|
|
задачи. Задачи с решениями
ОТВЕТ:
а) Гормоны, регулирующие обмен кальция и фосфатов в организме – это паратгормон, кальцитриол и кальцитонин. Паратгормон в почках индуцирует синтез 1α-гидроксилазы (фермента, ускоряющего последнюю реакцию образования 1,25-(ОН)2D3). На рис. 58 показаны органы-мишени для паратгормона.
б) Нормальная концентрация фосфатов в крови поддерживается за счет снижения скорости минерализации (построения гидроксиапатитов) растущих костей ребенка.
Рис. 57 Органы-мишени для паратгормона
ГАП – гидроксиапатит
в) У больного ребенка будут повышены синтез и секреция кальцитриола. В норме фосфаты ингибируют фермент 1α-гидроксилазу, который регуляторен, но при фосфатурии проявляет повышенную активность.
Рис. 58
г) Кальцитриол усиливает выведение кальция из костей и снижает минерализацию костной ткани, развивает у ребенка рахит.
27. Обмен углеводов. Глюкоза крови. ПАТОХИМИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА. Врач предписал больному, у которого наблюдались начальные симптомы развития сахарного диабета II- го типа, регулярные физические нагрузки. Это назначение основано на результатах исследований последних лет, которые показали, что такие нагрузки увеличивают количество белков ГЛЮТ-4 в клетках инсулинозависимых тканей, стимулируя экспрессию гена ГЛЮТ-4. В результате захват глюкозы этими клетками увеличивается в 7 раз, (исследования показали, что физические нагрузки оказывают такой же конечный эффект на клетки инсулинозависимых тканей, как и действие инсулина).
Объясните молекулярные механизмы действия инсулина у здоровых людей, влияние физических нагрузок на уменьшение симптомов сахарного диабета II-го типа и замедление развития его осложнений.
Для этого:
а) назовите инсулинозависимые ткани и объясните, почему они так называются;
б) объясните, что такое ГЛЮТ-4 и какова его функция; опишите роль инсулина в активации этих белков;
в) изобразите общую схему регуляции экспрессии гена эукариот;
г) объясните, как инсулин может повлиять на скорость экспрессии генов.
ОТВЕТ:
а) К инсулинозависимым тканям относятся мышечная и жировая ткани. Инсулинозависимые ткани – те, в которых белки-переносчики глюкозы через мембраны внутрь клеток – ГЛЮТ-4.
б) Существует 5 типов ГЛЮТов, которые локализованы в разных тканях. ГЛЮТ-4 – главный переносчик глюкозы в клетки мышц и жировой ткани. ГЛЮТ-4 в отсутствии инсулина находится в цитозоле клеток, но при его действии на рецепторы клеток ГЛЮТ-4 встраиваются в мембраны и начинают переносить глюкозу внутрь клеток, таким образом инсулин активирует ГЛЮТ-4. Биологическая роль этого типа ГЛЮТов заключается в том, что инсулинозависимые ткани захватывают глюкозу только в абсорбтивном периоде.
в)
Рис. 60 Регуляция экспрессии генов у эукариот
г) Гормоны действуют как индукторы или корепресоры на регуляторную область генов, влияя тем самым на скорость транскрипции и, следовательно, трансляции белков. Инсулин и, как оказалось, физические нагрузки через неизвестные пока молекулярные механизмы, вызывают индукцию синтеза ГЛЮТ-4. Инсулин влияет на ген сложным путем, через каскад реакций фосфорилирования белков (см. рис. 27), но конечный ответ клетки выражается увеличением синтеза ГЛЮТ-4 и скорости их встраивания в мембраны клеток.
Физические нагрузки также индуцируют синтез ГЛЮТ-4, что увеличивает их количество в клетках. Захват глюкозы клетками инсулинозависимых тканей усиливается, понижается концентрация глюкозы в крови. В результате снижается риск развития осложнений сахарного диабета, связанных с длительным повышением концентрации глюкозы в крови (снижается «глюкозотоксичный эффект», связанный с гликозилированием белков).
Рис. 61 Влияние инсулина на синтез белков ГЛЮТ -4
28. ГОРМОНЫ. РЕГУЛЯЦИЯ ВОДНО-СОЛЕВОГО ОБМЕНА. Препарат «Каптоприл» служит ингибитором карбоксидипептидилпептидазы. Каптоприл оказывает гипотензивное, вазодилатирующее действие, поэтому его часто назначают при артериальной гипертензии, застойной сердечной недостаточности. Объясните механизм снижения артериального давления при использовании каптоприла.
