6327.Влияние фармацевтической факторов на качество суспензионых. Введение Мази как лекарственная форма
 Скачать 69.39 Kb.
|
|
1.3 Биофармацевтические аспекты МЛФ Пути проникновения ЛВ через кожу. Всасывание ЛВ происходит через эпидермис, сальные и потовые железы и волосяные луковицы (рис. 2). Количество всасываемого вещества зависит от площади нанесения мази и толщины кожи. Всасывание может быть усилено интенсивным втиранием мази и зависит от состояния кожи, наличия заболевания и величины рН. У здоровых людей значение рН составляет от 5,5 до 6,5 – 7,0. При воспалительных процессах рН кожи снижается. Количество всасываемого ЛВ увеличивается с повышением рН.  Рисунок 1.1-Пути проникновения лекарственных веществ через кожу:А – трансдермальный: 1 – межклеточный; 2 – трансцеллюлярный; Б – через поры: 3 – трансгладулярный (через стенки фолликул и протоки сальных и потовых желез); 4 – трансфолликулярный[12] Качество мази определяется многими показателями, в том числе способностью мазевых основ высвобождать ЛВ и скоростью всасывания ЛВ. Процесс всасывания складывается из следующих стадий: - растворение ЛВ в основе; - диффузия ЛВ в границах нанесения слоя мази; - проникновение ЛВ в кожу. Рассчитать количество всосавшегося ЛВ можно по формуле:  где Q – количество всосавшегося вещества за определенное время t; D – константа диффузии; А – концентрация вещества; С – растворимость ЛВ в основе. Зная строение кожи человека, пути и этапы проникновения ЛВ через неё, можно: - облегчить определение рациональных дозировок ЛВ для использования их в лечебной практике (с помощью экспериментальных данных, полученных методами in vitro и in vivo)[4]; - ускорить направленный поиск новых препаратов с желаемыми закономерностями распределения в организме, а в некоторых случаях и с более высокой или более широкой активностью; - обосновать применение фармацевтических факторов в производстве лекарств[9]. 2Влияние фармацевтических факторов на терапевтическую эффективность мазей 2.1 Физико-химическое состояние лекарственных веществ Основная причина лечебной или профилактической активности любого лекарства - его химическая структура. Однако на терапевтическую активность лекарственного вещества также сильно влияют его вторичные свойства, вызванные направленным технологическим вмешательством при приготовлении лекарственного средства из него (изменение степени дисперсности, формы частиц, растворимости и т. д. ). Полиморфные модификации одного и того же препарата имеют разную растворимость, температуру плавления, устойчивость к окислению и другим деструктивным процессам и т. Д. и, следовательно, неравномерность свойств поверхности, от которых зависит как скорость всасывания лекарств, так и их стабильность в лекарственных формах. Менее стабильные кристаллы обычно более растворимы в биологических жидкостях и, следовательно, лучше абсорбируются. Например, одна из модификаций (метастабильная) растворяется при концентрации 1200 мг / л, а другая (стабильная) растворяется только в 60 мг / л. [12]. Полиморфные превращения лекарственных веществ возможны не только при их изготовлении (выделении), очистке и сушке, но и при приготовлении лекарственных форм, а также при их хранении. В последнем случае полиморфные превращения зависят от условий и сроков хранения, а также от типа вспомогательных веществ, используемых при приготовлении лекарственной формы. При пересечении липоидного барьера (стенки желудка, кишечника) степень ионизации играет важную роль. Лекарства могут быть кислыми или щелочными. В зависимости от pH они могут быть в ионизированной или неионизированной форме. Концентрация ионов водорода также влияет на растворимость, коэффициент распределения лекарственных веществ, а также на мембранный потенциал и поверхностную активность. Дисперсность частиц лекарственного вещества имеет не только технологическое значение, поскольку существенно влияет на сыпучесть порошковых материалов, насыпную плотность, равномерность вытеснения, точность дозирования и так далее. Особенно важно, что скорость и полнота всасывания препарата при любом способе его введения, за исключением, конечно, внутрисосудистого, в большей степени зависит от размера частиц. Таким образом, такая тривиальная технологическая операция, как измельчение, напрямую связана с фармакотерапевтическим действием лекарств[5]. 