Вводная лекция

• Название: Вводная лекция
• Анкор: kol;m
• Дата: 05.03.2022
• Размер: 1.1 Mb.
• Имя файла: Lektsii_Po_Farme.doc
• Тип: Лекция; #384201
• страница: 4 из 21

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ.
Н-холинорецепторы находятся в симпатических и парасимпатических ганглиях, в скелетных мышцах, мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне и ЦНС. Средства, действующие на Н-холинорецепторы делятся на: 1) Н- холиномиметики; 2) Н-холиноблокаторы, которые в свою очередь делятся на ганглиоблокаторы и миорелаксанты.

Н-холиномиметики избирательно возбуждают Н-холинорецепторы каротидных клубочков и рефлекторно стимулируют дыхательный центр, то есть вызывают аналептический эффект, вследствие чего дыхание учащается и углубляется, что приводит к увеличению легочной вентиляции. Этот эффект зависит от функционального состояния дыхательного центра и проявляется только при его угнетении и функциональной целостности рефлекторной дуги (когда сохранена чувствительность рецепторов каротидных клубочков, рефлекторная возбудимость дыхательного центра и не парализован эффектор, то есть дыхательные мышцы: межреберные и диафрагма.

Препараты: лобелина гидрохлорид и 0,15% раствор цитизина, цититон. В настоящее время как стимуляторы дыхания их применяют крайне редко, так как они мало активны. Вместе с тем, цитизин входит в таблетки «Табекс», а лобелин в таблетки «Лобесил», которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Н-холиномиметической активностью обладает никотин, к лекарственным средствам он не относится, интересен – много курят, а курение приносит большой вред (конспект). Иногда Н-холиномиметики повышают артериальное давление в связи с возбуждением Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и усилением сосудосуживающих влияний, а также возбуждением Н-холинорецепторов мозгового слоя надпочечников и выделением адреналина, который тоже суживает сосуды. Поэтому эти средства при артериальной гипертензии не применяют.

Ганглиоблокаторы блокируют Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев от ацетилхолина, тем самым нарушают поток импульсов, идущих от центральной нервной системы ко внутренним органам. Вещества с таким механизмом действия называются конкурентно-блокирующими, или антидеполяризующими.

Фармакодинамика.

Эффекты связанные с блокадой симпатических ганглиев. Они блокируют Н-холинорецепторы этих ганглиев от ацетилхолина, при этом импульс с преганглионарного волокна не поступает на постганглионарное волокно, а в конечном счете ослабляются тонизирующие влияния на сосуды, и они расширяются. Их сосудорасширяющий эффект связан также с блокадой Н-холинорецепторов в мозговом слое надпочечников, вследствие чего оттуда не выделяется адреналин, который суживает сосуды. Следовательно, за счет расширения сосудов возникает мощный антигипертензивный эффект, т.е. снижение артериального давления. Эффекты, связанные с блокадой парасимпатических ганглиев. Местные эффекты. Они вызывают: 1) расширение зрачка, то есть мидриаз так как блокируют Н- холинорецепторы от ацетилхолина ганглия глазодвигательного нерва, и круговая мышца радужки, теряя его активирующие влияния, расслабляется, и зрачок расширяется; 2) раз возник мидриаз, радужка утолщается, что ухудшает внутриглазной отток жидкости через шлемов канал и фонтановы пространства, и внутриглазное давление повышается 3) вызывают паралич аккомодации, так блокируют Н-холинорецепторы от ацетилхолина ганглия глазодвигательного нерва, который иннервирует и ресничную мышцу, которая, теряя активирующие влияния этого нерва, расслабляется, цинова связка натягивается, хрусталик в силу своей эластичности становится площе, развивается паралич аккомодации, то есть дальнозоркость. Резорбтивные эффекты. При блокаде Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев от ацетилхолина импульс с преганглионарного волокна не поступает на постганглионарное волокно, а в конечном счете ослабляются активирующие влияния на гладкие мышцы, то есть на бронхи, желудочно-кишечный тракт, моче-, желчевыводящие пути и т.д., и они расслабляются, это есть спазмолитический эффект. На фоне выраженного спазмолитического эффекта тонус матки повышается. Механизм этого явления не совсем ясен. Но есть основания полагать, что на фоне ослабления ганглиоблокаторами холинергических влияний на матку, чувствительность М-холинорецепторов матки резко возрастает к эндогенному ацетилхолину, что связано, видимо, с особой структурной организацией М-холинорецепторов этого органа. Ганглиоблокаторы ослабляют функцию экзогенных желез (потовых, сальных, слюнных, желудочно-кишечного тракта, бронхиальных и т.д.), так как блокируют Н-холинорецепторы от ацетилхолина ганглиев парасимпатических нервов, идущих к этим железам, в связи с чем они теряют стимулирующие влияния. Эффекты ганглиоблокаторов, связанные с блокадой парасимпатических ганглиев (эффекты со стороны глаз, спазмолитический и уменьшение функции экзогенных желез) называются атропиноподобными, так как они сходны с эффектами М-холиноблокаторов, основным представителем которых является атропин. Эффекты этих двух групп средств сходны, потому что обе группы ослабляют холинергические влияния на органы, только ганглиоблокаторы на уровне парасимпатических ганглиев, блокируя Н-холинорецепторы в них, а М-холиноблокаторы ослабляют холинергические влияния на уровне эффекторов, блокируя в них М-холинорецепторы. Блокируя симпатические и парасимпатические ганглии, ганглиоблокаторы угнетают рефлекторные реакции на внутренние органы. Следует отметить, что выраженность влияния ганглиоблокаторов на симпатические или парасимпатические ганглии будет зависеть от их функционального состояния. Например, у больных с бронхиальной астмой влияния вагуса на бронхи повышено, поэтому в первую очередь проявится бронхолитический эффект ганглиоблокаторов. А у больного с гипертоническим кризом, когда симпатические влияния на сердечно-сосудистую систему усилены, в первую очередь проявится антигипертензивный эффект. Препараты:

