патан лекции. Всякий активный процесс познания начинается со знакомства с реальным материальным субстратом, который предполагает получение ответа на вопрос что такое
 Скачать 4.05 Mb.
|
|
Мотивационная характеристика темы. Знание причин, механизма развития опухолей необходимы специалистам различного медицинского профиля для своевременной диагностики, назначения этиопатогенетической терапии, разработки и принятия эффективных мер профилактики. Цель обучения – уметь определять клинико-морфологические проявления зрелых (доброкачественных) и незрелых (злокачественных) опухолей различного гистогенеза, объяснить вероятные причины и механизм развития, оценить исход и определить значение осложнений для организма. Для чего необходимо уметь: определить отличительные микроскопические признаки опухоли от других форм роста клеток и тканей; определить гистогенез опухолей на основании микроскопической, ультраструктурной, иммуногистохимической характеристик; различать зрелые и незрелые опухоли на основании выраженности тканевого и клеточного атипизма, характера роста по отношению к окружающим тканям, объяснить вероятную причину и механизм развития; определить основные макроскопические формы опухолей: узел, язву, инфильтрат и кисту; определить морфологические признаки метастазов, объяснить механизм их образования, вероятные пути метастазирования (лимфогенный, гематогенный, периневральный, контактный) эпителиальных и неэпителиальных опухолей; прогнозировать вероятные клинические проявления и осложнения зрелых и незрелых опухолей различного гистогенеза. ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ Агенты, которые вызывают образование опухолей, называются онкогенными. Агенты, вызывающие образование злокачественных опухолей называются канцерогенными. В настоящее время принято рассматривать четыре группы причин в онкогенезе: это действие химических, физических, вирусных и генетических факторов. ХИМИЧЕСКИЙ ОНКОГЕНЕЗ К химическому онкогенезу относят: действие канцерогенных веществ; пищевой онкогенез; гормональный онкогенез. Действие канцерогенных веществ. Канцерогенные вещества – это вещества, которые достоверно вызывают образование опухоли или, по крайней мере, вызывают увеличение частоты заболеваемости раком. Большое количество канцерогенных веществ было выявлено во время экспериментов на животных, но из-за разницы в дозах, вызывающих эффект, и метаболических различий между видами нельзя полностью переносить результаты этих исследований на людей. В этой лекции будут рассмотрены те канцерогенные вещества, которые имеют наибольшее значение в возникновении опухолей у людей. Важно подчеркнуть, что: 1 – причина большинства (95%) опухолей у человека неизвестна; 2 – в большинстве случаев опухоли имеют многофакторное происхождение; 3 – за исключением курения, агенты, обсуждаемые ниже, являются причиной в относительно небольшом количестве случаев. Оценить возможные канцерогенные эффекты многих индустриальных, сельскохозяйственных и бытовых химических веществ, находящихся в низких дозах в окружающей среде очень трудно. Одна из главных проблем, связанных с идентификацией канцерогенных химических веществ – это длинный скрытый период, который длится 20 или более лет. Если вещество не приводит к тяжелым последствиям немедленно, то трудно установить степень его канцерогенности ввиду огромного количества химических веществ, действию которых человек подвергается в течение всей жизни. Большинство канцерогенных химических веществ вызывают изменения в ДНК, включающее повреждение пуриновых и пиримидиновых оснований, делецию хромосом, разрывы цепей и образование перекрестных связей. Небольшое количество канцерогенных химических веществ действуют эпигенетически, то есть, они вызывают изменения в регулирующих рост белках без нарушений в геноме. Остальные могут действовать синергично с вирусами (дерепрессия онкогенов) или могут служить промоторами для других канцерогенных веществ. Канцерогенные химические вещества, которые действуют локально, то есть в месте поступления в организм, и не подвергаются метаболическим изменениям, называются непосредственными или прямодействующими канцерогенными веществами. Другие вещества вызывают опухоли только после метаболических преобразований в более активные формы внутри организма. Их называют прокарциногены. Активные канцерогенные производные называются канцерогенными окончательными веществами. Активность канцерогенных веществ значительно варьирует. В экспериментальных условиях были определены минимальные концентрации некоторых веществ, обязательно вызывающие развитие опухоли. Например, для сахарина это 10 г/кг/д (огромная доза – канцерогенное вещество с низкой активностью); для 2-нафтиламина – 10-1 г/кг/д; бензидина – 10-2 г/кг/д. и афлатоксина B1 – 10-6 г/кг/д (наиболее мощное известное канцерогенное вещество). Полициклические углеводы: первым описанным канцерогенным веществом была сажа. Percivall Pott в 1775 в Лондоне установил, что сажа являлась причиной рака мошонки у трубочистов. Сажа из дымоходов накапливалась в складках кожи мошонки, что приводило к развитию рака в ней. Намного позже были определены активные канцерогенные вещества в саже и угольной смоле – это группа полициклических углеводов, наиболее активными из которых были бенз[α]пирен и дибензантрацен. Аппликация на кожу малых количеств этих полициклических углеводов у экспериментальных животных регулярно вызывала развитие рака кожи. Курение сигарет: курение сигарет приводит к повышению риска возникновения рака легкого, мочевого пузыря, гортани и пищевода. Курение сигарет с фильтром и более новых сигарет с низким содержанием никотина и смол не намного уменьшает риск. Имеются также доказательства того, что риск развития рака, связанного с курением, повышается не только у курильщика, но и у некурящих членов семьи и сотрудников. Было рассчитано, что количество смертных случаев от рака из-за курения больше, чем от всех других известных канцерогенных веществ вместе взятых. Сигаретный дым содержит многочисленные канцерогенные вещества, наиболее важными из которых вероятно являются полициклические углеводы (смолы). Хотя они являются канцерогенными прямодействующими веществами в коже, при развитии рака мочевого пузыря и легких они выступают как прокарциногены. Вдыхаемые полициклические углеводы преобразовываются в печени при помощи микросомального фермента – арилгидроксилазы – в эпоксиды. Эти эпоксиды (канцерогенные окончательные вещества) являются активными соединениями, связывающимися с гуанином в ДНК, что ведет к неопластическому преобразованию. У курильщиков с развившимся раком легкого активность арилгидроксилазы была намного выше, чем у некурильщиков и курильщиков, не имеющих рака. Риск развития рака варьирует в различных исследованиях, но было установлено, что у человека, выкуривающего 1 пачку сигарет в день в течение 10 лет (10 лет “накопления”), он приблизительно в десять раз выше, чем у некурильщика. Если курильщик бросает курить, то снижение риска возникновения рака до уровня некурильщика происходит приблизительно через 10 лет. Ароматические амины: воздействие ароматических аминов типа бензидина и нафтиламина вызывает увеличение частоты возникновения рака мочевого пузыря (впервые их действие было обнаружено у рабочих кожной и химической отраслей промышленности). Ароматические амины являются прокарциногенами, которые проникают в организм через кожу, легкие и кишечник и их карциногенный эффект проявляется, в основном, в мочевом пузыре. В организме они преобразовываются в карциногенные метаболиты, которые экскретируются почками. Накопление мочи в мочевом пузыре усиливает канцерогенный эффект в слизистой оболочке. Различные биологические виды имеют неодинаковую чувствительность к действию ароматических аминов: человек и собаки наиболее восприимчивы; крысы и кролики – намного меньше. Эти различия подтверждают то, что прокарциногены (которые должны преобразоваться в организме в окончательные канцерогенные вещества) могут оказывать различные влияния на разные виды из-за различий в метаболических процессах. Эти различия являются серьезным препятствием в изучении канцерогенности новых лекарств. Цикламаты и сахарин: эти вещества являются искусственными подсластителями, которые широко используются больными с сахарным диабетом. Введение больших количеств этих веществ приводит к возникновению рака мочевого пузыря у экспериментальных животных. Четких доказательств канцерогенности их для человека нет, т.к. еще не обнаружили, каким путем они преобразуются в окончательные канцерогенные вещества. Азокрасители: эти красители раньше использовались как продовольственные окрашивающие вещества, пока не было доказано, что они вызывают развитие опухолей печени у крыс. С тех пор были запрещены. Менее опасные представители этой группы, такие как трипановый синий и синька Эванса, до сих пор используются для окраски гистологических препаратов. Афлатоксин: афлатоксин – это ядовитый метаболит, производимый грибом Aspergillus flavus, который, как предполагается, является основной причиной рака печени у людей. Гриб растет на неправильно хранимом продовольствии, особенно зерне и арахисе. В Африке поступление больших количеств афлатоксина с пищей сопровождается высокой частотой возникновения гепатоцеллюлярного рака. Поступающий афлатоксин окисляется в печени, что приводит к появлению окончательного канцерогенного вещества, которое связывает гуанин в ДНК клеток печени. В больших количествах токсин вызывает острый некроз клеток печени, сопровождаемый регенераторной гиперплазией и, возможно, развитием рака. При поступлении меньших количеств (афлатоксин – очень мощное канцерогенное вещество; см. выше) в течение длительного периода преобладает карциногенный эффект. Нитрозамины: их способность реагировать с нуклеиновыми кислотами и цитоплазматическими макромолекулами обеспечивает теоретическую основу для их канцерогенного действия. Нитрозамины образуются путем преобразования нитритов в желудке. Нитриты находятся практически во всех продуктах, т.