Для ответа:
а) опишите реакцию, катализируемую карбокси-дипептидилпептидазой, укажите другое название этого фермента, класс, к которому он относится;
б) назовите гормоны, синтез которых снижается при приеме каптоприла;
в) укажите места их синтеза, клетки – мишени, механизм передачи сигнала в клетки (изобразите схематично) и процессы, на которые действует каждый из этих гормонов.
ОТВЕТ:
а) Карбокси-дипептидилпептидаза катализирует реакцию превращения ангиотензина I в ангиотензин II, поэтому этот фермент еще называют ангиотензинпревращающим (АПФ). Он относится к классу гидролаз. Его субстратом служит ангиотензин I- декапептид, с С-конца которого удаляются 2 аминокислоты частичным протеолизом, в результате чего образуется функционально активный ангиотензин II.
б) При ингибировании карбокси-дипептидилпептидазы нарушается синтез ангиотензина II, который стимулирует синтез и секрецию альдестерона.
в) Ангиотензин II образуется из ангиотензина I, который является продуктом частичного протеолиза ангиотензиногена – глобулина плазмы крови, вырабатываемого печенью. Ангиотензин II действует на рецепторы клеток клубочковой зоны коры надпочечников и гладких миоцитов сосудов через инозитолфосфатную систему.
Рис. 62.
Альдестерон – стероидный гормон, синтезируется клетками клубочковой зоны надпочечников и действует на рецепторы, расположенные в ядре или цитозоле клеток почечного канальца. Гормон, образуя комплекс с рецептором, влияет на транскрипцию генов.
Рис. 63.
Альдостерон увеличивает число Na+-каналов на мембране на апикальной стороне клеток, что, очевидно, повышает уровень внутриклеточного Na+ . Кроме того, альдостерон увеличивает активность митохондриальных ферментов, что способствует выработке АТФ, необходимого для работы Na+/K+ - АТФазы мембраны.
29. ПАТОХИМИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА. Известно, что одна из причин развития ишемической гангренозной стопы – атеросклероз на фоне сахарного диабета. При длительном течении сахарного диабета увеличивается синтез гетерополисахаридов в межклеточном матриксе. Это вызывает утолщение стенок сосудов, сдавливание и сужение их просвета; в результате снижается кровообращение в пораженной конечности (микроангиопатия), что создает условия для возникновения ишемии тканей. Недостаточность кровообращения способствует появлению коагуляционного (сухого) некроза. Наиболее неблагоприятный исход – инфицирование пораженной конечности.
Опишите молекулярные механизмы развития осложнений при сахарном диабете.
Для этого:
а) перечислите типы сахарного диабета и причины его развития;
б) объясните роль кортизола при этом заболевании;
в) напишите схемы метаболических путей, которые способствуют развитию атеросклероза при сахарном диабете;
г) опишите механизм развития атероcклеротической бляшки.
ОТВЕТ:
К возникновению тромба при сахарном диабете приводят диабетические макроангиопатии нижних конечностей в сочетании с гиперлипидемией.
а) Различают сахарный диабет I-го и II-го типа. Причина сахарного диабета I-го типа состоит в разрушении β-клеток поджелудочной железы в результате аутоиммунных реакций, вирусных заболеваний, генетической предрасположенности. Причины сахарного диабета II-го типа – нарушения превращения проинсулина в инсулин, секреции инсулина, передачи инсулинового сигнала в клетки-мишени, повышение скорости катаболизма инсулина.
б) Кортизол как контринсулярный гормон стимулирует глюконеогенез, несмотря на высокую концентрацию глюкозы в крови. Кроме того, он тормозит экспрессию генов пре-проколлагена и ферментов пролил- и лизилгидроксилазы. Недостаточное гидроксилирование остатков пролина и лизина повышает чувствительность коллагена к действию коллагеназы и неспецифических протеаз. Макроскопически проявление действия кортизола выражается снижением толщины дермы, что ухудшает свойства кожных покровов и соединительной ткани.
Рис. 64 Посттрансляционные модификации цепей коллагена
в) При сахарном диабете наблюдается гипергликемия, вызванная активацией глюконеогенеза, уменьшением количества переносчиков глюкозы, снижением депонирования глюкозы в виде гликогена и жиров. Гипергликемия вызывает гликозилирование базальных мембран и белков межклеточного матрикса (коллаген и эластин), а также гликозилирование апоВ-100 в составе ЛПНП, что нарушает взаимодействие ЛПНП в рецепторами, развивает гиперхолестеролемию и, соответственно, атеросклероза.
