патан лекции. Всякий активный процесс познания начинается со знакомства с реальным материальным субстратом, который предполагает получение ответа на вопрос что такое
 Скачать 4.05 Mb.
|
|
Эти заболевания возникают в результате врожденного нарушения генов, кодирующих синтез определенных энзимов, что приводит к блокированию метаболических путей на определенном этапе. Недостаточность ферментов проявляется чаще в нарушении обмена аминокислот, липидов, углеводов и мукополисахаридов с накоплением субстратов и недостатком продукта ферментных реакций. Это может стать причиной повреждения клеток. Все эти заболевания редки. Большинство имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, а некоторые — рецессивные, связанные с Х-хромосомой. Нарушения обмена аминокислот (табл. 3) Типичным примером являются нарушения обмена фенилаланина и тирозина (рис. 1). При фенилкетонурии отсутствие фенилаланингидроксилазы препятствует преобразованию фенилаланина в тирозин. Это приводит к дефициту тирозина в клетках (с нарушением синтеза меланина и отсутствием пигментации) и в такой же степени — накоплению фенилаланина, который является токсичным для нервных клеток (что приводит к развитию умственной недостаточности). Фенилкетонурия — это пример биохимического нарушения, которое не имеет специфических морфологических признаков в пораженных клетках. Диагноз ставится при нахождении высоких уровней фенилаланина в моче и сыворотке крови. Лечение заключается в исключении фенилаланина из рациона. Таблица 3 Примеры врожденной недостаточности ферментов, принимающих участие в обмене аминокислот1 Заболевание Аминокислота Дефицит фермента Клинические характеристики Фенилкетонурия Фенилаланин Фенилаланин-гидроксилиза Умеренное недоразвитие, специфический запах изо рта, экзема, повышение уровня фенилаланина в крови. Врожденная тирозинемия Тирозин Оксидаза гидроксифенил- пировиноградной кислоты Цирроз печени, нарушение функции почечных канальцев; повышение уровня тирозина в крови. Гистидинемия Гистидин Гистидиназа Умственное недоразвитие, нарушения речи. Болезнь мочи в виде кленового сиропа (кетоаминоацидурия) Лейцин, валин, изолейцин Оксидаза кетокислот Умственное недоразвитие, моча с запахом клепового сиропа. Гомоцистинурия Метионин, гомоцистеин Цистатионинсинтетаза Умственное недоразвитие, тромбэмболическая пневмония, эктопия хрусталика. 1 Все приведенные в этой таблице заболевания имеют аутосомно-рецессивный тип наследования. Рис.1. Врожденные нарушения метаболизма фенилаланина и тирозина Нарушения обмена липидов (болезни накопления липидов) Недостаток ферментов, представленных в табл. 4, приводит к нарушению родственных путей метаболизма сфинголипидов. Эта недостаточность приводит к накоплению больших количеств сложных липидов в клетках. Большинство этих энзимов является лизосомными и аномальные липиды накапливаются во вторичных лизосомах, поэтому они еще называются лизосомными болезнями накоплениями. За исключением болезни Фабри, которая является рецессивной и связанной с Х-хромосомой, все остальные являются аутосомно-рецессивными. Таблица 4 Лизосомальные (или липидные) болезни накопления Заболевание Дефектный энзим Накапливающийся липид Поражаемые ткани Болезнь Тау-Сач Гексозаминидаза А GM2 ганглиозид Мозг, сетчатка глаза. Болезнь Гаучара β-глюкозидаза(глюкоцереброзидаза) Глюкоцереброзиды Печень, селезёнка, костный мозг, головной мозг. Болезнь Ниманна-Пика Сфингомиелиназа Сфингомиелин Головной мозг, печень, селезёнка. Метахроматическая лейкодистрофия Арилсульфатаза А Сульфатиды Головной мозг, почки, печень, периферические нервы. Болезнь Фабри α-галактозидаза Тригексозид церамида Кожа, почки. Болезнь Краббе Галактозилцерамид Галактоцереброзид Головной мозг. Накопление липидов наблюдается в различных клетках в зависимости от варианта заболевания. Поражение паренхиматозных клеток приводит к развитию дистрофий и некроза этих клеток. Поражение нейронов, например, при болезни Тау-Сач и детских формах болезней Гаучера и Ниманна-Пика, вызывает тяжелые нарушения умственного развития и смерть. Почечная недостаточность наблюдается при ренальной форме болезни Фабри. Более легкие формы болезней Гаучера и Ниманна-Пика у взрослых приводят к накоплению липидов в ретикулоэндотелиальных клетках, что сопровождается увеличением печени и селезенки. Диагностика: Клинические проявления — при болезни Тау-Сач липиды накапливаются в сосочке зрительного нерва, что приводит к появлению вишнево-красной метки, видимой при офтальмоскопии. При болезни