задачи. Задачи с решениями
 Скачать 11.17 Mb.
|
|
30. Биохимия печени. На экзамене студент, отвечая на вопрос, сказал, что у пациентов со злокачественными процессами первоначальная эффективность действия химиопрепаратов через некоторое время постепенно снижает. Прав ли студент? Для ответа: а) укажите, синтез каких ферментов защитной системы индуцируют противоопухолевые препараты; нарисуйте соответствующие схемы; б) объясните роль этих ферментов и представьте схемы и реакции, катализируемые ими; в) изложите, можно ли избежать снижения эффективности лечения. ОТВЕТ: Да, студент ответил правильно. а) Противоопухолевые препараты индуцируют синтез глутатионтрансфераз (ГТ), микросомальных монооксигеназ, Р -гликлпротеина.  Рис. 71 Строение Р-гликопротина Р-гликопротеин – интегральный белок, имеющий 12 трансмембранных доменов, пронизывающих бислой цитоплазматической мембраны. N- и C-концы белка обращены в цитозоль. Участки Р-гликопротеина на наружной поверхности мембраны гликолизированы. Область между шестым и седьмым доменами имеет центры для присоединения АТФ и аутофосфорилирования б) Р-гликопротеин в норме экскретирует ионы хлора и гидрофобные соединения из клеток. ГТ инактивирует собственные метаболиты: некоторые стероидные гормоны, простагландины, билирубин, желчные кислоты, продукты ПОЛ; связывает многие гидрофобные вещества и инактивирует их, но химической модификации подвергаются вещества, имеющие полярную группу. Обезвреживание (т.е. химическая модификация) ксенобиотиков с участием ГТ может осуществляться 3 различными способами: • конъюгацией субстрата R с глутатионом (СSН): R + GSH = GSRH, • в результате нуклеофильного замещения: RX + GSH = GSR + HX, • восстановления органических пероксидов до спиртов: R-HC–O-OH + 2GSH = R-HC-OH +GSSG + H2O (ООН – гидропероксидная группа, GSSG – окисленный глутатион) Для работы ГТ требуется глутатион. Конъюгаты GSH с большинством ксенобиотиков менее реакционно способны и более гидрофильны, чем исходные вещества и вещества, подвергшиеся трансформации под действием ГТ, а поэтому менее токсичны и легче выводятся из организма.  Рис. 72 Функционирование Р-гликопротеина * Заштрихованный овал – противоопухолевое лекарство, гидрофобное вещество в) Да, возможно. Повышает эффективность лечения использование веществ, ингибирующих синтез Р-гликопротеина, а также ферментов, катализирующих синтез глутатиона. 31. Биохимия печени. Биохимия крови. ОБМЕН ХРОМОПРОТЕИДОВ. Сфероцитоз - патологическое состояние, характеризующееся наличием в крови эритроцитов неправильной формы (сфероцитов) и возникает вследствие дефекта белков цитоскелета эритроцитов (спектрина, анкирина). Проницаемость их мембраны для ионов натрия становится избыточной, в связи с чем эритроциты приобретают шарообразную форму, становятся ломкими и легко подвергаются спонтанному гемолизу. Предположите, к каким последствиям может привести это заболевание. Для этого: а) укажите, содержание какого вещества повышается в крови при этой патологии; б) напишите схему его образования; в) объясните, токсическое действие вещества на организм; г) может ли уровень непрямого билирубина быть диагностическим критерием при дифференциации желтухи; д) предположите, какие нарушения в обмене билирубина могут быть причиной повышения концентрации в крови непрямого билирубина. ОТВЕТ: Неправильная форма эритроцитов и повышенная хрупкость приводит к их гемолизу и развитию гемолитической анемии и надпеченочной желтухе. а) При гемолизе эритроцитов в крови повышается количество непрямого (неконъюгированного) билирубина; б)  Рис. 73 Образование билирубина (распад гема) в) Неконъюгированный билирубин легко растворяется в липидах мембран и проникает в митохондрии, в которых разобщает дыхание и окислительное фосфорилирование, что сопровождается подъемом температуры. Также он нарушает синтез белка, поток ионов калия через мембрану клеток и органелл. Это отрицательно сказывается на состоянии ЦНС, вызывая у больных характерные неврологические симптомы. г) Повышение содержания только непрямого билирубина в крови – признак, позволяющий отличать гемолитическую желтуху от других типов желтухи (механической и печеночно-клеточной). д) Билирубин транспортируется из крови и в гладком эндоплазматическом ретикулуме происходит реакция конъюгации билирубина с глюкуроновой кислотой. При нарушении транспорта билирубина в гепатоцит и недостаточности фермента глюкуронилтрансферазы концентрация непрямого билирубина в крови может вырасти. Это наблюдается при наследственной желтухе – синдромах Жильбера (нарушение транспорта) и Криглера-Найяра (дефект глюкуронилтрансферазы). 