фарма. Задача поиск новых эффекх и безоп лекср
 Скачать 348.57 Kb.
|
|
Распред.ЛС в орг. Биолог.барьеры. Депонирование. После абсорбции в-ва попадают в кровь, а затем в разные органы и тк. Больш-во ЛС распр-ся неравномерно. Влияние на хар-р распредв-вок-ют биол барьеры, кот встречаются на пути их распространения: стенка капилляров, клеточные (плазматические) мембраны, ГЭБ и плацентарный барьеры. Через стенку капил, имеющую хар-р пористой мембр больш-во ЛС проходит довольно легко. Искл сост белки плазмы и их комплексы с преп. Гидрофсоед-я, хорошо раств в воде, проходят через поры (межклеточные пространства) стенки капилляров и попадают в интерстициальное пр-во. Через белково-фосфолип мембркл они практически не диффундируют (внутрь кл могут попадать лишь при участии транспортных систем). Липофильные соед-я хорошо проникают через эндотелий капилляров и клеточные мембраны ГЭБ-затрудн прохожд связано с особен строения капилляров мозга.Их эндотелий не имеет пор, через кот в обычных капиллярах проходят многие в-ва. В капил мозга практиче отсутс пиноцитоз. Глиальные элем (астроглия), выстил наружную пов-ть эндотелия и, очевидно явл доп липидн мембр. Через ГЭБ плохо проходят полярные соед-я. Липофильнмол проникают в ткмозга легко. В оснв-ва проходят через ГЭБ путем диффузии, а некотсоед-я - за счет акт-го транспорта. Имеются отд небольшш участки ГМ (область эпифиза, задней доли гипофиза, продолг мозга.), в котГЭБ практически отсутствует. При некот патолог сост (при восп мозг обол) прониц-ть ГЭБ повыш-ся. Прохождение в-в через ГЭБ регу-ся P-гликопротеиновым транспортером. Он способст выведению в-в из мозговой тк в кровь, а также препятствует проникн ряда соед из крови в ЦНС. Плацентарный барьер через него проходят липофсоед-я (путем диффузии). В плаценте имеется P-гликопротеиновый траспортер. В некот степени распреде зависит от сродства преп к тем или иным тк. Опредзначение имеет также интен-ть кровоснабж органа или тк. Значит-е кол-ва в-в могут накапл-ся на путях их выведения. ЛС, циркулир-е в орг, частично связ-ся, образуя внекл и кл депо. К экстрацеллюлярным депо-белки плазмы (особ альбумины). В-ва могут накапл в соедтк, в костной тк. Некотпрепы в особ больших кол-х обнаруж-ся в кл депо. Связывание их в кл возможно за счет белков, нуклеопротеидов и фосфолипидов. В жиров депомогут задерж-ся липофилсоед. Депонир-ся ЛС за счет обратимых связей. Прод-ть их нахождения в тк депо варьирует в широких пределах. Так, некот сульфаниламиды обр стойкие комплексы с белками плазмы, с чем частично связана значит прод-ть их дейст. Очень длит-но зад-ся в орг ионы тяжелых металлов. 5.Фармакокинетика. Биотрансформация, ее виды. Индукторы и ингибиторы микросом-х ферментов печени. Пресистемный метаболизм, энтерогепатическая циркуляция. Пути выведения лек.ср-в. Элиминация. Основные фармакокинетические параметры,их значимость. Фармакокин - это раздел фарм о всасыв, распред в орг, депонир, метабол и выведв-в. Биотрансф - это хим превращпреп, кот происходит в печени, стенках киш-ка, почках и др органах. В биотрансфЛС прин участие ферменты, из кот важн роль принадл микросом-м ферм печени (находятся в ЭПС). Они метаболиз чужеродные для орг липофильные соед-я , превращ их в более гидрофильные. Виды: 1) метаболич трансформ (I фаза) и 2) конъюгацию (II фаза). Метабол трансформ- это превращв-в за счет окисления, восстановл и гидролиза. Окисл происхпреим-но за счет микросом-х оксидаз смеш-го дейст при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450. Восстановлпроисх под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и др ферментов. Конъюгация- это биосинт процесс, сопров-ся присоед к лекв-ву или его метаболитам ряда хи группировок или мол эндогенных соед.