фарма. Задача поиск новых эффекх и безоп лекср
 Скачать 348.57 Kb.
|
|
МН-хм: М-, н-холиномиметики Ацетилхолин Карбахолин Ацетилхолин- медиатор в холинергических синапсах, сложный эфир холина и уксусной кислоты,моно-четвертичн аммон соед. В качестве ЛС его практически не прим, ткдейстует он очень несколько минут. Ацетилхолин ок-ет прямое стимулирующее влияние на м- и н-хр. Эффы:брадикардия, расширение сос, повыш тонуса и сократительной акт-ти мышц бронхов, ЖКТ, увеличение секреции желез бронхов, пище-го тракта и др. Ок-ет стимулирующее влияние на н-холинорец скелетных мышц. В ЦНС также имеются холинорец, чувствительные к ацетилхолину. В очень высоких (нефизиологических) концен-ях ацетилхолин может вызывать угнетение холинергической передачи. Карбахолин при глаукоме, отличается от ацетилхолина стойкостью, тк не гидролизуется ацетилхолинэстеразой и дейстует 1-1,5 ч. Ок-ет прямое холиномиметическое влияние и стимулирует высвобождение ацетилхолина из пресинаптических окончаний. Поб: понижение АД с брадикардией и нарушениями сердечного ритма,обильный пот, миоз, резкое усиление перистальтики киш-ка,понос, бронхоспазм 14.Антихолинестеразные ср. Классиф по хим стр и происх.Мех.Фарм эф.Пок.Поб.Ср-я хар-ка.Отравл и лечение.Реактиваторы холинестеразы. Антихолинэстеразные ср-ва. - блокирует ацетилхолинэстеразу и препятствуют гидролизу АЦХ. Исходя из стойкости взаимодейст антихолинэстеразнпрепов с ацетилхолинэстеразой, их можно подразделить на 2 группы: I. Препы обратимого дейст Физостигмина салицилат Прозерин Галантамина гидробромид Ривастигмин II. Препы необратимого дейстАрмин 1)ср-ва раст-го происх: третичные амины:физостигмин, галантамин 2)синтетич происх:четвертичн аммониевая соль:прозерин, фосфоорганич соед:армин Мех-м:ингибирование ацетилхолинэстеразы происходит за счет взаимодейств-в с теми же участками фермента, с которыми связывается ацетилхолин. Одни препы взаимодейстуют с анионным и эстеразным центрами (прозерин), др - только с анионным (эдрофоний) или только с эстеразным центром (большинство фосфорорганических соединений). Кроме того, в связывании антихолинэстеразнср-в с ацетилхолинэстеразой значительную роль играет гидрофобное взаимодейст. Препятствуя гидролизу ацетилхолина, антихолинэстеразные ср-ва усиливают и пролонгируют его мускарино- и никотиноподобные эффы. Эфф:повыш тонуса и сократ акт-ти ГМ(бронхов,ЖКТ,желчн путей,глаза), брадикардия, повыш АД, сниж скорости распростр-я возбужд по проводящим путям сердца, усиление секреции желез, в больших дозах тахикардия, в малых дозах облегчают передачу возб-я на скелетные мышцы и в вегетативных ганглиях, а в больших дозах ок-ют угнетающее дейст,в малых дозах стим-т ЦНС (возникает десинхронизация электроэнцефалограммы, укорачивается время ряда рефлекторных реакций), в больших дозах эти в-ва угнетают ЦНС. На глаз: а) миоз-возб-ем м-хр круговой мышцы радужной оболочки и сокращением этой мышцы; б) снижают ВГД -раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток внутриглазной жидкости в) спазм аккомодации-стим-т м-хр ресничной мышцы имеющей только холинергическую иннервацию, сокращение мышцы расслабляет циннову связку- увеличивается кривизна хрусталика. Способность антихолинэстеразнср-в снижать внутриглазное давление иногда используется при лечении глаукомы. Эти эффы исп-т для устранения атонии киш-ка или мочевого пузыря. Благодаря облегчению нервно-мышечной передачи антихолинэстеразные препы эффивны при миастении, а также в качестве антагонистов курареподобных ср-в антидеполяризующего (конкурентного) типа дейст. Прозерин,физостигмин, армин -при глаукоме исп-т (их растворы закапывают в конъюнктивальный мешок). Галантамин,прозерин-для резорбтивного дейст (при миастении, атонии киш-ка и мочевого пузыря, после полиомиелита, в качестве антагонистов антидеполяризующих курареподобных ср-в).