Фабри наблюдается диффузное поражение кожи, а при болезни Гаучера — гепатоспленомегалия. Микроскопическое исследование — при световой микроскопии пораженных тканей, таких как мозг, костный мозг, печень и селезенка, определяются аномальные клетки, увеличенные в объеме за счет накопления большого количества липидов в цитоплазме. Пораженные клетки при болезни Тау-Сач и Ниманна-Пика имеют пенистую цитоплазму. При болезни Гаучера клетки имеют характерную исчерченность цитоплазмы (“гофрированная бумага”). При электронной микроскопии характерные включения представляют собой перерастянутые лизосомы. При болезни Тау-Сач они завитые, при болезни Ниманна-Пика они имеют вид параллельных пластинок (“тельца-зебры”), при болезни Гаучера накапливающиеся липиды упорядочены в виде поленицы дров. Нарушения обмена гликогена Болезни накопления гликогена (табл. 5) связаны с недостатком ферментов, участвующих в обмене гликогена. Большинство этих болезней передается аутосомно-рецессивно и проявляются в младенческом или детском возрасте. Таблица 5 Болезни накопления гликогена Тип Дефектный энзим Тяжесть Поражаемые ткани I (болезнь Гирке) Глюкозо-6-фосфатаза Тяжелая Печень, почки, кишечник. II (болезнь Помпе) α-1,4-глюкозидаза Летальная Распространённое поражение, но больше всего - сердце. III (болезнь Кори) Амило-1,6-глюкозидаза (деполимеризующий) Умеренная Распространённое поражение, но больше всего - печень. IV (болезнь Андерсена) Амило-1,4→1,6-трансглюкозидаза (полимеризующий) Летальная Распространённое поражение, но больше всего - печень. V (болезнь Мак Ардля) Мышечная фосфорилаза Умеренная Скелетная мускулатура VI (болезнь Херса) Печеночная фосфорилаза Умеренная Печень VII-XII Очень редкие болезни Различная Различные Гликоген накапливается в цитоплазме и может быть выявлен при электронной микроскопии в виде гранул. При обычной фиксации срезов гликоген вымывается раствором формалина. Пораженные клетки на обычных гистологических срезах при световой микроскопии выглядят пустыми. Для определения гликогена в клетках необходима фиксация в этиловом спирте и окраска кармином Беста или ШИК-реакция. Поражение печени проявляется в виде гепатомегалии, фиброза и печеночной недостаточности; поражение сердца приводит к сердечной недостаточности. Поражение печени, например, при 1 типе, проявляется гипогликемией, так как основным источником глюкозы крови является расщепленный гликоген печени. Нарушение доставки глюкозы к скелетным мышцам проявляется судорогами и слабостью. Нарушения обмена мукополисахаридов (мукополисахаридозы) Мукополисахаридозы (табл. 6) являются редкими врожденными лизосомными болезнями накопления, при которых недостаток лизосомных ферментов приводит к накоплению мукополисахаридов (гликозаминогликанов) в лизосомах различных клеток. Все они передаются аутосомно-рецессивно, за исключением синдрома Хантера, который передается рецессивно, связанно с Х-хромосомой. Таблица 6 Мукополисахаридозы Тип Дефектный энзим Накапливающиеся МПС Поражаемые ткани Тип наследования Тяжесть I (синдром Херлера) α-L-идуронидаза Гепарансульфат, дерматансульфат Кожа, кости, роговица, мозг, печень, селезёнка. Аутосомно- рецессивный Тяжелая II (синдром Хантера) L-идуроносульфат сульфатаза Гепарансульфат, дерматансульфат Кожа, кости, сердце, уши, сетчатка. Связанный с Х-хромосомой рецессивный Средняя III (синдром Санфиллиппо) Многие Гепарансульфат Мозг, кожа. Аутосомно- рецессивный Средняя IV (синдром Морквио) N-ацетилгалактозамин-5- сульфатаза Кератансульфат, хондроитинсульфат Кожа, мозг, кости, глаза. Аутосомно- рецессивный Легкая V-VII Редкие заболевания с поражением многих энзимов Различные Различные Аутосомно- рецессивный Легкая Накопление гликозаминогликанов в клетках приводит к резкому увеличению размеров пораженных клеток. Поражение макрофагов и эндотелиальных клеток приводит к гепатоспленомегалии и деформациям, обусловленным изменениями в коже и костях. Могут наблюдаться специфические изменения лицевого черепа: гаргоилизм, хондроостеодистрофия, липохондродистрофия, множественный дизостоз (синдром Херлера). При исследовании препаратов цитоплазма пораженных клеток выглядит пустой (баллонные клетки). В клетках периферической крови гликозаминогликаны обнаруживаются в виде больших пурпурных цитоплазматических гранул (тельца Альдер-Рейли). Также наблюдается поражение паренхиматозных клеток. Дистрофия нейронов проявляется умственной отсталостью; поражение миокарда приводит к сердечной недостаточности. КИСТОЗНЫЙ ФИБРОЗ (МУКОВИСЦИДОЗ) Кистозный