В проц конъюг учас-т ферменты: глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза, трансацилаза, метилтрансферазы, глутатионил-S-трансферазы. Конъюгация мб единст-м путем превращв-в либо она следует за предшествующей ей метаболтрансформ. При метабол трансформ и конъюгации в-ва переходят в более полярные и более водораст-е метаболиты и конъюгаты. Это благоприятств их дальн хим превращ, если они необходимы, а также способств их вывед из орг. Ингибитор микросомальных (левомицетин, бутадион), немикросомальных (антихолинэстеразные ср-ва, ингибиторы МАО и др.). Они пролонгэффпрепов, кот инактив-ся этими ферментами. Вместе с тем есть соед-я (например, фенобарбитал), кот повышают (индуцируют) скорость синтеза микросомальных ферментов. Пресистемн.метаболизм-потери а-ва при его всасыв из пищев-го тракта и первом прохожд через печеночный барьер. Энтерогепатическая циркуляция-из печени ЛС в виде метаболитов или в неизмен виде пассивно или с пом активн трансп-х сис поступ в желчь. В дальнейшем лек преп или их метаболиты вывод из орг с калом. Под влиянием ферментов ЖКТ или бак микрофлоры они могут превращ в дрсоед-я, кот реабсорб-ся и вновь достав-ся в печень, где претерпевают новый цикл метабол превращ. Пути вывед.ЛС из орг-ма. ЛС, их метаболиты и конъюгаты в осн выв-ся с мочой и желчью. В почках низкомолсоед-я, раств-е в плазме (не связанные с белками), фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул.Существенную роль играет активная секреция в-в в проксимканальцах с участием трансп-х систем. Этим путем выд-ся орга кислоты и основания, пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды, хинин, гистамин, тиазиды . Некот липофильные соед-я могут проникать из крови в просвет канальцев (проксимальных и дистальных) путем простой диффузии через их стенки. Ряд препов (тетрациклины, пенициллины, дифенин, колхицин) и особ продукты их превращ в значит-м кол-рве выд-ся с желчью в киш-к, откуда частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всасываться и в послед вновь выд-ся в киш-к и т.д. (так называемая кишечно-печеночная циркуляция) Газообр и многие летучие в-ва (ср-ва для ингал-го наркоза) выв в основном легкими. Отдельные препы выд-ся слюн жел (йодиды), потов желез (противолепрозное ср-во дитофал), железами жел-ка (хинин, никотин) и киш-ка (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин). Следует также учитывать, что в период лактации молочными железами выд-ся многие в-ва, кот получает кормящая мать (снотв, болеутоляющие ср-ва, СЭ, никотин и др.) Элиминация (удаление)в-ва из орг обесп-ся экскрецией и биотрансф. Для колич хар-ки процесса элиминации исп-ся ряд параметров: константа скорости элиминации, «период полужизни» и общий клиренс. Константа скорости элиминации отражает скорость удаления в-ва из орг. «Период полужизни»(полуэлиминации) - , кот отражает время, необходимое для снижения концентрв-ва в плазме крови на 50%. Этот параметр исп-ся для подбора доз в-в и интервалов их введения при создании стабильной концентрпреп. Для колич-й хар-ки скорости элиминации в-висп-т параметрклиренс, отражающий скорость очищения плазмы крови от в-ва (выражается в объеме в единицу времени). Выделяют общий (тотальный) клиренс , а также почечный и печеночный клиренс. Почечный клиренс зависит от процессов фильтрации, секреции и реабсорбции. Судить о почечном клиренсе можно на основании сопоставления концентраций в-ва в моче и плазме крови (учитывая также скорость тока мочи). Печеночный клиренс связан с захватом в-ва гепатоцитами и его последующей биотрансформацией, а также с секрецией препа в желчные пути. Фармакодинамика_лек-х_ср-в._Местное_и_резорбтивное_дейст._Прямое_и_рефлекторное_дейст._Рец,опред-е,типы._Взаимод._лек._ср-ва_с_рецептором._Аффинитет._Основное_и_побочное_дейст_лек.ср-в.'>6.Фармакодинамика лек-х ср-в. Местное и резорбтивное дейст. Прямое и рефлекторное дейст. Рец,опред-е,типы. Взаимод. лек. ср-ва с рецептором. Аффинитет. Основное и побочное дейст лек.ср-в. Фармакодинамика-раздел фармак,изуч биол эффы в-в,локализацию и мех-м их дейст. Местноедейств-ва, возникающее в месте его приложения.