В зависимости от химической структуры ганглиоблокаторы делятся на: 1) бисчетвертичные аммониевые соединения, куда относятся бензогексоний, пентамин, гигроний, камфоний, арфонад, димекаин и др.;

2) третичные амины, куда относятся пирилен, пахикарпина гидроиодид и др. Третичные амины хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому их основной путь введения внутрь, бисчетвертичные аммониевые соединения плохо всасываются, поэтому главным образом вводятся парентерально, третичные амины медленнее элиминируют из организма, поэтому длительнее действуют до 8 часов, бис-четвертичные – до 3-4 часов, а гигроний и арфонад до 10-20 минут. Третичные амины лучше проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому могут вызвать, со стороны центральной нервной системы нежелательные явления (психические нарушения, тремор и др.).

Показания к применению этих средств. Прежде всего широко используют их I. сосудорасширяющий эффект в экстренную ситуацию: 1) для купирования гипертонического криза; 2) при отеке легких, развившемся на фоне высокого артериального давления, т.к. ганглиоблокаторы не только расширяют артерии, но и вены, увеличивая их ложе, кровь задерживается в венах большого круга кровообращения, что ведет к уменьшению ее возврата к сердцу. А это способствует снижению давления крови в малом кругу кровообращения, с чем и связан их терапевтический эффект; 3) препараты короткого действия гигроний и арфонад широко используют для управляемой гипотонии, т.е. для быстрого снижения артериального давления ниже нормы при операциях на сердце и сосудах, чтобы улучшить кровообращение периферических тканей, а также при мастэктомии, тиреоидэктомии и др., чтобы уменьшить кровотечение из сосудов операционного поля и облегчить проведение операции; 4) в нейрохирургии для профилактики и лечения отека головного мозга; 5) иногда их применяют в плановом порядке при артериальной гипертензии, рефрактерной к другим средствам.

II.Спазмолитический эффект используют редко при: 1) бронхиальной астме; 2) печеночной и почечной коликах; 3) язвенной болезни желудка и двенадцати перстной кишки.

III.Некоторые препараты, например, пахикарпина гидроиодид применяют для повышения тонуса и сократительной активности матки.

IV.В анестезиологической практике ганглиоблокаторы применяют для предотвращения отрицательных рефлексов на сердце, сосуды, другие внутренние органы, что может быть при оперативных вмешательствах.

Правильное применение ганглиоблокаторов уменьшает опасность шока и облегчает течение послеоперационного периода.

Побочные эффекты.

Ганглиоблокаторы имеют широкий спектр терапевтического действия, то есть большую сумму эффектов, или маленькую избирательность действия, что является их существенным недостатком. Эти средства прежде всего могут вызвать ортостатический коллапс, т.е. снижение артериального давления до низких цифр при вставании. В норме артериальное давление независимо от положения тела остается постоянным, потому что существует рефлекторная регуляция сосудистого тонуса. Дело в том, что лежа тонус сосудов ниже, чем стоя. При вставании импульсы с рефлексогенных зон идут по афферентным нервам в задние рога спинного мозга и по восходящим путям достигают высшие центры, регулирующие тонус сосудодвигательного центра, оттуда – к сосудодвигательному центру, тонус которого повышается, и стимулирующие импульсы идут по симпатическим нервам, к сосудам, они суживаются, и давление не снижается. Ганглиоблокаторы нарушают рефлекторную регуляцию сосудистого тонуса так как парализуют эфферентную часть рефлекторной дуги на уровне симпатического ганглия, блокируя здесь Н-холинорецепторы, и тонизирующий импульс до сосудов не доходит, они не суживаются при вставании. Для профилактики этого грозного побочного эффекта необходимо: во-первых, при внутривенном введении строго соблюдать технику, т.е. препарат надо развести в 15-20 мл изотонического раствора хлористого натрия и вводить очень медленно под контролем артериального давления. Во-вторых, после введения, в том числе внутримышечного, необходимо предупредить больного, чтобы он лежал 2-3 часа, а потом вставать медленно и резко не изменять положение тела. Если возник коллапс, то вводят средства, повышающие артериальное давление главным образом альфа-адреномиметики мезатон, фетанол. Ганглиоблокаторы из-за блокады парасимпатических ганглиев могут вызвать повышение внутриглазного давления, поэтому при глаукоме противопоказаны. Паралич аккомодации – дальнозоркость, сухость по рту, атонию мочевого пузыря и задержку мочеиспускания, атонию кишечника и запор. Для ослабления этих эффектов вводят антихолинэстеразные средства, которые накапливают ацетилхолин в синапсе, а он вытесняет с Н-холинорецепторов ганглиоблокатор. Как уже было сказано третичные амины, проникая в ЦНС, могут вызвать нарушение речи, глотания и т. д. При остром отравлении этими средствами смерть наступает от угнетения дыхательного центра. Чаще передозировка происходит при приеме пахикарпина, который женщины для прерывания беременности применяют сами. Необходимо промыть желудок, назначить адсорбирующие средства и солевые слабительные для предупреждения всасывания и выведения яда из кишечника. Внутривенно вводят физиологический раствор хлористого натрия или 5% раствора глюкозы. Вводят функциональный антагонист этих средств антихолинэстеразное средство прозерин. Для повышения артериального давления назначают альфа-адреномиметики мезатон. Дают кислород и в тяжелых случаях проводят искусственное дыхание.

Ганглиоблокаторы в связи с множеством побочных эффектов в настоящее время применяют редко. Их применяют главным образом тогда, когда без них обойтись нельзя, например, для управляемой гипотонии, или трудно обойтись, например, гипертонический криз, отек легких, мозга.