2.2 Влияние способа изготовления мази Восстановление лекарственных веществ до определенной степени диспергирования часто происходит после смешивания лекарства с основой путем механической, ультразвуковой гомогенизации мази с высокой частотой. Однако есть сведения о разной эффективности мази в зависимости от способа введения препаратов в основу, порядка смешивания компонентов основы и так далее. Введение растворимых сульфаниламидов в водную фазу эмульсионных основ водно-масляного типа привело к снижению антибактериальной активности мазей по сравнению с мазями, полученными при смешивании препаратов с готовой основой[2]. Достаточно большое количество примеров показывает значительную зависимость терапевтического действия препаратов, которые назначаются в виде мазей, от различных факторов[10]. До сих пор влияние одновременного присутствия в мази нескольких препаратов на их фармакокинетическую активность изучено сравнительно мало. Установлено, например, что скорость высвобождения гидрохлорида окситетрациклина снижается под действием эфетонина, оксида цинка, субнитрата висмута и увеличивается в присутствии борной кислоты, гидрохлорида адреналина[3]. Суспензионные (тритурационные) мази. К этой группе относятся мази, в состав которых входят вещества, не растворимые В жирах и в воде и распределенные в мазевой основе по типу суспензий. При приготовлении тритурационных мазей особенно важно достижение высокой дисперсности нерастворимых твердых веществ. Линейные размеры частиц дисперсной фазы в различных тритурационных мазях, приготовляемых в аптеках, могут быть весьма различны. По данным Л. Затурецкого, они большей частью находятся в пределах от 100 до 200 мк[4]. Способы приготовления тритурационных мазей зависят от количества и свойств входящих в их состав твердых нерастворимых веществ и вида мазевой основы. Все твердые вещества, вводимые в состав мази, должны быть предварительно превращены в мельчайший порошок. Приготовление суспензионных (тритурационных) мазей при небольшом количестве входящих твердых лекарственных веществ (до 5%) сводится к следующему. Лекарственные вещества, превращенные в мельчайший порошок, растирают с небольшим количеством подходящей жидкости, не изменяющей химического состава мазей. Жидкость берут в зависимости от прописанной мазевой основы, например, при вазелине -- вазелиновое масло, при глицериновой основе -- глицерин, при водорастворимой основе -- воду, из расчета 0,4--0,6 г жидкости на 1 г порошкообразного вещества. Затем постепенно примешивают мазевую основу до требуемого веса. При таком способе растирания, в результате механического воздействия, в частицах твердого вещества увеличиваются имеющиеся микротрещины и образуются новые. Жидкость, проникая в образующиеся пространства между твердыми поверхностями, оказывает расклинивающее действие. Все это способствует более тонкому диспергированию твердых веществ. Растворение твердых лекарственных веществ в летучих органических растворителях (спирте, эфире и т. п.) в данном случае не целесообразно, так как после улетучивания растворителя, лекарственные вещества вновь оказываются в мази в виде кристаллов[10]. При приготовлении тритурационных мазей, содержащих значительное количество твердых лекарственных веществ (от 5 до 25%), твердое лекарственное вещество, после превращения в мельчайший порошок, растирают в подогретой ступке с частью расплавленной основы, взятой в количестве, примерно равной половине веса порошка. Расплавление мазевой основы приводит к снижению ее вязкости, что и облегчает смешивание с ней твердых веществ и достижению большей дисперсности. Затем при помешивании добавляют остальную часть основы. При небольших количествах мази (до 30 г) практически основу не расплавляют, а порошки растирают в теплой ступке с частью основы. Если твердые лекарственные вещества входят в мазь в небольших количествах, то их предварительно растворяют в минимальном количестве воды и затем смешивают с основой. Если твердые лекарственные