Рис. 65 Глюконеогенез
Рис. 66 Гликозилирование белков
г) Гликозилирование апоВ-100 в составе ЛПНП образует модифицированные формы ЛПНП, которые не узнаются рецепторами и остаются в крови. Возрастает время циркуляции модифицированных ЛПНП и степень их повреждения, поэтому снижается вероятность их взаимодействия с ЛНП-рецепторами. В результате они поглощаются макрофагами как чужеродные вещества с помощью скавенджер-рецепторов. Макрофаги перегружаются холестеролом в составе ЛПНП и превращаются в «пенистые» клетки, которые проникают в субэндотелиальное пространство. Образуются жировые полоски в стенке кровеносных сосудов. При увеличении количества пенистых клеток повреждается эндотелий, активируются тромбоциты (артериальная стенка в средних и наружных слоях повреждается при гликозилировании базальных мембран и белков межклеточного матрикса). Тромбоциты секретируют тромбоксан А2, который стимулирует агрегацию тромбоцитов, из-за чего может образоваться тромб, а также продуцируют тромбоцитарный фактор роста, стимулирующий пролиферацию ГМК. ГМК проникают во внутренний слой артериальной стенки и тем самым способствуют росту бляшки.
30. Обмен углеводов. ПАТОХИМИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА. К терапевту обратился пациент с жалобами на прогрессирующую слабость, апатию, сонливость, головные боли, головокружения. Симптомы усиливались при голодании, что позволило врачу предположить наличие у больного гипогликемии. Анализ крови подтвердил предположение – уровень глюкозы составил менее 2,5 ммоль/л, уровень С-пептида более 800 пмоль/л. Пациент не страдает сахарным диабетом и не принимает сахаропонижающих лекарственных средств.
Наличие какого заболевания можно предположить?
Для ответа:
а) нарисуйте схему воздействия глюкозы на β-клетки;
б) опишите влияние инсулина на углеводный и жировой обмен в печени, жировой ткани и мышцах;
в) объясните, почему опасна гипогликемия;
г) назовите заболевание и предложите методы лечения.
ОТВЕТ:
а)
Рис. 67
б) В печени инсулин:
• стимулирует гликолиз и подавляет глюконеогенез;
• стимулирует синтез гликогена и подавляет гликогенолиз;
• стимулирует синтез жирных кислот и ТАГ;
• подавляет β-окисление жирных кислот им кетогенез;
• стимулирует синтез холестерола
• ускоряет реакции пентозофосфатного пути и активирует ПДК.
В жировой ткани инсулин:
• способствует проникновению глюкозы в клетки (через ГЛЮТ-4);
• способствует транспорту жирных кислот в клетки (индукция и экспонирование ЛП-липазы);
• стимулирует гликолиз;
• активирует ПДК;
• стимулирует биосинтез жирных кислот и ТАГ.
В мышцах инсулин:
• способствует проникновению глюкозы в клетки (через ГЛЮТ-4);
• стимулирует синтез гликогена и подавляет гликогенолиз.
в) Наиболее опасное следствие гипогликемии – энцефалоглюкопения, недостаток глюкозы в клетках мозга. Мозг абсолютно глюкозозависим, потребляет примерно 125 мг в минуту. При длительной гипогликемии в клетках мозга развиваются нарушения разной степени выраженности: от легких, субклинических, до развития гипогликемической комы и смерти.
г) Смптомы позволяют предположить наличие инсулиномы – гормонпродуцирующей опухоли β-клеток поджелудочной железы. Большинство инсулином доброкачественные (>80%), однако возможно развитие злокачественных опухолей с метастазированием в печень, легкие, кости (
10%). Лечение инсулином – хирургическое. Оно бывает эффективным в 90% случаев. Нередко проводят симптоматическое лечение лекарственными средствами – блокаторами кальциевых каналов.
29. Биохимия печени. В реабилитационную клинику поступило 2 пациента в состоянии сильной алкогольной интоксикации. После осмотра пациентов и получения результатов лабораторного исследования крови лечащий врач назначает одинаковые лекарственные препараты обоим пациентам. Спустя несколько дней улучшение состояния, вызванного лекарствами ,наблюдается только у одного из пациентов, на другого пациента назначенные препараты не действуют.