Миорелаксанты. Расслабляют скелетные мышцы, так как нарушают проведение импульсов с соматических нервов на эти мышцы. Эти средства стали широко применяться в медицине с 1935 года. Большинство препаратов сна чала расслабляют мышцы глазного яблока, лица, шеи, затем конечностей и туловища и, наконец, дыхательные мыш цы: межреберные и диафрагму, что сопровождается остановкой дыхания. Диапазон между дозами, вызывающими паралич наиболее чувствительных мышц, и дозами, вызывающими полную остановку дыхания, называется широтой миопаралитического действия. В зависимости от механизмов действия миорелаксанты делятся:
1) антидеполяризующего действия, куда относятся тубокурарина хлорид, панкурония бромид (ардуан), пипекурония бромид, атракурий, векурония бромид и др.; 2) деполяризующие миорелаксанты: дитилин; 3) смешанного типа действия, которые сочетают деполяризующие и антидеполяризующие свойства, куда относится диоксоний. По продолжительности действия миорелаксанты делятся на 3 группы: короткого действия (5-10 минут) – дитилин; средней продолжительности (20-30 минут) – векуроний, атракурий; длительного действия - тубокурарин, пипекуроний, панкуроний, эффект которых длится более 30 минут.

Антидеполяризующие миорелаксанты блокируют Н-холинорецепторы скелетных мышц от ацетилхолина. Деполяризующие – возбуждают Н- холинорецепторы этих мышц и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны, т.к. в отличие от ацетилхолина не инактивируются холинэстеразой. Миорелаксанты широко применяют во время операций на грудной, брюшной полостях и на конечностях, для облегчения их проведения. Расслабление скелетных мышц является обязательным компонентом наркоза. Миорелаксацию вызывают и многие средства для наркоза, но в больших дозах опасных для больного. Миорелаксанты сделали наркоз менее опасным, так как на фоне их применения уменьшается доза средств для наркоза – это самое главное ради чего их внедрили в практическую медицину. Иногда их можно применять для вправления вывихов, репозиции костных отломков, при переломах, для купирования судорог, но об этом только пишут в книгах, и практически не применяют из-за опасности остановки дыхания. Миорелаксанты вводят как правило только после перевода больного на искусственное дыхание. Для ослабления эффектов антидеполяризующих миорелаксантов вводят антихолинэстеразные средства, например, прозерин, который блокирует холинэстеразу и накапливает ацетилхолин в мионевральном синапсе, который по закону конкуренции вытесняет миорелаксант с Н- холинорецепторов скелетных мышц, но при этом ацетилхолин накапливается во всех холинергических синапсах, где есть М-холинорецепторы, возбуждая их, вызывает массу побочных эффектов: брадикардию, бронхоспазм и т.д. Поэтому для сужения спектра терапевтического действия антихолинэстеразных средств предварительно вводят М- холиноблокаторы, например, атропин, который блокирует М-холинорецепторы от накопленного ацетилхолина и ослабляет его эффекты. Антихолинэстеразные средства эффект деполяризующих миорелаксантов усиливают. Для ослабления эффектов деполяризующих миорелаксантов дитилина вводят свежецитратную кровь, с содержанием там ложной холинэстеразы, которая инактивирует дитилин.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЙ СИНАПС: АДРЕНОПОЗИТИВНЫЕ СРЕДСТВА.
Адренергический синапс состоит из пресинаптической мембраны, то есть окончаний адренергического нерва, синаптической цели и постсинаптической мембраны, то есть эффектора.

На пресинаптической мембране из тирозина под влиянием ряда ферментов образуется дофа, дофамин и затем норадреналин, который находится здесь в виде трех фракций: стабильной (резервной), лабильной и свободной, из которой норадреналин выделяется при прохождении нервного импульса. Эти фракции находятся в состоянии динамического равновесия, то есть при истощении одной, она пополняется из другой. На постсинаптической мембране находятся адренорецепторы, то есть биохимические системы чувствительные к норадренолину. В зависимости от чувствительности к различным веществам адренорецепторы делятся на α-адренорецепторы, которые делятся на α_1, α₂ и β-адренорецепторы, которые делятся на β₁, β₂ , β₃. α₁-адренорецепторы располагаются постсинаптически, а именно в сосудах: слизистых оболочек, кожи, подкожной клетчатки, кишечника, почек, в круглых магистральных сосудах, а также в центральной нервной системе, радикальной мышце радужки, в капсуле селезенки, в мышцах и сфинктерах желудочно-кишечного тракта, матке, мочевом пузыре и т.д. α₂-адренорецепторы находятся, во-первых, пресинаптически и регулируют обратную отрицательную связь выделения норадреналина в синаптическую щель, то есть при их возбуждении выделение норадреналина уменьшается, а при блокаде - увеличивается; во-вторых, внесинаптически, то есть к ним нерв не подходит, они реагируют на вещества, циркулирующие в крови, например, возбуждаются адреналином.

Постсинаптические и внесинаптические β-адренорецепторы распологаются: β₂ – в коронарных, мозговых, печеночных, легочных сосудах и сосудах скелетных мышц, а также в бронхах, матке, печени и др. β₁-адренорецепторы, например, находятся в сердце, β₃ – в жировой ткани. β-адренорецепторы находятся и в центральной нервной системе. Пресинаптические β₂-адренорецепторы осуществляют положительную обратную связь выделения норадреналина в синаптическую щель, то есть при их возбуждении увеличивается выделение норадреналина, а при блокаде – уменьшается. Функционально более важны пресинаптические α-адренорецепторы, чем β-адренорецепторы. Через α-адренорецепторы симпатическая нервная система реализует стимулирующие влияния на органы и ткани, например, сосуды суживаются, капсула селезенки и матка сокращаются, кроме кишечника, тонус мышц которого снижается. Через β-адренорецепторы симпатическая нервная система реализует угнетающие влияния на органы и ткани, например, бронхи и матка расслабляются, сосуды расширяются. Возбуждение же β₁-адренорецепторов сердца сопровождается стимуляцией его работы. Через β-адренорецепторы симпатическая нервная система реализует активирующие влияния и на обмен веществ, стимулируется гликогенолиз и липолиз. Судьба выделенного в синаптическую щель норадреналина. Адренергический синапс работает более экономно, чем холинергический, здесь до 80% выделенного норадреналина вновь захватывается нервным окончанием (нейрональный захват) и депонируется. Небольшая часть захватывается постсинаптической мембраной, то есть эффектором (экстранейрональный захват). Моноаминооксидаза (МАО) инактивирует норадреналин в волокне и эффекторах, а катехол-О-метилтрансфераза – в щели, в крови и также в эффекторах.