вещества прописаны в мази в больших количествах, их следует не растворять в воде (за исключением протаргола, колларгола и танина), а после тщательного измельчения в мельчайший порошок непосредственно смешивать с основой, то есть приготовлять в данном случае тритурационную мазь. Пример: Lanolini anhydrici 13,5 Axungiae porcinae depuxatae 27,0 Misce, fiat unguentum Da. Signa. Мазь с калия йодидом Особенности изготовления суспензионных мазей в аптеке В аптеках мази готовят по экстемпоральным прописям, которые в среднем в нашей стране составляют около 10% от всех лекарств, изготовляемых в аптеках. Приготовление мазей в аптеках складывается из следующих операций: 1.подготовка лекарственных препаратов и основы; 2.введение лекарственных веществ в основу; 3.оценка качества мази; 4.упаковка и оформление мази. В зависимости от физико-химических свойств лекарственных препаратов их подготовка сводится к отвешиванию, измельчению (веществ, нерастворимых в основе), растворению в воде (водорастворимых веществ) или во вспомогательной жидкости, родственной основе. Подготовка основы включает в себя операции по взвешиванию ее или отдельных компонентов, их растворению, плавлению и возможной фильтрации для удаления механических примесей. Растворение компонентов основы может производиться непосредственно в ступке или выпарительной чашке. Сплавляют компоненты основы в выпарительных чашках на водяной бане или под лампой инфракрасного излучения. Сплавление начинают с наиболее тугоплавких компонентов, добавляя к расплаву остальные компоненты в порядке понижения их точек плавления. Следует избегать длительного нагревания мазевых основ. Смешивание производят в ступках, соблюдая определенную очередность смешивания компонентов. Выбор ступки необходимой емкости зависит от массы мази. При выборе ступки для приготовления мази нужно учитывать ее рабочий объем. В нашей стране промышленность изготавливает фарфоровые ступки 7 номеров с диаметром от 50 до 243 мм при рабочем объеме от 20 до 2240 см3[2]. Если количество твердого вещества не превышает 5%, то его можно измельчить в присутствии вспомогательной жидкости (для жирных основ — растительные масла, для углеводородных — вазелиновое масло, для гидрофильных основ — глицерин, вода), взятой в половинном количестве к массе препарата. В случаях, когда лекарственные вещества растворяются в воде, глицерине, спирте или их смесях, их растворяют в названном растворителе перед смешиванием с компонентами основы. Если растворы не смешиваются с гидрофобными основами, то полученные мази будут представлять собой эмульсии. Для растворения лекарственных веществ может быть использована вода или другой растворитель, входящие в состав прописи, иодного ланолина, эмульсионной основы и так далее. Например 1. Rp.: Collargoli 1,52. Rp.: Protargoli Aq. destillatae 3,0 Glicerini ana 1,0 Cerae flavae 2,0 Lanolini 5,0 Ol. Persicorum 5,0 Vaselini 7,0 Ol. Cacao 8,0 M. F. ung M. F. ung[4]. При приготовлении мази по первой прописи колларгол растирают в ступке и растворяют в дистиллированной воде, затем смешивают с неостывшим сплавом воска, масла персикового и масла какао. Мазь, по прописи 2 готовят путем смешивания в ступке протаргола с глицерином и 1,5 мл воды (входящей в состав водного ланолина). Полученный раствор эмульгируют безводным ланолином (3,5 г), затем примешивают вазелин. В ступке тщательно диспергируют салициловую кислоту, серу и окись цинка (по 3 г) с ихтиолом и дегтем. К тонкой суспензии постепенно добавляют 27 г вазелина. Мазь может быть приготовлена с использованием готовой цинковой мази, которую добавляют к взвеси салициловой кислоты и серы в ихтиоле. Кислота салициловая, сера и окись цинка образуют суспензию, а ихтиол распределяется в виде эмульсии в смеси дегтя и вазелина. Для предохранения мазей от расслаивания или расплавления в условиях жаркого климата или высокой температуры окружающего воздуха допускается прибавление к основе до 10% воска, парафина или озокерита с соблюдением установленного процентного содержания лекарственных веществ в мази и получения однородной системы[21]. 