Объясните причину данного явления.
Для этого:
а) напишите схему метаболизма этанола в печени;
б) расскажите об окислении этанола при участии цитохром Р450-зависимой этанолокисляющей системы; при какой форме алкоголизма роль МЭОС значительно увеличивается;
в) объясните феномен лекарственной «устойчивости»; укажите, у какого из поступивших пациентов наблюдается данное явление;
г) расскажите о метаболизме ацетальдегида, образующегося при окисление этанола в печени;
д) объясните, как влияет этанол и ацетальдегид на метаболизм ксенобиотиков.
ОТВЕТ:
а) Основные этапы окисления этанола происходят в печени, где окисляется от 75% до 98% от поступившего количества. Этиловый спирт может окисляться в печени 3 способами, в каждом из которых образуется токсический метаболит – ацетальдегид.
Рис. 68 Окисление этанола в печени
б) Цитохром Р450 существует в виде множества изоферментов, различающихся аминокислотной последовательностью. У человека обнаружено 12 семейств изоферментов. Реакции с участием цитохрома Р450 протекают в гепатоцитах на эндоплазматическом ретикулуме. Окисление этанола при участии цитохром Р450-зависимой микросомальной системы – один из 3 способов метаболизма этанола. Оно происходит под действием одной из изоформ цитохрома Р450 –изофермента Р450IIЕ1. Наиболее активно МЭОС влияет на инактивацию незначительных количеств алкоголя. Индукция МЭОС происходит под действием этанола, других спиртов и лекарств типа барбитуратов. Таким образом, при хроническом алкоголизме происходит постоянная индукция МЭОС, что впоследствии приводит к гипертрофии ЭР гепатоцитов. Следовательно, роль МЭОС в инактивации этанола в печени значительно увеличивается при хронической форме алкоголизма.
в) Феномен лекарственной «устойчивости» развивается при хронической форме алкоголизма. Как было сказано выше, хронический алкоголизм приводит к гипертрофии ЭР гепатоцитов, что ускоряет метаболизм лекарственных препаратов, поступающих в организм пациента. Ксенобиотики слишком быстро метаболизируются и поэтому не успевают оказывать своего лекарственного действия на организм. В данной задаче феномен «лекарственной устойчивости» развивается у пациента с хронической формой алкоголизма, на которого не действуют назначенные препараты в отличие от другого пациента.
г) Ацетальдегид образуется при окислении этанола любым из 3 возможных способов. Далее под действием FAD-зависимой альдегид-оксидазы и NAD-зависимой ацетальдегид-дегидрогеназы ацетальдегид окисляется до уксусной кислоты:
Рис. 69 Окисление ацетальдегида
Далее, полученная в ходе окисления ацетальдегида уксусная кислота активируется под действием ацетил-КоА-синтетазы и при участии кофермента А и молекулы АТФ:
Рис. 70 Активация уксусной кислоты под действием ацетил-КоА-синтетазы
Образовавшийся в ходе данной реакции ацетил-КоА в зависимости от метаболических потребностей клетки включается в ЦТК, идет на синтез жирных кислот или кетоновых тел. Дальнейший путь метаболизма ацетила-КоА определяется энергетическим статусом клетки, а именно соотношением АТФ/АДФ и концентрацией оксалоацетата в митохондриях гепатоцитов.
Ацетальдегид очень токсичное вещество. Его повышенная концентрация в клетке вызывает индукцию альдегидоксидазы. В ходе реакции окисления ацетальдегида образуются активные формы кислорода, ацетальдегид увеличивает количество свободных радикалов в организме и ускоряет ПОЛ, что разрушает фосфолипиды мембран клеток.
д) Характер влияния этанола и ацетальдегида на метаболизм ксеноботиков зависит от стадии алкогольной болезни. Так при хронической форме алкоголизма индуцируются ферменты, которые участвуют в окислении не только этанола и ацетальдегида, но и многих лекарственных препаратов, что ускоряет метаболизм ксенобиотиков и снижает их эффективность. При начальной стадии алкоголизма наблюдается развитие лекарственной «неустойчивости», которая проявляется гиперчувствительностью к введенным лекарственным препаратам. Это объясняется тем, что этанол конкурентно связывается с изоформой цитохрома Р450IIЕ1 и таким образом тормозит метаболизм ксенобиотиков, оказывающих более длительное и сильное влияние при задержке в организме.
|
|
|
Скачать 11.17 Mb.