Классификация

I.Адренопозитивные, то есть средства, улучшающие проведение импульсов через адренергический синапс.

1.α и β-адреномиметики постсинаптического действия (прямого) действия, куда относятся адреналина гидрохлорид или гидротартрат, норадреналина гидротартрат, и пресинаптического (непрямого) действия, куда относится эфедрина гидрохлорид.

2.α-адреномиметики.

3.β-адреномиметики.

II.Адренонегативные, то есть средства, ухудшающие проведение импульсов через адренергический синапс.

1.Средства постсинаптического действия, то есть адреноблокаторы, которые в свою очередь делятся на α-адреноблокаторы, β-адреноблокаторы и α и β-адреноблокаторы.

2.Средства пресинаптического действия, то есть симпатолитики.

Фармакология адреналина

Это α и β-адреномиметик. К нему более чувствительны β-адренорецепторы, а при увеличении дозы возбуждаются и α-адренорецепторы. К β-адреномиметическим эффектам адреналина относятся: 1) его стимулирующий эффект на сердце. Он возбуждает β₁-адренорецепторы сердца, усиливая адренергические влияния на него, что приводит к повышению автоматизма, возбудимости, проводимости и сократимости, вследствие чего увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, а значит ударный и минутный объемы сердца. Этот эффект сопровождается очень неблагоприятным явлением – повышением потребности миокарда в кислороде; 2) к этим эффектам относится расширение сосудов: коронарных, легочных, мозговых, печеночных, сосудов скелетных мышц, за счет чего может снизиться диастолическое давление; 3) бронхолитический эффект, так как возбуждает β₂-адренорецепторы бронхов, адренергические влияния усиливаются и бронхи расширяются; 4) снижается тонус матки; 5) через адреналин реализует стимулирующее влияние на обмен веществ. Возбуждая β-адренорецепторы, функционально связанные с аденилатциклазой, которая переводит АТФ в циклический 3'5' АМФ (аденозинмонофосфат), который сам и через протеинкиназы стимулирует гликогенолиз в печени и мышцах и липолиз, вследствие чего появляется гипергликемия и увеличение в крови жирных кислот, которые как и глюкоза являются непосредственным источником энергии. В общем выше перечисленные эффекты, возникающие под влиянием небольших доз адреналина адаптируют организм к усиленной мышечной деятельности. В этом и заключается биологическое значение адреналина, который поступает в кровь при эмоциональном напряжении, связанном с предстоящей борьбой или бегством.

К α-адреномиметическим эффектам адреналина, которые развиваются от больших доз, относятся: 1) мидриаз, так как адреналин возбуждает α-адренорецепторы радиальной мышцы радужки, увеличивая на нее адренергические влияния, мышца сокращается, что приводит к расширению зрачка; 2) несмотря на мидриаз внутриглазное давление снижается за счет сужения сосудов и уменьшения образования внутриглазной жидкости; 3) возбуждая α-адренорецепторы сосудов слизистых оболочек, кожи, подкожной клетчатки, кишечника, почек и крупных магистральных сосудов, он их суживает, вследствие чего повышается артериальное давление, то есть возникает прессорный эффект. Адреналин сокращает капсулу селезенки, повышает тонус матки и сфинктеров желудочно-кишечного тракта, но снижает тонус мышц и перистальтику кишечника.

Влияние адреналина на сердечно-сосудистую систему

при подкожном и внутривенном введениях.

При подкожном введении он местно суживает сосуды, так как возбуждает в них α-адренорецепторы и через суженные сосуды всасывается в кровь медленно, то есть в малой дозе, которая возбуждает только наиболее чувствительные β-адренорецепторы. За счет возбуждения β-адренорецепторов сердца возникает тахикардия и расширение сосудов, где есть β-адренорецепторы. При внутривенном введении этой же дозы, которая сразу появляется в крови, возбуждается, кроме β-адренорецепторов и α-адренорецепторы.

За счёт возбуждения α-адренорецепторов сосуды суживаются, артериальное давление повышается. При этом на сердце действуют две противоположно-направленные силы: прямая стимулирующая за счёт возбуждения β₁-адренорецепторов сердца и рефлекторная тормозящая за счёт повышения артериального давления и раздражения барорецепторв дуги аорты, что ведёт к повышению влияния блуждающего нерва на сердце. Превалирует рефлекторная сила, поэтому возникает рефлекторная брадикардия. Такое противоположное влияние на сердце очень неблагоприятно, что в сочетании с повышением потребности миокарда в кислороде может привести к эктопическому ритему, то есть к аритмии. Поэтому адреналин в настоящее время внутривенно не вводят, за исключением анафилактического шока.

Показания к применению.