фиброз является частым врожденным заболеванием, передающимся аутосомно-рецессивно и поражает одного из двух тысяч кавказских детей. Очень редко оно встречается у чернокожих и азиатов. Генетическим дефектом при этом заболевании является делеция трех оснований, кодирующих фенилаланин 508 в последовательности аминокислот длиной 1480 в длинном плече 7-ой хромосомы. Эта мутация определяется в 75% случаев. Около 2-5% населения США являются гетерозиготными носителями аномального гена. Болезнь характеризуется продуцированием аномально вязкого секрета всеми железами организма. Основным дефектом является непроницаемость мембран эпителиальных клеток для ионов хлора. Ген кистозного фиброза кодирует мембранный протеин, который выступает в роли хлоридного канала. Это приводит к: увеличению количества солей в секрете потовых желез; снижению содержания воды в секретах желез дыхательной, пищеварительной систем и поджелудочной железы, что проявляется в виде увеличения вязкости секретов. Патологические изменения при кистозном фиброзе возникают в результате закупорки протоков экзокринных желез вязким секретом, поэтому альтернативным названием является муковисцидоз. Нарушение функции поджелудочной железы обнаруживается у 80% пациентов. Закупорка протоков приводит к развитию хронического воспаления, атрофии ацинусов, фиброзу и дилатации протоков (поэтому применяется термин фибро-кистозная болезнь). В результате этого снижается количество панкреатических липаз в кишечнике, что служит причиной нарушения расщепления жиров и появления стеаторреи. Изменения в легких являются наиболее тяжелыми проявлениями кистозного фиброза. Закупорка бронхов слизистыми пробками приводит к развитию ателектазов легких, рецидивирующих инфекций, включая абсцесс легкого, и, в конечном счете, к фиброзу и формированию бронхоэктазов. Повышенное количество вязкой интестинальной слизи в просвете кишечника может привести к кишечной непроходимости в неонатальном периоде (мекониум-илеус). В результате обструкции желчных протоков может развиться желтуха; изменения в выносящих протоках и семенных пузырьках у мужчин может стать причиной бесплодия. Диагноз ставится на основании определения уровня электролитов в секрете потовых желез. Повышение уровня солей натрия до 60 мэкв/л позволяет поставить диагноз кистозного фиброза. Большинство больных с кистозным фиброзом умирают в результате легочных осложнений. Двадцать лет назад пациенты редко доживали до подросткового возраста. Сегодня многие из них доживают до взрослого возраста, однако, ожидаемая продолжительность жизни для этого контингента все равно остается намного ниже, чем в норме. Современные методы позволяют определять гетерозиготных носителей кистозного фиброза. Заболевания, имеющие рецессивный тип наследования У гетерозиготных носителей с рецессивным типом наследования, как аутосомно, так и Х-связано, клинических проявлений заболевания нет. Однако при большинстве заболеваний биохимические нарушения существуют, что дает возможность определять носителей генов и имеет большое значение для предупреждения возникновения заболевания у потомков и его ранней диагностики. Гемофилия А является типичным примером определения гетерозиготных носителей. Пациенты с гемофилией имеют низкий уровень фактора VIII в плазме. У женщин, которые являются гетерозиготными носителями, уровень этого фактора колеблется в интервале от нормальных значений до определяемых у больных гемофилией. Соотношение между свертывающей активностью VШ фактора (сниженного при гемофилии А) и связанного с фактором VШ антигена (нормального при гемофилии А) позволяет выявить гетерозиготных носителей более чем в 90% случаев. Киматопатии делят на: бластопатии; эмбриопатии; фетопатии (раннии и позднии). Этиология киматопатий. Нарушения развития плода в результате действия внешних агентов (тератогенов). В большинстве случаев точная причина аномалий плода не известна. Известные же причины распадаются на две большие группы: действующие на геном; действующие преимущественно на пролиферирующие клетки эмбриона или плода. Врожденная патология, вызванная нарушениями развития плода, наблюдается у приблизительно 2% новорожденных и является наиболее частой причиной неонатальной смертности и заболеваемости. При большинстве аномалий не обнаруживается никаких хромосомных нарушений, и они не являются наследственными. Факторы, вызывающие пороки развития, получили название тератогенных (от греч. teratos. — уродство). Несмотря на выявление многих тератогенных