Мб также назначены пиридостигмин и оксазил), дейстующие более продолжительно, чем прозерин. Галантамин и физостигмин проникают через ГЭБ-при лечении остаточных явлений после перенесенного полиомиелита, когда необходима активация холинергической передачи не только на периферии, но и в ЦНС. Вначальной стадии прогрессирующей деменции (типа болезни Альцгеймера) в пожилом и старческом возрасте улучшают память. Физостигмин-при отравлении м-хб и центрально дейстующими в-вами (психотропными ср-вами) Для резорбтивного эффа Эдрофоний-дейстует очень кратковременно и используется в качестве антагониста антидеполяризующих миорелаксантов. Отравление- накопление в организме высоких концентраций ацетилхолина, и прямое возб-е хр. Наиболее часто отравления наблюдаются при прим ФОС(инсектециды), кот вследствие своей выраженной липофильности быстро всасываются при любых путях введения (в том числе при накожном нанесении) и ингибируют ацетилхолинэстеразу на длительный срок. Лечение:1)удаление с места введения( промыть кожу, жел-к, адсорбир и слабит ср-ва, клизма, ускорить вывед с мочой,гемосорбция, гемодиализ) 2)прим-е м-хб (атропин и атропиноподоб) и реактиваторов холинэстеразы: соед, содерж в молекуле оксимную группу (-NOH): дипироксим, изонитрозин. Они взаимодейстуют с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент и восстанавливая его физиологическую акт-ть. Дипироксим, являющийся четвертичным аммониевым соединением, плохо проникает в ЦНС, а третичный амин изонитрозин - хорошо. Эффивны лишь при прим в первые часы после отравления, в более поздние сроки они восстанавливают лишь часть ацетилхолинэстеразы. В связи с тем, что дейст этих препов разв-ся недостаточно быстро, при отравлении ФОС наиболее целесообразно комбинированное прим-е реактиваторов холинэстеразы и м-холиноблокаторов. Назначают реактиваторы холинэстеразы парентерально. 3) симптоматическую терапию: следить за дыханием больного,проводить туалет полости рта и удалять секрет из трахеи и бронхов,при необходимости прим вспомогательное или искусственное дыхание,при психомоторном возбуждении вводят аминазин, диазепам, натрия оксибутират и дрпрепы угнетающего типа дейст. 15. М-хб.Классиф по хим стр и происх.Избир и не избир.Мех.Фарм эф.Пок.Поб.Сравн хар.Отравл и леч. М-холиноблокаторы(атропинопободн) - это в-ва, блокирующие м-холинорец М-холиноблокаторы (антихолинергические, атропиноподобные ср-ва) Атропина сульфат Метацин 1. Растительного происхождения: атропин, скополамин, платифиллин 2. Полусинтетического происхождения:гиосцин (бускопан). 3. Синтетического происхождения: дицикловерин, ипратропия бромид,метацин, пирензепин, тиотропия бромид, тропикамид. По хим стр: 1)третичные амины:атропин,скополамин,гоматропин,ацеклидин,платифиллин 2)четыертичн аммониевые соли:метацин,хлорозин,тровентол,пиринзепин По избирательности: 1)избират-е:пирензепин 2)не избир-е:атропин,метацин Основные эффы – за счет блок периферические м-холинорец мембран эффорных кл (у окончаний постганглионарных холинергических волокон). Кроме того, они блок-т м-холинорец в ЦНС (если проникают через гематоэнцефалический барьер). Мех: блокируя м-холинорец, они препятствуют взаимодейстию с ними медиатора ацетилхолина. М-холиноблокаторы уменьшают или устраняют эффы раздражения холинергических (парасимпатических) нервов и действ-в, обладающих м-холиномиметической акт-ю (ацетилхолина и его ана-логов, антихолинэстеразнср-в, а также мускариномиметических в-в). Атропин: Химически м-холиноблокаторы представляют собой третичные амины и четвертичные аммониевые соли (см. структуры). М-холиноблокатором с высокой избирательностью дейстявл атропин - алкалоид, содержащийся в ряде растений: красавке, белене, дурмане. Химически это сложный эфир тропина и D,L-троповой кислоты1 (см. структуру). Получен синтетическим путем. Эфф:-снижение тонуса мышц ЖКТ,желчн протоков,пузыря,бронхов,моч пузыря(Блокируя м-холинорец, атропин устраняет стимулирующее влияние холинергических (парасимпатических) нервов на многие гладкомышечные органы) -глаз-расширение зрачка(мидриаз,блок м-хр круговой мышцы радужной обол глаза),повыш ВГД(затрудн-ся отток жидк-ти из передней камеры глаза),паралич аккомодоции(расслабл ресничной мышцы приводит, в результате чего натяжение ресничного пояска (цинновой связки) возрастает и кривизна хрусталика уменьшается. Наступает паралич аккомодации, и глаз устанавливается на дальнюю точку видения)(мидриаз 7дн, паралич аккомод 3-4 дн) -ССС-сердце(тахикардия-уменьш холнергич влияний блужд нерва,улучш АВ проводимость),сосуды-практич не влияет,но препятствует гипотензивному дейст холиномимет. -железы-подавл секреции(брон-х,носоглот-х,пищев-х,потов,слезн) -анестезирующей акт-ю, что выявл при местном его прим. - препятствует проявлению эффов эндогенного ацетилхолина и антихолинэстеразнср-в, связанных с возб-ем м-холинорец-в ЦНС. В связи с центральными холиноблокирующими свойствами он ок-ет благоприятное влияние при некот двигательных рас-вах (при паркинсонизме), блокируя холинорец экстрапирамидной системы. Прим: как спазмолитик при спазмах ГМ( кишечные,желчные колики), бронхоспазм, лечение ЯБЖ,остр панкреатит, для устран гиперсаливации(при паркинсонизме, отравл солями тяж мет), премедикация(подавл секрецию желез, предупр отрицат рефлексы на сердце(рефлект-ю отсановку), АВ-блок вагусного происхожд, стенокардия, в офтальмологии( для диагностич целей),леч отравл м-хм и АХС. Поб.эф.-сухостью полости рта, нарушм аккомодации, тахикардией, повыш ВГД,обстипация, наруш мочеотделения. Скополамин (L-гиосцин)-сложный эфир скопина и L-троповой кислоты. Сильнее влияет на глаза и секрецию ряда экскреторных желез. Дейстует скополамин менее продолжительно, чем атропин. На ЦНС-успокоение, сон-ть и сон. Дейстует угнетающе на экстрапирамидную систему и передачу возб-я с пирамидных путей на мотонейроны. Применяется аналог атропину, в том числе для премедикации перед операцией (обычно в сочетании с морфином), а также для профилактики морской и воздушной болезни (входит в состав таблеток «Аэрон»), иногда - при паркинсонизме. Гоматропин (синтетич,сложный эфир тропина и миндальной кислоты).Прим в глазной практики. Дейстует 15-20 ч. Тропикамид- 2-6 ч. Платифиллин (произв-е метилпирролизидина). Ок-ет умеренное ганглиоблокирующее и прямое миотропное спазмолитическое (папавериноподобное) дейст. Угн-т сосудодвигательный центр. Прим спазмолитик при спазмах жел-ка, киш-ка, желчных протоков и желчного пузыря, мочеточников, для уменьшения патологически повышенного тонуса мозговых и коронарных сос. Иногда в офтальмологии. Он вызывает непродолжительное расширение зрачка. На аккомодацию влияет мало. По продолжительности дейст на глаз: атропин > скополамин > гоматропин > платифиллин > тропикамид. Метацинсинтетический препявл моно-четвертичным аммониевым соединением. Плохо проникает через ГЭБ.Прим для резорбтивного дейст в качестве спазмолитика при БА, ЯБ, печеночной колике, для премедикации в анестезиологии. Ипратропия бромид и тровентол четвертичным аммониевым соед-ям, применяемые в качестве бронходилататоров. Пирензепин-м1-хб,для леч ЯБЖ,ЯБДПК При отравлении:сухость слиз об пол рта,носогл,наруш глотания,речи, сухость кожи,повыш температ, мидриаз,фотофобия,двигат-е и речевое возбужд,наруш памяти,ориент,мб галлюцинации.