При введении внутрь адреналина гидрохлорид разрушается. β- адреномиметический эффект, который достигается подкожным введением, используется при атриовентрикулярной блокаде, для купирования приступа бронхиальной астмы, при гипогликемии ( передозировке инсулина ) и интракордиально вводят при остановке сердца. α-адреномиметический эффект используется для расширения зрачка и при некоторых формах глаукомы, для удлинения и усиления эффекта местных анестетиков, так как он суживает сосуды, и анестетик в кровь всасывается медленно, иногда для остановки кровотечения применяют тампоны, смоченные адренолином, в глазной и ЛОР-практике адреналин добавляют в капли и в мази как сосудосуживающее ( противовоспалительное ) средство. При анафилактическом шоке адреналин является средством выбора, его вводят внутривенно для купирования бронхоспазма и повышения артериального давления.

Побочные эффекты. Вызывает тахикардию, из-за повышения потребности миокарда в кислороде боль в сердце, может вызвать аритмию, при внутривенном введении повышает артериальное давление.Норадреналин преимущественно возбуждает α₁-адренорецепторы, поэтому наиболее выражено у него прессорное действие. Мало выражены β-адреномиметические эффекты. Применяют только внутривенно капельно при острой сосудистой слабости ( при струйном введении эффект длится 5-7 минут ); в/м и п/к не вводится из-за резкого сужения сосудов, вследствие чего может наступить некроз тканей.Эфедрина гидрохлорид- алкалоид эфедры. Он является непрямым адреномиметиком, так как действует пресинаптически. Эфедрин увеличивает концентрацию норадреналина в синаптической щели за счёт усиления его выделения из нервных окончаний и угнетения нейтрального захвата. Эфедрин действует аналогично адреналину, то есть у него такие же β и α-адреномиметические эффекты. Но в отличие от адреналина у эфедрина эффекты развиваются медленнее, но более длительны, так как он не инактивируется МАО и КОМТ. Он менее активен, к нему быстрее развивается привыкание, так как при повторном введении происходит истощение медиатора в окончаниях адренергических нервов. В отличие от норадреналина и адреналина эффедрин не инактивируется в желудочно-кишечном тракте, поэтому его можно вводить и внутрь. Показания к применению. Его применяют прежде всего как бронхолитик, можно при атриовентикулярной блокаде. Иногда - при насморке, для расширения зрачка, как прессорное средство внутривенно, но чаще здесь используют мезатон. При нарколепсии ( сонливость ), так как он стимулирует ЦНС.α-адреномиметики возбуждают α-адренорецепторы, суживают сосуды и повышают артериальное давление. Это их основной эффект. Они вызывают рефлекторную брадикардию за счёт повышения давления, раздражения барорецепторов дуги аорты и усиления влияния блуждающего нерва на сердце. Они расширяют зрачок, понижают внутриглазное давление, вызывают и другие α-адреномиметические эффекты.Препараты делятся на α₁-адреномиметики, куда относятся мезатон и фетанол. И α₂-адреномиметики, куда относятся нафтизин и галазолин. Показания к применению. При острой сосудистой слабости применяют мезатон и фетанол, при этом их вводят только внутривенно, так как при внутримышечном и подкожном введении местно суживаются сосуды и препарат будет всасываться в кровь очень медленно. Препараты можно добавлять к местным анестетикам для удлинения и усиления их эффекта, для расширения зрачка и лечения некоторых форм глаукомы. Нафтизин и галазалин применяют только местно при ринитах, гайморитах, аллергических коньюнктивитах и т.д. их длительно применять нельзя. Также нельзя применять при хроническом рините.β-адреномиметики возбуждают β-адренорецепторы подобно медиатору. Стимулируя β₁-адренорецепторы сердца и повышая на него адренергические влияния, они активируют автоматзм, возбудимость, проводимость и сократимость, вследствие чего увеличивают силу и частоту сердечных сокращений, при этом повышают потребность миокарда в кислороде. Возбуждая β₂-адренорецепторы бронхов, они усиливают на них адренергические влияния, вследствие чего бронхи расширяются. Они вызывают и другие β-адреномиметические эффекты, но менее выраженные, чем у адреналина.Препараты. Они делятся на β₁ и β-адреномиметики, куда относятся: изадрин ( новодрин ) и орципренамина сульфат ( алупент ); β₂-адреномиметики, куда относятся: тербуталин, салбутамол, фенатерол (беротек, партусистен), гексапреналина сульфат и др.Показания к применению. Основным показанием к применению этих средств является бронхиальная астма, лучше применять β₂-адреномиметики, β₁ и β₂-адреномиметики, так как последние, возбуждая и β₁-адренорецепторы сердца, вызывают тахикардию и повышают потребность миокарда в кислороде, что вызывает боль в сердце и ухудшает течение ишемической болезни сердца. β₁ и β₂-адреномиметики применяют также при атриовентрикулярной блокаде.

Добутамин применяют при сердечной слабости взрослым. Детям не вводят, так как нет опыта.
АДРЕНОНЕГАТИВНЫЕ СРЕДСТВА.
Они нарушают проведение импульсов через адренергические синапсы, которые, как известно, делятся на средства постсинаптического действия – адреноблокаторы и средства пресинаптического действия – симпатолитики.

Адреноблокаторы делятся на α-адреноблокаторы, β-адреноблокаторы и α и β- адреноблокаторы. Начнем с фармакологии α-адреноблокаторов, которые блокируют α-адренорецепторы от норадреналина и уменьшают адренергические влияния на органы. α-адреноблокаторы делятся на α₁, α₂, α₁ и α₂ –адреноблокаторы. Рассмотрим α₁-адреноблокаторы, празозин и др.