( обволакивср-ва покрывают слизобол, препятствуя раздраж оконч аффер нервов)Истинно местное дейст наблюд крайне редко, ткв-ва могут либо частично всас-ся, либо ок-ть рефлекторное влияние. Резорбтивнымдейств-ва, развив-ся после его всасыв, поступления в общий кровоток и затем в тк,. Резорбтдейст зависит от путей введения ЛС и их спос-ти проникать через биолог барьеры. Прямое влияние реализуется на месте непосрвенного контакта в-ва с тканью. Рефлекторное воздейстиев-ва влияют на экстероили интероцепторы и эфф проявл изменением состояния либо соответств-х нервных центров, либо исполн-х орг(исп-е горчичников при патол орг дых рефл-но улучшает их трофику (эфирное горчичное масло стимул экстероцепторы кожи). преп лобелин, вводимый вв, ок-ет возбуж влияние на хеморец каротидного клубочка и, рефлек стимулируя центр дыхания, увелич объем и частоту дыхания) В качестве «мишеней» для лекарственных ср-в служат рец, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены. Рецетор- белковая макромол, расп-я на пов-ти клет мембраны или внутри кл,способная избирательно взаимод-ть с эндогенными БАВ или с похожими на данные БАВ лек,при этом происходит изменение конфигурации рецептора и физико-химич св-в мембраны и внутриклет процессов. Рец, обеспечивающие проявление действ-в, называют специфическими. Типы рец-в I. Рец, осущ-е прямой контроль за фун-й ионных каналов. (н-хр, ГАМКА-рец, глутаматные рец) II. Рец, сопряженные с эффектором через систему «G-белки - вторичные передатчики» или «G-белки-ионные каналы». Такие рец имеются для многих гормонов и медиаторов (м-хр, ар). III. Рец, осуще прямой контроль ф-иэффекторного фермента. Они непоср-венно связаны с тирозинкиназой и регулируют фосфорилирование белков. По такому принципу устроены рец инсулина, ряда факторов роста. IV. Рец, контролирующие транскрипцию ДНК. В отличие от мембранных рец-в I-III типов, это внутриклеточные рец (растворимые цитозольные или ядерные белки). С такими рец взаимодейстуют стероидные и тиреоидные гормоны. Взаимод: аллостерическое связывания в-в как эндогенного (глицин), экзогенного (анксиолитики бензодиазепинового ряда) происх. Аллостеричвзаимод с рец не вызывает «сигнала». Происх модуляция осн медиаторного эффа, кот может как усиливаться, так и ослабляться. Создание в-в такого типа открывает новые возможности регуляции функц-й ЦНС. Особ нейромодуляторов аллостерического дейстявл то, что они не ок-ют прямого дейст на основную медиаторную передачу, а лишь видоизменяют ее в желаемом направлении. Важную роль для понимания мех-в регуляции синаптич передачи сыграло отк пресинапх рец-в. Были изучены пути гомотропной ауторегуляции (дейст выделяющего медиатора на пресинаптические рец того же нервного окончания) и гетеротропной регуляции (пресинаптическая регуляция за счет другого медиатора) высвобождения медиаторов, что позволило по-новому оценить особсти дейст многих в-в. Эти сведения послужили также основой для целенаправленного поиска ряда препов (например, празозина). Сродство в-ва к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса «в-во-рецептор», обозначается термином «аффинитет». Способность в-ва при взаимодейстии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эфф называется внутренней акт-ю. Основное дейст- дейст ради которого применяется данное ср-во. Поб.эф. – это нежелательная реакц организма, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС, и наблюдается при прим его в дозах, рекомендуемых для лечения. Возникают одновременно с осн лечебным эффом. 7.