Протекает по типу остр психоза.Лечение:1)удаление невсос-го в-ва из ЖКТ(промыв,актив уголь,солев слабит-е),2)ускор вывед в-ва из орг(форсир диурез,гемосорбция),3)прим физиолог антагонистов(АХС),4)симптоматич терапия(при выраж возбужд-диазепам,барбитураты, тахикард-б-аб) 16. Классиф ср-в,угнет-х передачу в холинергич синапсах. Н-хб. Ганглиобл. Классиф по хим стр и происх. Мех дей. Фарм эфф. Пок, поб. Сравн хар-ка. К этой гр относятся ганглиоблокирующие ср-ва, блокаторы нервномышечных синапсов и некот центральные холиноблокаторы. Ср-ва, блокирующие передачу возб-я в вегетативных ганглиях (ганглиоблокаторы) Блок-т симпатические и парасимпатические ганглии, а также н-холинорецкл мозгового в-ва надпочечников и каротидного клубочка Хим: 1. Бис-четвертичные аммониевые соед-я Пентамин Гигроний 2. Третичные амины Пирилен Пахикарпин По происх: 1)растит: пахикарпин 2)синтет:все ост-е Мех.дейст.- антидеполяризующие в-ва. Имеются данные о том, что ряд ганглиоблокаторов (гексоний, пирилен) блок-т открытые ионные каналы, а не н-холинорец. Вместе с тем отдельные ганглиоблокаторы (например, арфонад) блок-т н-холинорец (так называемые распознающие участки холинорецептора. Фарм эф:расшир кровен сос(сниж-ся АД,ВД,улучш-е кровообращ),угнетение секреции слюн и желуд желез,тормож моторики пищ-го тракта,угнетение рефлект-х реакций на внутр орг. Преп для длительного применения.Пирилен-продолжительностью дейст 8 ч и более. По акт-ти он аналогичен бензогексонию , но менее токсичен. Третичные амины хорошо проникают через ГЭБ(мю отрицат влияние на ЦНС-скоропреходящие психические нарушения, тремор и др.). Пахикарпина-соль алкалоида, содержащегося в софоре толстоплодной.Хара-ся низкой ганглиоблокирующей акт-ю и небольшой продолжительностью дейст. Ок-ет также стимулирующее влияние на миометрий. Бензогексонийобл достаточно высокой акт-ю, выраженной избирательностью дейст, но продолжительность эффа невелика (3-4 ч). Кроме того, в ЖКТ бензогексоний всасывается плохо(парентер введение) Пентамин аналогичн бензогекс. Он несколько уступает бензогексонию по акт-ти и продолжительности дейст. Прим при ЯБ, облитерирующем эндартериите, отеке легких, артериальной эмболии, редко - при ГБ (в основном при гипертензивных кризах). Для кратковременного применения.В этом случае обычно исп-т ганглиоблокаторы, вызывающие кратковременный эфф (10-20 мин). К ним относятся гигроний и арфонад.Они понижают АД в основном вследствие угнетения симпатических ганглиев. Арфонад способствует также высвобождению гистамина и обл некоторым прямым миотропным сосудорасширяющим эффом. Гигронийхар-ся более избирательным ганглиоблокирующим дейстм. Кроме того, он в 5-6 раз менее токсичен, чем арфонад. Исп-тдля управляемой гипотензии(операций на сердце и сосудах,тиреоидэктомия, мастэктомия).После прекращения введения в-вАД быстро (через 10-15 мин) достигает исходного уровня.Поб.эф.:ортостатический коллапс,обморок,угнетение моторики ЖКТ, запор,паралит илеус,мидриаз, наруш аккомодации, дизартрия, дисфагия, задержка мочеиспускания. При передозировке-подача кислорода, искус дыха, прим аналептиков, введение прозерина, являющегося антагон этих в-в,а-ам ср,м-хм(при нарушении аккомодации, расширении зрачков, а также при угнетении моторики ЖКТ, атонии мочевого пузыря) При длительном прим ганглиоблокаторов к ним обычно разв-сяприв-е (к пирилену медленнее, чем к четвертичным аммониевым соед-ям). 17.Н-хб. Миорелаксанты переф-го дейст. Классиф по хим стр,происх,мех. Мех дейст. Фарм эф. Широта и прод-ть миопаралит-го дейст. Пок. Поб.