α₁-адреноблокаторы прежде всего расширяют сосуды, т.к. блокируют от норадреналина α₁-адренорецепторы в них, тем самым уменьшают адренергические влияния, а они сосудосуживающие, и сосуды расширяются. Известно, что уровень артериального давления зависит: 1) от работы сердца, насколько мощный сердечный выброс; 2) от тонуса сосудов; 3) от объема циркулирующей крови. α₁-адреноблокаторы за счет выраженного расширения сосудов снижают АД, т.е. вызывают антигипертензивный эффект и это их основной эффект. Эти средства блокируют α₁-адренорецепторы не только в артериях, но и в венах, расширяя их, в следствие чего они уменьшают венозный возврат крови к сердцу и облегчают тем самым его работу. В связи с тем α₁-адреноблокаторы относят к периферическим вазодилататорам. В последнее время обнаружено, что α₁-адреноблокаторы, блокируя α₁-адренорецепторы шейки мочевого пузыря, простаты и мочеиспускательного канала, снижая их тонус, тем самым улучшают мочеиспускание при аденоме предстательной железы, увеличивают моторную и секреторную функцию желудочно-кишечного тракта за счет блокады α₁-адренорецепторов в нем и уменьшения адренергических влияний на ЖКТ, а они угнетающие.

Показания к применению α₁-адренорецепторов:

1.Артериальная гипертензия.

2.Сердечная недостаточность, в связи с понижением венозного возврата крови к сердцу и облегчения его работы. 3.Аденома предстательной железы.

Побочные эффекты: 1.Общая слабость. 2.Рефлекторная тахикардия, т.к. при понижении АД не возбуждаются барорецепторы дуги аорты и влияние блуждающего нерва на сердце ослабляется. 3. Ортостатическая гипотония, т.е. понижение АД при вставании, т.к. они разрушают рефлекторную регуляцию сосудистого тонуса, блокируя α₁-адренорецепторы в сосудах и др. (см. в книге).α₁, α₂ –адреноблокаторы: фентоламина гидрохлорид, тропафен, дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, ницерголин и др. В отличие от α₁ –адреноблокаторов эти средства менее ослабляют адренергические влияния на эффекторы т.к. они блокируют не только α₁ –адренорецепторы на постсинаптической мембране, но и пресинаптические α₂ –адренорецепторы, вследствие чего в синаптическую щель выбрасывается норадреналин, который ослабляет их постсинаптическое, т.е. α₁–адреноблокирующее действие, вследствие чего АД эти средства заметно не снижают и т.д.

Показания к применению: В отличие от α₁–адреноблокаторов их применяют несколько при других заболеваниях: 1. Регионарных спазмах сосудов (эндартериите, болезни Рейно и др.).

2. Трофических язвах конечностей, вяло заживающих ранах, пролежнях.

3.Феохромацитоме – опухоли надпочечников (мозгового слоя), когда в кровь выбрасывается много адреналина и норадреналина.

4.Кардиогенном, геморрагическом шоке, где возникает спазм артериол.

5.Некоторые - при мигрени.

Побочные эффекты: тахикардия более выраженная, чем у празозина (α₁–адреноблокатор). Она связана с блокадой α₂ –адренорецепторов, находящихся в окончаниях адренергического нерва, подходящего к сердцу, вследствие чего в синаптическую щель выделяется норадреналин, который возбуждает β₁-адренорецепторы сердца, увеличивая на него стимулирующие влияния; головокружение; нарушение носового дыхания, за счет набухания слизистой оболочки носа и др.

β-адреноблокаторы блокируют β-адренорецепторы от норадреналина и уменьшают адренергические влияния на эффекторы, реализуемые через эти рецепторы. β₁-адреноблокаторы (кардиоселективные) – талинолол, атенолол, метапролол; β₁ β₂ – адреноблокаторы – анаприлин, окспренолол, пиндолол и др.

Фармакодинамика: β – адреноблокаторы блокируют β₁-адренорецепторы в сердце, уменьшая адренергические влияния на него, угнетая тем самым автоматизм, возбудимость, проводимость, сократимость и тонус сердца, вследствие чего уменьшают силу и частоту сердечных сокращений (брадикардия) и потребность миокардом кислорода.

Эти средства вызывают антигипертензивный эффект, т.е. снижение артериального давления, механизм которого сложен и не до конца ясен. Считают, что он, в первую очередь, связан с уменьшением сердечного выброса. При блокаде же β₂-адренорецепторов сосудов и уменьшения на них адренергических влияний они суживаются. Но сосуды могут расшириться за счет другого механизма, антиренинового, а, именно, β-адреноблокаторы блокируют β-адренорецепторы в юкстагломерулярном аппарате почек и снижают выделение ренина. А ренин превращает ангиотензиноген в ангиотензин I, который переходит в ангиотензин II суживающий сосуды. Но антирениновый компонент в механизме антигипертензивного эффекта β-адреноблокаторов непостоянен, т.к. β-адреноблокаторы не нарушают синтез ренина, а только его выделение. Антигипертензивный эффект этих средств развивается постепенно, т.к. общее периферическое сопротивление в ответ на угнетение сердечного выброса сначала повышается, только потом снижается. Антиангинальный эффект (раньше стенокардию называли «грудная жаба» в переводе на латинский язык angina pectoris).
Этот эффект связан с блокадой β₁-адренорецепторов сердца и уменьшением его работы, а стало быть и уменьшением потребности сердца в кислороде у больного с ишемической болезнью сердца. Клиническим выражением этого эффекта будет уменьшение боли в сердце, т.е. приступов стенокардии.

Антиаритмический эффект, который связан с угнетением автоматизма и проводимости импульсов по проводящей системе сердца. Подробно этот механизм будет рассмотрен в лекции по антиаритмическим средствам.

β₁ и β₂-адреноблокаторы блокируют β₂-адренорецепторы в матке, уменьшая на нее адренергические влияния, тем самым повышают сократительную активность матки.Они угнетают липолиз, гликогенолиз и могут вызвать гипогликемию. Эти средства вызывают и др. эффекты, основные были названы. β₁-адреноблокаторы более избирательного действия, т.к. они не вызывают эффекты, связанные с возбуждением β₂-адренорецепторов.