2.5 Контроль качества суспензионных мазей Проверять: -Однородность; - отклонение по массе; -Цвет, запах; - отсутствие механических включений; -Размер частиц (для суспензионных мазей). Размер частиц лекарств в мазях определяют с помощью биологического микроскопа, оснащенного окуляр-микрометром МОВ-1 с увеличением окуляра 15х и объективом 8х. Проба мази должна быть не менее 5 г. Если концентрация лекарств в мазях превышает 10%, их разбавляют подходящей основой до содержания лекарств примерно 10% и перемешивают. 0,05 г мази помещают в центр необработанной стороны предметного стекла. На тыльной стороне стекла в центре расположен квадрат со стороной около 15 мм и диагонали, нарисованные на стекле карандашом[14]. Мази на жировых, углеводородных и эмульсионных основах типа вода / масло окрашивают после плавления основы 1 каплей 0,1% раствора Судана III, мази на гидрофильных и эмульсионных основах типа масло / вода - 0,15% раствором метиленового синего. Образец просматривается в четырех полях зрения по диагоналям квадрата. Для анализа одного препарата проводится 5 определений средней пробы. В поле зрения микроскопа не должно быть частиц, размер которых превышает нормы, указанные в частных статьях [19]. Качество мази оценивают по тем технологическим показателям, которые общие для всех лекарственных форм. Контроль качества мазей включает определение однородности, отклонений по массе, цвету, запаху, наличию или отсутствию механических примесей, размера частиц (для суспензионных мазей). Важнейшим удельным показателем качества является однородность и размер частиц лекарственных веществ в суспензионных и комбинированных мазях. До недавнего времени однородность мазей определялась органолептически. Для этого отбирали четыре образца массой 0,02–0,03 г, помещая их в два образца на предметное стекло. Накрыли вторым предметным стеклом и плотно прижали до образования пятен диаметром около 2 см. При осмотре образовавшихся пятен невооруженным глазом (на расстоянии около 30 см от глаза) в трех из четырех образцов не должно было быть обнаружено видимых частиц. Если частицы обнаруживались в большем количестве точек, определение повторяли на восьми образцах. В этом случае допускается присутствие частиц, видимых максимум в двух точках. Этот метод был несовершенным и давал очень относительное представление о размере частиц. До сих пор в фармакопее не было стандартов дисперсии мазей, хотя такие стандарты предусмотрены в отдельных статьях для отдельных мазей. В ГФ XI впервые был внедрен метод определения размера частиц лекарственных веществ в мазях с помощью микроскопа. В настоящее время размер частиц лекарственных веществ в мазях определяют под биологическим микроскопом с окулярным микрометром с 15-кратным увеличением и объективом 8x. При этом проба мази должна быть не менее 5 г. Для оценки дисперсности мази с концентрацией веществ более 10% мазь предварительно разбавляют соответствующей основой до содержания 10% и перемешивают, избегая раздавливания частиц. Если мазь соответствует требованиям стандарта, в поле зрения микроскопа не должно быть частиц крупнее нормативов, указанных в частных статьях. Кроме того, оценка качества мазей включает несколько других составляющих. Осуществляется анализ документации, то есть проверка, правильно ли написан рецепт, совместимы ли ингредиенты, проводились ли расчеты их количества. Рецепт сверяется с письменным контрольным паспортом (ППК). Соответствие дизайна назначению мази и свойствам ее компонентов осуществляется путем проверки соответствия этикеток и надписей на основной этикетке способу нанесения мази и свойствам ее компонентов. При оценке качества упаковки и укупорки особое внимание уделяется эстетике упаковки, дизайну, герметичности (коробка возвращается), соответствию объема коробки массе мази, соответствию. свойства упаковки - к свойствам ингредиентов мази. Проводится органолептическая проверка: вскрывают банку, проверяют цвет и запах мази на соответствие свойствам ее компонентов. Правильно приготовленная лекарственная форма должна иметь однородный внешний вид, консистенция должна соответствовать введенным ингредиентам, а компоненты мази не должны расслаиваться. Готовый продукт не должен содержать механических примесей[7]. Для выявления отклонений в массе мази проверяют общую массу препарата и, при необходимости, концентрацию лекарственных веществ. При этом отклонение массы мази от заданного значения не должно превышать показателей, указанных в нормативной документации. Если мазь соответствует требованиям всех вышеперечисленных показателей, ее можно отпускать пациенту. Если хотя бы один из пунктов препарата не соответствует нормативам, необходимо исправить ошибку или заново приготовить мазь [27]. 