Сравн хар-ка. Антагонисты курарепод.ср-в. Ср-ва, блокирующие нервно-мышечную передачу (курареподобные ср-ва, или миорелаксанты периферического дейст) Оснэффом этой группы фармакологических ср-вявл расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния на нервно-мышечную передачу.. По мех: 1) Антидеполяризующие (недеполяризующие) ср-ва Тубокурарин, Панкуроний,Пипекуроний 2) Деполяризующие ср-ва Дитилин По хим стр: 1)третичные амины:мелликтин 2)четвертич аммон соли:тубокурарин,панкуроний,пипекуроний,атракуроний,дитилин По происхожд: 1)природного происхождения (тубокурарина хлорид, метокурин, алькуроний - в настоящее время в России не исп-тся); 2)стероиды (панкурония бромид, векурония бромид, пипекурония бромид, рокурония бромид); 3)бензилизохинолины (атракурия безилат, цисатракурия безилат, мивакурия хлорид, доксакурия хлорид); 4)др (галламин - в настоящее время не применяется). Курареподобные ср-ва угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, взаимодейстуя с н-холинорец концевых пластинок. Однако нервно-мышечный блок, вызываемый разными курареподобными ср-вами, может иметь неодинаковый генез. Антидеполяризующие препы блок-т н-хр и препятствуют деполяризующему влиянию ацетилхолина. Мб конкурентными и неконкурентными н-хб. Возможен истинный конкурентный антагонизм между курареподобным в-вом и ацетилхолином по влиянию на н-холинорец. Если на фоне нервно-мышечного блока, вызванного тубокурарином, в области н-холинорец-в концевой пластинки значительно повысить конц-ю ацетилхолина, это приведет к восстановлению нервно-мышечной передачи (конкурентно дейстующий ацетилхолин вытеснит связанный с холинорец тубокурарин). Если при этом вновь повысить до определенных величин конц-ю тубокурарина, снова наступит блокирующий эфф-конкурентные в-ва(тубокуоаоин,панкуроний (павулон), пипекуроний (ардуан), векуроний, атракурий)Препы неконкурентного типа (престонал)-курареподобный преп и ацетилхолин, по-видимому, взаимодейстуют с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки. Акт-ть и продолжительность дейст антидеполяризующих курареподобных ср-в могут изменяться под влиянием ср-в для наркоза. Так, эфир и в меньшей степени фторотан усиливают и пролонгируют миопаралитический эфф антидеполяризующих ср-в; азота закись и циклопропан не влияют на их акт-ть. Незначительное усиление блокирующего дейст антидеполяризующих препов возможно при их введении на фоне гексенала или тиопентал-натрия. Деполяризующие ср-ва (например, дитилин) возбуждают н-холинорец и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Вначале развитие деполяризации проявлмыш-ми подергиваниями - фасцикуляциями (нервно-мышечная передача кратковременно облегчается). Через небольшой промежуток времени наступает миопаралитический эфф. Смешанным типом дейст (могут сочетаться деполяризующие и антидеполяризующие свойства). Как отмечалось, для курареподобных ср-воснявл их миопаралитическое дейст. По акт-типипекуроний > панкуроний > тубокурарин > дитилин. Курареподобные ср-ва расслабляют мышцы в определенной последовательности:в первую очередь блок-т нервно-мышечные синапсы мышц лица и шеи, затем конечностей и туловища. Более устойчивы к дейстию в-в дыхательные мышцы. В последнюю очередь парализуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания. Широта миопаралитического дейст-диапазон между дозами, в котв-ва парализуют наиболее чувствительные к ним мышцы, и дозами, необходимыми для полной остановки дыхания. Применяемые препы характеризуются малой широтой миопаралитического дейст (например, тубокурарин, панкуроний, пипекуроний). |