Показания к применению β-адреноблокаторов. В первую очередь эти средства применяют в кардиологии при:

1) артериальной гипертензии и в настоящее время являются одними из основных средств, применяемых при этом

2) ишемической болезни сердца, тоже применяют широко

3) эктопических аритмиях: мерцательной аритмии, экстрасистолии и пароксизмальной тахикардии

4) тахикардии различной этиологии, в том числе возникшей при тиреотоксикозе

5) в акушерско-гинекологической практике для стимуляции родовой деятельности и профилактики послеродовых осложнений, связанных с ослаблением сократительной активности матки и при других заболеваниях.

Побочные эффекты. Они могут вызвать:1.Общую слабость со снижением внимания и скорости реакций, т.е. снизить качество жизни, в связи со снижением общего адренергического фона ЦНС, поэтому нельзя водителям транспорта и лицам, работа которых связана с напряжением внимания (очень сложно будет читать лекцию, отвечать на вопросы).2.Брадикардию, сердечный блок (чаще атриовентрикулярную блокаду).3.Сердечную слабость, если есть к этому предрасполагающие факторы.4.Бронхоспазм, т.к. блокируют β₂-адренорецепторы бронхов, при этом ослабляются адренергические влияния, а они бронхорасширяющие, и бронхи суживаются (что не могут вызвать β₁-адреноблокаторы).5.Могут усилить гипогликемию, вызываемую сахароснижающими средствами у больного сахарным диабетом.6.Вызвать диарею (понос) за счет блокады β-адренорецепторов в кишечнике и ослабления на него угнетающих адренергических влияний и др. побочные эффекты.α и β – адреноблокаторы. Лабеталол, блокируя β₁-адренорецепторы сердца от норадреналина и, снижая на него адренергические влияния, и уменьшает сердечный выброс; блокируя α₁-адренорецепторы в сосудах, расширяя их. Вследствие чего снижает артериальное давление и применяется при артериальной гипертензии. К адренонегативным средствам пресинаптического действия относятся: Симпатолитики истощают запасы норадреналина в окончаниях адренергических нервов, т.е. на пресинаптической мембране и импульс из-за дефицита норадреналина не передается на эффекторы. К ним относятся октадин, резерпин и орнид. Они истощают запасы медиатора за счет разных механизмов. Октадин, например, нарушает нейрональный захват норадреналина, т.к. сам захватывается этими транспортными системами, что и норадреналин, замещая его в интранейрональном депо, а резерпин на нейрональный захват норадреналина не влияет, зато нарушает его депонирование в везикулах, при этом инактивируясь в цитоплазме МАО. Какими бы ни были механизмы истощения норадреналина на пресинаптической мембране, при применении симпатолитков из-за дефицита норадреналина импульсы не передаются на β₁-адренорецепторы сердца, хотя они готовы их воспринять, при этом уменьшаются адренергические влияния на него, что приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений. Симпатолитики истощают запасы норадреналина и в окончаниях адренергических нервов, подходящих к сосудам, из-за дефицита норадреналина сосудосуживающие импульсы не поступают на α₁-адренорецепторы сосудов, и они расширяются. Основным эффектом симпатолитиков является 1) гипотензивный, который связан с уменьшением сердечного выброса и расширением сосудов. Гипотензивный эффект этих средств при приеме внутрь проявляется 2-3 дня и достигает максимума на 7-8 день, что связано с медленным истощением норадреналина, а после приема эффект продолжается 4-14 дней в связи с медленным восстановлением запасов норадреналина в волокне. 2)Они могут сузить зрачок за счет снижения адренергических влияний на α₁-адренорецепторы радиальной мышцы радужки, в следствие чего радужка становится тоньше, улучшается отток внутриглазной жидкости и внутриглазное давление снижается. 3)Симпатолитики повышают секреторную активность и моторную функции желудочно-кишечного тракта, т.к. истощают запасы норадреналина и в адренергических нервах, подходящих к ЖКТ и угнетающий импульс не поступает на адренорецепторы ЖКТ. При этом превалируют холинергические влияния на ЖКТ, что можно ослабить М-холиноблокаторами. Резерпин в отличие от октадина хорошо проникает через ГЭБ и снижает уровень катехоламинов (норадреналина, адреналина и дофамина) в ЦНС, вследствие чего возникает седативный, т.е. успокаивающий эффект и невыраженный антипсихотический (о чем позже).Показания к применению:1.Основным показанием является артериальная гипертензия. Орнид не всасывается из ЖКТ, к нему быстро развивается привыкание поэтому для этих целей не применяют.2.Октадин - при глаукоме.

Побочные эффекты:1.Октадин может вызвать ортостатическую гипотонию, т.е. понижение АД ниже нормы при вставании за счет нарушения рефлекторной регуляции сосудистого тонуса, нарушая проведение сосудосуживающего импульса от сосудодвигательного центра к сосудам на уровне пресинаптической мембраны.2.Повышение секреторной и моторной функций ЖКТ (поэтому при язвенной болезни и других заболеваниях желудка с повышением секреции их назначать нельзя).3.Общаяя слабость, т.к. истощают запасы катехоламинов в ЦНС (резерпин больше снижает адренергический фон, снижает качество жизни, внимание, быстроту реакций). Резерпин в больших дозах может вызвать нейролептический синдром, о чем позже).4.Нарушают носовое дыхание из-за паралича капилляров (симпатолитический эффект).5.Брадикардия.6.Увеличение объема циркулирующей крови, компенсаторно в ответ на снижение сердечного выброса и расширение сосудов.В настоящее время симпатолитики применяются реже, чаще в комбинациях.

СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА.
Наркоз – обратимое угнетение центральной нервной системы, сопровождающееся потерей сознания, всех видов чувствительности, миорелаксацией и ослаблением рефлекторной деятельности.

Его открыл Мортон в 1846 году. Это был эфир для наркоза.