Фармакодинамика. Доза лек-го ср-ва. Виды доз. Общие правила дозирования. Пересчет доз для детей и лиц старше 60 лет. Передозировка. Широта терапевтического дейст. Терапевтический индекс. Фармакодинамика-раздел фармакологии,изучающий биологические эффы в-в,локализацию и мех-м их дейст. Доза-кол-во лек-го в-ва введенного в организм. Виды доз: Пороговая – это минимальная доза ЛС, кот вызывает какой-либо биологический эфф. Среднетерапевтическая – доза препа, кот вызывает оптимальный лечебный эфф. Высшая терапевтическая – доза, кот вызывает наибольший фармакологический эфф. Токсическая - доза, при кот возникают симптомы отравления. Смертельная – доза, кот вызывает смерть. Разовая– доза на один прием. Курсовая – доза на курс лечения. Ударная – доза, назначаемая в начале лечения, кот превышает среднетерапевтическую в 2-3 раза и назначается с целью быстрого достижения необходимой концентр ЛС в крови или др биосредах. Поддерживающая – доза, назначаемая после ударной, и она соответствует, как правило, среднетерапевтической. Перерасчет: на ребенка: доза реб= доза взрослого*масса реб-ка:70(по массе), =доза взрослого*возраст ребенка:24(по возрасту) При пересчете доз для людей старше 60 лет учитывается возрастная чувств-ть к различным грм лекарственных ср-в. Дозы препов, угнетающих ЦНС (снотвср-ва, нейролептики, наркотические анальгетики), сердечных гликозидов, мочегонных ср-в уменьшают на 50 %. Дозы др лекарств, относящихся к списку А и Б, снижают на 1/3. Дозы антибактериальных препов и витаминов обычно не уменьшают. Абсолютная передозировка- заведомое введение в орг токсической дозы Относительная передозировка- возникает при введении в орг-м терапевтической дозы, но без учета сопутствующих заболеваний, индивид-х особстей, нарушений выведения, депонирования, всасывания, биотрансформации. Широта терапевтического дейст- интервал от мин-й пороговой до высшей терапевтической доз. Терапевтический индекс- отношение высшей терапевтической к ним мин-й пороговой дозе. Показатель безопасности препа. 8.Повторное прим-е лек.ср-в. Взаимод-е лек.ср-в. Синергизм. Антагонизм. Синерго-антагонизм. Антидотизм. 1)кумуляция- накопление в организме в-ва(материальная хар-на для барбитураты,сердечн гликозодов) или эффа (функциональная, хар-на для этилового спирта ). 2)толерантность(устойчивость,прив-е)- снижение эффа при приеме той же дозыпрепа. Может быть связано с уменьшением количества рец-в или с потерей их чувств-ти при длительном примпрепа, с повышенным метаболизмом из-за индукции ферментов. Мб природная толерантность, обусловленная наследственно-генетическими факторами. Для получения нужного эффа нужно повышать дозы(опасно передозировкой). Тол-ть к наркотич, слабит, анальгетич, гипотензивным преп-м. 3) Зав-ть- неопреодолимое стремление к приему препа, невозможность существовать без него. Лек-я зав-ть-разв-ся к психотропным препам,кот прим-ся с целью улучшить настроение, достичь эйфории, для устранения нарушений со стороны ДС,ССС,НС. Отмена препов может привести к летальному исходу. Психич зав-ть развив-ся 1-й, хар-ся эйфорией. Дисфория- плохое настроение без препа. Физич-я зав-ть развив после. Без препа в нормальном режиме не функционируют жизненно-важные органы. Синдром отмены(обстиненции)- возникает при внезапном прекращении приема препа, вызвавшего зав-ть. Проявл психич-ми и соматич-ми нарушениями. 4)Тахифилаксия- быстрое прив-е при повторном введении препа. 5)Аллергия- повышенная чувствит-ть организма к препу. 6)Идиосенкразия- атипичная реакция орг-ма на вещ-во. Взаимодейст лек.ср-в.: 1)фармацевтическое(вне огр-ма): физико-хим, хим. 2)фармакологическое(внутри орг): фармакодинамическое( одно лек.ср-во изменяет эффы другого), фармакокинетическое(на этапах всасывания, при биотрансформ, на этапах выведения. Результатом фармакокинетического взаимодейстявл изменение активной части препа, воздейстующей на специфические рец в чувствительных к ней органах и тк.) Типы взаимод: синергизм: -суммирование- сумма эффов, -потенцирование- усиление эффов при совместном приеме препов, -аддитивное дейст- эфф от комбинации 2-х препов больше чем при приеме 1-го, но меньше чем при суммации, -сенситизирующее дейст- преп повышает восприимчивость структур огр к др преп-м. антагонизм- при совместном приеме эффы препов уменьш-ся Антагонизм бывает двух видов: -конкурентный (прямой); -неконкурентный (непрямой). Конкурентный антагонизм осущ-ся путем конкуренции различных ЛС за места связывания на одном и том же рецепторе, что приводит к уменьшению эффов одного ЛС другим. Неконкурентный антагонизм связан с различными рец. синерго-антагонизм- одно св-во усил-ется, др ослабевает. антидотизм- химическое взаимодейств-в между собой с образованием неактивных продуктов, лежит в основе дейст антидотов (противоядий). 