агентов, причина большинства нарушений является неизвестной. Наиболее изученными причинами киматопатий являются следующие: Ионизирующее излучение: кроме прямого действия воздействия на ДНК и генетический аппарат клетки, ионизирующая радиация обладает прямым токсическим эффектом на клетки развивающегося плода и является причиной многих врожденных аномалий в результате воздействия ее в период беременности; Тератогенные вирусные инфекции: вирус краснухи является наиболее сильным тератогенным вирусом, то есть он служит причиной большого количества врожденных дефектов. Трансплацентарное инфицирование плода вирусом во время первого триместра беременности, когда плод развивается наиболее активно, приводит к развитию большого количества врожденных аномалий. Наиболее выражен риск (около 70%) в первые 8 недель беременности. Вирус краснухи нарушает синтез белков в тканевых культурах. Синдром краснухи объединяет триаду врожденных аномалий: пороки сердца, глухоту и катаракту, которые очень часто наблюдаются у больных детей. Также были описаны случаи микроцефалии, умственной отсталости и микроофтальмии. Риск инфицированности плода вирусом краснухи резко снизился в результате активной иммунизации против этой инфекции. Тератогенный эффект других вирусных инфекций дискутируется. Имеются сообщения о тератогенном действии вирусов гриппа, паротита (свинки) и ветряной оспы. Медикаменты: во время беременности необходимо по возможности исключить прием лекарств любого типа, за исключением случаев, когда это необходимо для спасения жизни матери или плода. Нет лекарств, которые могут быть признаны полностью безопасными, особенно во время ранних сроков беременности. Несмотря на то, что все применяемые лекарства, проходят испытания на беременных животных, безопасность их для людей может быть установлена только после многолетнего их использования, как это случилось в США при использовании талидомида и диэтилстильбэстрола. Талидамид: является слабым седативным препаратом, который широко использовался в Европе в 60-х годах, пока не появились эпидемиологические доказательства того, что он является причиной определенных нарушений развития плода (фокомелии) при использовании его во время беременности. В результате нарушения развития конечностей ноги и руки ребенка напоминают ласты моржа — короткие культи конечностей, близко расположенные к туловищу. Диэтилстильбэстрол: является синтетическим эстрогеном, который широко использовался в 50-х годах для лечения угрожающего аборта. У дочерей женщин, принимавших диэтилстильбэстрол, часто развивались эпителиальные аномалии влагалища, включая увеличение количества слизистых желез (вагинальный аденоз), в более тяжелых случаях — светлоклеточную аденокарциному. Алкоголь (фетальный алкогольный синдром): потребление матерью алкоголя во время органогенеза в ранний период беременности приводит к врожденным нарушениям, выраженность которых зависит от количества употребляемого алкоголя, когда женщина может еще не знать, что она беременна. Фетальный алкогольный синдром (ФАС) обнаруживается у 1 из 1000 живорожденных в США и у 30-50% детей, рожденных матерями, которые употребляют более 125 г алкоголя (около 450 мл виски) в день. Фетальный алкогольный синдром характеризуется отставанием в физическом развитии, наличием нарушений строения лицевого черепа (узкие глазные щели, микрогнотия), сердечных пороков (наиболее часто — дефекты перегородок), нарушениями строения позвоночника, включая spina bifida, и умственной отсталости с микроцефалией и недоразвитием мозга. Курение сигарет: курение большого количества сигарет во время беременности приводит к отставанию ребенка в физическом развитии. По литературным данным тератогенного эффекта курения не описано. Из других экзогенных факторов влияющих на развитие киматопатий следует отметить гипоксию различного генеза, эндокринные заболевания матери такие как сахарный диабет, тиреотоксический зоб. Патогенез киматопатий. Почти любая причина, причиняющая вред ребенку или взрослому, может также влиять на плод. Несмотря на то, что плод защищен от прямого воздействия внешней среды, он является особо чувствительным к повреждениям во время быстрого размножения клеток и первичной дифференцировки органов. К тому же нормальный рост плода сильно зависит от нормальной экспрессии генетической информации и интеграции между плацентой и кровотоком матери. Механизм развития киматопатий до настоящего время изучен недостаточно. Вместе с тем, выявлен ряд закономерностей: |