Механизм действия средств на наркоза до конца не ясен, несмотря на существование ряда биофизических (адсорбционная, липидная, белковая, теория гидратированных микро кристаллов, клеточной проницаемости и др.) и биохимических теорий (снижение обменных процессов в центральной нервной системе), так как ни одна из них не объясняет механизм действия всех этих средств на молекулярном уровне. Ясно одно, что эти средства угнетают межнейронную передачу возбуждения в центральной нервной системе, нарушая при этом корково-подкорковые взаимоотношения, функцию промежуточного, среднего и спинного мозга. Эта функциональная дезинтеграция центральной нервной системы и обуславливает развитие наркоза.

Чувствительность различных отделов центральной нервной системы к средствам для наркоза неодинаковая: наиболее чувствительна кора головного мозга, затем подкорка, спинной мозг и только потом продолговатый мозг с жизненноважными центрами. Продолговатый мозг наиболее устойчив, потому что имеет нервную и гуморальную регуляцию. Восстановление функции отделов происходит в обратном порядке.

Благодаря этому свойству центральной нервной системы можно: 1) вызвать наркоз (а не смерть); 2) вести наркоз очень прицельно, вызывая любую стадию из четырех и любой уровень третьей стадии.

В зависимости от путей введения эти средства делятся на ингаляционные и неингаляционные.

К ингаляционным средствам относятся фторотан, изофлуран, пентоксифлуран, энфлуран, эфир для наркоза, хлорэтил и другие летучие жидкости. Закись азота и циклопропан – газы.

К неингаляционным средствам относятся: а) барбитураты: тиопентал-натрий, гексенал; б) не барбитураты: пропанидид, натрия оксибутират, кетамина гидрохлорид, пропофол, мидазолам (короткого действия) и др.

Ингаляционные средства вызывают хорошо управляемый наркоз, но некоторые из них вызывают стадию возбуждения, особенно эфир для наркоза. Неингаляционные средства не вызывают стадию возбуждения, но вызывают плохо управляемый наркоз.

Ингаляционные средства для наркоза.

Нарастание концентрации этих средств в плазме крови и быстрота развития наркоза зависит от: 1) концентрации средства во вдыхаемом воздухе; 2) глубины и частоты дыхания; 3) поверхности и проницаемости альвеол; 4) растворимости средств в плазме крови; 5) скорости кровотока в малом кругу.

Быстрота выхода из наркоза зависит от этого же.

Чувствительность миокарда к катехоламенам повышают почти все средства для ингаляционного наркоза, кроме закиси азота, изофлурана и эфира для наркоза, зато эфир, особенно во вторую стадию, стимулируют выделение адреналина из мозгового слоя надпочечников, вызывая гиперадреналинемию.

В связи с повышением чувствительности миокарда к катехоламинам эти средства могут вызвать аритмию, но как правило, не вызывают, если не спровоцировать, то есть, если не вводить катехоламины (адреналина гидрохлорид, норадреналина гидротартрат или эфедрина гидрохлорид, который, хотя и не является катехоламином, но увеличивает их концентрацию в синапсе). Поэтому при снижении артериального давления на фоне этих средств для наркоза вводят мезатон, который не является катехоламином и, возбуждая α₁-адренорецепторы в сосудах, суживает их и повышает артерильное давление.

Для снижения чувствительности миокарда к катехоламинам перед наркозом вводят β-адренорецепторы (анаприлин, талинолол и др.),которые блокируют β-адренорецепторы в сердце от катехоламинов.

Стадии наркоза (на примере эфира для наркоза, хотя сейчас он и не применяется, но вызывает хорошо выраженные все стадии).

1стадия анальгезии характеризуется отсутствием болевой чувствительности, памяти, спутанностью сознания, нарушением ориентации, условных рефлексов. Ее связывают с ослаблением функции коры головного мозга, поскольку она наиболее чувствительна к средствам для наркоза. В эту стадию можно проводить мелкие операции (вскрытие абсцесса, удаление зуба и т.д.).

2стадия возбуждения, которая длится от 10 до 20 минут. Это возбуждение ложное, так как средства для наркоза никакие структуры центральной нервной системы не возбуждают. Она связана с ослаблением функции коры головного мозга (для подкорки доза еще мала) и выходом из под ее влияния подкорки. В эту стадию возникает психомоторное возбуждение, отсутствуют сознание, память, условные рефлексы, безусловные сохранены, сохранен тонус скелетных мышц, так как не угнетена функция спинного мозга. Дыхание учащается и нерегулярное, возникает тахикардия, артериальное давление колеблется, потому что отсутствует координирующее влияние коры на подкорку, а соответственно и на эффекторы. Для предупреждения этой стадии начинают наркоз с вводного, задачей которого является ввести в наркоз быстро (на первых 2-5 минутах) и без стадии возбуждения.

В первую и во вторую стадии на электроэнцефалограмме отмечается десинхронизация биопотенциалов, что выражается частыми низкочастотными колебаниями.

Как только произойдет угнетение и подкорки наступает 3стадия хирургического наркоза, где различают 4 уровня: 1) поверхностный наркоз, 2) легкий наркоз; 3) глубокий наркоз; 4) сверхглубокий наркоз. Оперируют в третьем уровне, когда наступает миорелаксация, так как ослабляется функция и спинного мозга. В этом уровне отсутствуют сознание, все виды чувствительности, рефлексы подавлены, зрачки равномерно расширены, артериальное давление стабилизируется, дыхание глубокое и регулярное, так как ослабла функция не только коры, но и подкорки. На электроэнцефалограме отмечается синхронизация биопотенциалов, что выражается высокоамплитудными колебаниями.

4 стадия – выход из наркоза. Сначала восстанавливается функция спинного мозга, в связи с чем исчезает миорелаксация; затем – подкорки, и может быть возбуждение и, наконец, восстанавливается функция коры головного мозга, и появляется сознание. Выход из наркоза называется наркозной депрессией. У эфира она длительная (до нескольких часов), что является одним из недостотков этого средства.