпителиальные клетки (аденосквамозный рак). Для обозначения этого явления используется термин «опухолевая метаплазия». Важным проявлением морфологического атипизма опухолевой клетки является патология митотического режима. Митотический режим охватывает ряд параметров, характеризующих митоз с различных сторон: митотический индекс, отражающий митотическую активность, то есть процент делящихся клеток от всей популяции; процентное соотношение делящихся клеток, находящихся на разных стадиях митоза; относительное количество всех патологических митозов; процентное содержание отдельных видов патологических митозов. Установлено, что в клетках опухоли нарушена продукция кейлонов, которые в нормальных условиях регулируют митотическую активность клеток и действуют как ингибиторы клеточного деления. Патология митоза в опухолевых клетках подтверждает воздействие онкогенных факторов на генетический аппарат клетки, что и определяет нерегулируемый рост опухоли. Главной особенностью митотического режима клеток злокачественных опухолей является резкий рост числа патологических митозов и разнообразие их видов. Страдает преимущественно метафаза, высок процент К-метафаз со слипанием или рассеиванием гиперспирализованных хромосом, отставание хромосом и их фрагментов в метафазе. Часто встречаются трехгрупповые метафазы, метафазы с рассеиванием и массовой фрагментацией хромосом, асимметричные, многополюсные и моноцентрические митозы. Отдельные виды патологии митоза могут быть характерными для определенных типов опухолей, что может быть использовано в качестве дополнительного критерия при дифференциальной диагностике опухолей разного гистогенеза и уточнения гистогенетической принадлежности новообразования. Атипизм ультраструктур, выявляемый при электронно-микроскопическом исследовании, выражается в увеличении числа преимущественно свободно лежащих рибосом, полисом, появлении аномальных митохондрий. Цитоплазма скудная, ядра крупные округлой или неправильной формы с маргинальным или диффузным расположением хроматина. Выявляются многочисленные мембранные контакты ядра, митохондрий и эндоплазматической сети, которые в нормальной клетке выявляются очень редко. Все эти признаки характерны для незрелых недифференцированных клеток. Однако при электронно-микроскопическом исследовании можно выявить клетки со специфической дифференцировкой для той ткани, из которой берет начало новообразование. Этот признак часто используется для установления гистогенеза опухоли. Многие исследователи пытались найти специфические для опухолевых клеток электронно-микроскопические признаки, однако, до настоящего времени такие признаки найдены не были. Поэтому поставить диагноз только на основании электронно-микроскопического исследования нельзя. Нарушения в поверхностной мембране: к поверхностным изменениям мембраны в опухолевых клетках относятся: нарушение активности ферментов мембраны; уменьшение содержания гликопротеинов; нарушения проницаемости, мембранного транспорта и электрического заряда; разрушение микротрубочек и микрофиламентов цитоскелета. Нормальные клетки в культуре растут упорядоченно, плотно связанными монослоями. Деление клеток прекращается при наличии контакта с другими клетками (контактное ингибирование). Напротив, опухолевые клетки растут дезорганизовано, многослойно в виде пластов, которые наслаиваются друг на друга. Потеря контактного ингибирования – важная характеристика неопластических клеток. Предполагается, что она вместе с недостатком прочности связей между отдельными клетками опухоли может частично объяснять способность злокачественных неопластических клеток метастазировать. Клеточный атипизм наиболее выражен в незрелых, злокачественных опухолях. Признаки тканевого и клеточного атипизма очень важны, так как они лежат в основе морфологической диагностики опухолей, установления их степени зрелости, или злокачественности. Атипизм обмена веществ (метаболический) опухолевой ткани выражается в избыточном количестве нуклеиновых кислот, холестерина, гликогена. В опухолевой ткани гликолитические процессы преобладают над окислительными, содержится мало аэробных ферментных систем, то есть цитохромоксидазы, каталазы. Гликолиз сопровождается накоплением в тканях молочной кислоты. Это своеобразие обмена опухоли усиливает ее сходство с эмбриональной тканью, в которой также преобладают явления анаэробного гликолиза. Продукты синтеза опухолевых клеток: синтез и секреция различных веществ опухолевыми клетками имеет важное значение по двум причинам: их присутствие может указывать на существование новообразования в организме, то есть, они выступают в роли маркеров опухоли; |