9.Общ.принципы лечения острых отравлений ЛС. Проф-ка. Идиосинкразия. Мутагенность и канцерогенность. Эмбриотоксичность, тератог и фетотоксчин. Принципы детоксикации: 1)задержка всасыв-я токсич-го в-ва в кровь-наиболее часто острые отравления вызваны приемом в-в внутрь. Необх очищ жел-ка(вызыв рвоту или промывают жел-к( спом зонда промыв тепл водой, натр хл,неск раз).)Для задержки всасывания в-в из киш-ка дают адсорбср-ва (активированный уголь) и слабит(солевые слабительные, вазелиновое масло). Кроме того, проводят промывание киш-ка. Если в-во, вызв интокс, нанесено на кожу или слиз об, необх тщат-но промыть их . При попад токсич-х в-в через легкие следует прекратить их ингаляцию (удалить пострадавшего из отравленной атмосферы или надеть на него противогаз). При пк введении токсичного в-ва всасывание его из места введения можно замедлить инъекциями раствора адрен вокруг места введения в-ва, а также охлажд этой обл (на кожную пов-ть помещают пузырь со льдом). Наклад жгут, затрудн-й отток крови и созд венозный застой в области введения в-ва. Все эти мероприятия уменьшают системное токсичдейств-ва. 2)удаление токсичного в-ва из орг исп-т форсированный диурез, перитонеальный диализ, гемодиализ, гемосорбцию, замещение крови. Форсирован диурез сочетание водной нагрузки с прим-ем акт-х мочег-х ср-в(фуросемид, маннит). В отд случаях ощелачивание или подкисление мочи (в зависимости от свойств в-ва) способствует более быстрому выведению в-ва (за счет уменьшения его реабсорбции в почечных канальцах). (противопок-острой сердечно-сосудистой недостаточности, выраженном нарушении ф-и почек и опасности развития отека мозга или легких) Гемодиализ (искусственная почка) кровь проходит через диализатор с полупроницаемой мембраной и в значительнойстепени освобождается от не связанных с белками токсичных в-в (например, барбитуратов). Гемодиализ противопоказан при резком снижении АД Перитонеальный диализ заключ в промывании полости брюшины раствором электролитов. Исп-т опред диализир жид-ти, способств наиб быстрому выведв-в в полость брюшины. Одновременно для проф инф вводят абиот. Но не все химсоед-я хорошо диализируются (т.е. не проходят через полупроницаемую мембрану диализатора при гемодиализе или через брюшину при перитонеальном диализе). Гемосорбция - токсичные в-ва, находящиеся в крови, адсорбируются на специальных сорбентах (например, на гранулированном активированном угле с покрытием белками крови). Замещение крови- кровопускание сочет с перелив донорской крови. Наибо показано исп при отравлении в-ми, дейстующими непоср-венно на кровь, напр вызывающими метгемоглобинообраз (нитриты, нитробензолы и др.). Кроме того, метод весьма эффивен при отравлении высокомолсоед-ями, прочно связывающимися с белками плазмы.Противопок при резких наруш кровообр, тромбофлебите. Плазмаферез- удаление плазмы без потери форменных элементов крови с последующим замещением ее донорской плазмой или раствором электролитов с альбумином. Иногда с целью детоксикации через грудной лимф проток удаляют лимфу (лимфорея).Возможны лимфодиализ, лимфосорбция. Большого значения эти методы при лечении острых отравлений лекарственными в-вами не имеют. Если отравление произошло в-вами, выделяющимися легкими, то форсированное дыхание явл одним из важных способов лечения такой интоксикации (например, ср-вами для ингал-го наркоза). Гипервентиляцию можно вызвать стимулятором дыхания карбогеном, а также искусственным дыханием. |