1. Органолептический контроль. Правильно приготовленные мази, пасты, кремы, гели и мази должны быть внешне однородными, не расслаиваться и иметь соответствующую консистенцию. Цвет, запах должны соответствовать веществам, вводимым в состав мази. Суспендированный ли-нимент следует легко ресуспендировать. Для проверки однородности исполь-зуйте метод, описанный в GF X. Возьмите четыре образца мази по 0,02-0,03 г каждый, поместите два образца на два предметных стекла, накройте вторым предметным стеклом, плотно прижмите на расстоянии 25-30 см, не видно час-тицы должны быть обнаружены в трех из четырех образцов для испытаний. В случае обнаружения проводится второе исследование восьми образцов. При этом допускается наличие видимой неоднородности не более чем в двух местах. 2. Письменный чек. После приготовления мази заполняется лицевая сторона ППК. Порядок записи ингредиентов должен отражать порядок, в котором они были добавлены в мазь. В паспорте указывается количество израсходованных лекарственных и вспомогательных веществ (основы и вещества, взятые дополнительно), общий вес препарата и тары. Введение веществ в состав мазей в виде другой лекарственной формы запрещено для мазей, предназначенных для новорожденных. 3. Физический контроль. Проверьте общий вес и зазор, который не должен превышать нормы, указанные в нормативных документах[10]. Лекарственные формы, изготовленные по индивидуальным рецептам и требованиям медицинских учреждений, подвергаются качественному анализу у каждого фармацевта в течение рабочего дня, но не менее 10% от общего количества выпускаемых лекарственных форм. Результаты качественного анализа заносятся в указанный ранее журнал. Качественному и количествен-ному анализу (полный химический контроль) выборочно подвергаются лекарственные формы, изготовленные в аптеке по индивидуальным рецептам или требованиям медицинских организаций, и проверяются они в количестве не менее трех лекарственных форм при работе в одну смену. Результаты полного химического контроля заносятся в упомянутый ранее журнал. Все случаи неудовлетворительного производства лекарственных средств в обязательном порядке фиксируются в журнале. Контроль отпуска/Все фармацевтические препараты, производимые в аптеках, подлежат этому контролю при отпуске. При этом проверяется соответствие упаковки лекарственных средств физико-химическим свойствам входящих в нее лекарственных веществ; указанные в рецепте дозы ядовитых, наркотических и сильнодействующих лекарственных веществ в возрасте па-циента; номера рецептов и этикеток; фамилию пациента на квитанции, фами-лию на этикетке и рецепте или его копию; копии рецептов к рецептам реце-птов; оформление лекарственных средств на действующие требования. Лицо, выдавшее лекарство, должно расписаться на обратной стороне рецепта (требования). Основные направления повышения качества и технологии мазей: 1 расширение ассортимента мазевых основ и их выбор в зависимости от применения мази и возраста пациента. 2 Повышение физической стабильности суспензионных и эмульсионных мазей может быть достигнуто путем добавления загустителей, эмульгаторов и других вспомогательных веществ. 3 Химическая устойчивость - использование антиоксидантов (бутилоксианизол, α-токоферол и др.). 4 Обеспечение максимальной стабильности - использование консервантов (сорбиновая кислота 0,2%, смесь 1: 3 нипагина и нипазола, бензиловый спирт 0,9%). 5Проблема упаковки - применительно к современным требованиям к уровню микробной контаминации нестерильных препаратов. Создаются ком-бинированные (ламинированные) материалы, сочетаются лучшие свойства ал-юминиевой фольги, полимеров и бумаги. Создается одноразовая упаковка [6]. |