к. они часто используются как консерванты, главным образом в мясных продуктах – ветчине, колбасе и т.д. Прямое локальное действие нитрозаминов, как полагается, является наиболее важной причиной возникновения рака пищевода и желудка. Заметное снижение заболеваемости раком желудка в последние 2 десятилетия в США, как полагают, произошло благодаря улучшению условий хранения продовольствия с широким использованием холодильных установок, что позволило уменьшить потребность в консервантах. Высокая заболеваемость раком желудка в Японии, как предполагают, связана больше с потреблением больших количеств копченой рыбы (содержащей полициклические углеводы), а не благодаря высокому содержанию нитрозаминов в продуктах. Бетельный лист: жевание бетельного листа и бетельного ореха в Шри-Ланке и некоторых областях Индии связано с высокой заболеваемостью раком ротовой полости. Карциногенный агент не был идентифицирован, но как полагают, он присутствует или в бетельном (Areca) орехе, или в измельченном известняке или табаке, которые обычно жуют вместе с бетельным листом. Противоопухолевые лекарства: некоторые лекарства, используемые для лечения опухолей (алкилирующие агенты, типа циклофосфамида, хлорамбуцила, бисульфана и тиотефа) воздействуют на синтез нуклеиновых кислот и в опухолевых клетках, и в нормальных клетках и могут вызывать онкогенные мутации. Лейкемия – наиболее частое неопластическое осложнение химиотерапии рака. Асбест: асбест широко использовался как изоляционный и огнеупорный материал и найден почти во всех постройках, возведенных в США с 1940 по 1970 год. Самое большое индивидуальное поражение асбестом происходило у рабочих верфей во время второй мировой войны. Кроцидолит (разновидность асбеста), имеющий самые тонкие волокна (диаметр < 0.25 мм), представляет наибольшую опасность. Асбестоз также ведет к быстрой фиброзной пролиферации в плевре, что приводит к образованию волокнистых бляшек, которые, вместе с фиброзом легочной ткани, являются надежными радиологическими индикаторами запыления легких асбестом. Асбест ответственен за возникновение двух типов злокачественных опухолей: Злокачественная мезотелиома – это редкое новообразование развивается из мезотелиальных клеток, главным образом в плевре, но также может наблюдаться в брюшине и перикарде. Почти все пациенты со злокачественной мезотелиомой имеют в анамнезе работу с асбестом. Бронхогенная карцинома – у людей, работавших с асбестом, риск возникновения рака легкого приблизительно в два раза выше, чем в популяции; этот риск значительно увеличивается, если человек курит. Другие промышленные канцерогенные вещества: было выявлено множество других агентов, вызывающих развитие опухолей. У шахтеров повышение заболеваемости раком легкого связано с ингаляцией тяжелых металлов, таких как никель, хром и кадмий. У рабочих в сельском хозяйстве повышение заболеваемости раком кожи и в меньшей степени раком легких связано с мышьяком, который входит в состав некоторых пестицидов. Винилхлорид – газ, используемый в производстве поливинилхлорида, как оказалось, связан с возникновением злокачественных сосудистых новообразований (ангиосарком) печени. Пищевой онкогенез Имеются доказательства возникновения опухолей под воздействием пищевых продуктов, которые не являются химическими канцерогенами. Беркитт объяснял низкую заболеваемость раком кишечника у африканцев высоким содержанием в пище растительных волокон, что приводит к быстрому пассажу содержимого кишечника. «Западные» диеты с низким содержанием растительных волокон приводят к замедлению пассажа пищи по кишечнику. Медленное движение химуса по кишечнику приводит к увеличению числа и активности анаэробных бактерий, ферменты которых, как предполагается, вызывают дегидрогенацию желчных кислот с образованием канцерогенных веществ. Медленный пассаж также продлевает время действия любых находящихся в пище канцерогенных веществ. Диета с высоким содержанием животных жиров по статистике связана с увеличением частоты возникновения рака кишечника и молочной железы; это наблюдение остается необъясненным. В настоящее время изучается влияние высоких доз β-каротина, витамина C, витамина E и селена, которые оказывают защитный эффект, возможно в результате их антиоксидантного действия. Гормональный онкогенез Эстрогены – у больных с гормонально-активными (эстроген-синтезирующими) опухолями яичника (зернистоклеточная опухоль) или с постоянными нарушениями овуляции (возникающими в результате повышения уровня эстрогенов) часто развивается рак эндометрия. Эстрогены вызывают гиперплазию эндометрия, которая сопровождается сначала цитологической дисплазией, переходящей затем в неоплазию. Гормоны и рак молочной железы – поскольку у мышей только женского пола развивался рак молочной железы после воздействия фактора молока Биттнера, было доказано, что эстрогены так или иначе причастны к возникновению заболевания; было показано, что при введении мужским особям мышей эстрогенов они становятся в одинаковой степени восприимчивыми к возникновению рака. Однако, массовые обследования пациенток, принимающих оральные контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов, показали, что риск развития рака молочной железы увеличивается незначительно. Современные контрацептивы с низким содержанием эстрогенов не увеличивают риск развития рака молочной железы. Диэтилстилбэстрол – этот синтетический эстроген использовался в высоких дозах с 1950 по 1960 год для лечения угрожающего выкидыша. У детей, которые внутриутробно были подвержены влиянию диэтилстилбэстрола, было определено значительное увеличение заболеваемости светлоклеточной аденокарциномой, которая является редким раком влагалища и развивается у молодых женщин между 15 и 30 годами. Стероидные гормоны – использование оральных контрацептивов и анаболических стероидов иногда связывают с возникновением доброкачественных печеночноклеточных аденом. Также было описано несколько случаев возникновения печеночноклеточного рака. ФИЗИЧЕСКИЙ (ЛУЧЕВОЙ) ОНКОГЕНЕЗ Многие виды излучений могут приводить к развитию опухолей, наиболее вероятно в результате прямого эффекта на ДНК или из-за активации клеточных онкогенов. Ультрафиолетовое излучение: солнечное ультрафиолетовое излучение играет роль в возникновении различных видов рака кожи, включая плоскоклеточный рак, базальноклеточный рак и злокачественную меланому. Новообразования кожи особенно часто возникают у светлокожих людей, находящихся длительно на солнце. Рак кожи, который развивается под действием ультрафиолетового излучения, включая меланому, очень редко наблюдается у темнокожих рас из-за защитного эффекта меланина. Ультрафиолетовый свет, как полагают, стимулирует формирование связей между пиримидиновыми основаниями в молекуле ДНК. В норме измененная молекула ДНК быстро восстанавливается. Рак развивается при неэффективном функционировании механизмов репарации ДНК, что наблюдается у пожилых людей и у людей с пигментной ксеродермой. Рентгеновское излучение: после открытия рентгеновского излучения у первых рентгенологов, которые подвергались воздействию излучения с малой проникающей способностью, часто развивался лучевой дерматит, что приводило к увеличению заболеваемости раком кожи. По мере увеличения проникающей способности излучения, у последующего поколения рентгенологов увеличилась заболеваемость лейкемией. Современные рентгенологи имеют высоко эффективные защитные средства против рентгеновского излучения. В 50-ых годах полагали, что увеличенный тимус является причиной обструкции дыхательных путей у грудных детей (позже было доказано, что это мнение было неверным; большой тимус – норма у грудных детей). Поэтому грудные дети с респираторным дистресс-синдромом подвергались лучевой терапии шеи для уменьшения размеров тимуса, что привело к возникновению у большого количества этих детей папиллярного рака щитовидной железы через 15-25 лет. Одним из осложнений радиотерапии злокачественных опухолей является развитие индуцированных излучением злокачественных новообразований, обычно сарком, через 10-30 лет после лучевой терапии. Диагностические рентген-исследования используют настолько малые дозы радиации, что они не приводят к увеличению заболеваемости раком. Единственное исключение – это рентген-исследование брюшной полости в течение беременности, которое может привести к развитию лейкемии у плода. Радиоизотопы: канцерогенный эффект радиоактивных материалов впервые был определен в результате расследования причин возникновения большого количества остеосарком у рабочих фабрики, где использовались радий-содержащие краски в производстве люминесцентных циферблатов. Было замечено, что эти рабочие собирали волокна кисточек в тонкий пучок языком и губами, глотая, таким образом, большие количества радия. Радиоактивный радий метаболизируется в организме по тому же самому пути, что и кальций, а, следовательно, он попадает в кости, что и приводит к развитию остеосарком. Профессиональная вредность, обусловленная работой с радиоактивными полезными ископаемыми в шахтах центральной Европы и западной Америки, связана с увеличением заболеваемости раком легких. |