32. Обмен углеводов. Пентозофосфатный путь. Биохимия крови. В странах Средиземноморья в пищу используют конские бобы. Однако их потребление может привести к развитию тяжелого гемолиза у лиц, страдающих дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Клинически состояние таких больных выражается в бледности кожных покровов, гемоглобинурии, желтухе и тяжелой форме анемии в течение 24–48 часов после употребления конских бобов в пищу. Конские бобы содержат гликозид вицин и изоурамил, которые, как считается, разрушают глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу. Такая патология имеет название «фавизм». Объясните молекулярную основу гемолиза при данной патологии. Для этого: а) представьте метаболический путь в эритроцитах, в котором участвует глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа; б) опишите, как в норме нейтрализуются активные формы кислорода (АФК) в эритроцитах и последствия воздействия АФК на клетку? ОТВЕТ: а) Пентозофосфатный способ превращения глюкозы происходит в цитозоле клеток и выполняет следующие основные функции: • образование NADPH; • источник рибозо-5-фосфата для синтеза нуклеотидов.  Рис. 74 Пентозофосфатный способ превращения глюкозы б) Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Глк-6Ф-ДГ) может привести к гемолитической анемии. Известно около 400 различных мутаций в гене Глк-6Ф-ДГ. Такие заболевания рецессивны и связаны с Х-хромосомой. Красные кровяные тельца содержат большое количество кислорода и способны спонтанно генерировать активные формы кислорода, которые могут повредить белки и липиды в клетке. В присутствии активных форм кислорода гемоглобин может преципитировать, образую тельца Хайнца, а мембранные липиды подвергаться пероксидации, в результате чего мембрана клетки разрушается и происходит гемолиз. По мере образования пероксидов они быстро разрушаются системой глутатионпероксидаза/глутатионредуктаза в эритроцитах, предотвращая разрушительные последствия. NADPH, который требуется для глутатион-редуктазы, образуется в пентозофосфатном пути превращения глюкозы в эритроците.  Рис. 75 33. Биохимия крови. Гемостаз. У детей, перенесших сердечно-легочную реанимацию, при контроле системы гемостаза отмечали угнетение Хагеман-зависимого фибринолиза. К каким последствиям приведет нарушение Хагеман-зависимого фибринолиза? Для ответа: а) опишите механизмы активации фактора ХII; б) объясните значение фактора ХII в свертывании крови и фибринолизе. ОТВЕТ: а) Фактор ХII участвует в контактном пути свертывания крови. Он последовательно активируется двумя способами: сначала в результате изменения конформации при взаимодействии с отрицательно заряженной поверхностью поврежденного эндотелия, затем частичным протеолизом мембранным комплексом калликреин-ВМК.  Рис. 76 б) Активированный фактор ХII инициирует образование мембранных ферментных комплексов контактной фазы свертывания. Фактор XIIa вызывает ряд последовательных реакций, в которые вовлекаются присутствующие в плазме крови факторы от XI-го по V-й включительно. В итоге образуется кровяной тромбопластин, или протромбиназа. Фактор ХIIа участвует в фибринолизе. Он активирует превращение неактивного плазминогена в активный плазмин.  Рис. 77 Таким образом, фактор ХII участвует и свертывании крови, и в фибринолизе. При недостатке фактора ХII свертывание крови не нарушается, т.к. его обеспечивает внешний путь свертывания крови, где фактор ХII не участвует, а контактный путь не требуется для инициации свертывания. Фактор ХII имеет важное значение в фибринолизе для превращения плазминогена в плазмин. Его недостаток сопровождается тромбозами, эмболией. 34. Биохимия крови. Гемостаз. Широкое распространение среди гормональных контрацептивов приобрел препарат «Диане-35», в состав которого входит синтетический аналог эстрогена – этинилэстрадиол. Данное вещество, помимо основного механизма действия, индуцирует синтез протромбина, Х-го фактора свертывания крови, а также понижает тонус стенок сосудов. Длительное применение препарата способно вызвать у женщин тромбоз маточных артерий. Почему развивается эта патология? Для ответа: а) напишите схему прокоагулянтного пути свертывания крови; б) объясните роль протромбина и Х-го фактора; в) назовите этапы образования фибринового тромба. ОТВЕТ: а)  Рис. 78 Прокоагулянтный путь свертывания крови б) Протромбин синтезируется в печени, его молекула содержит остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты. Он фиксируется на мембранном ферментном комплексе Ха-Vа-Са2+. Фактор Ха, активированный этинилэстрадиолом, гидролизует пептидные связи в молекуле протромбина. В результате образуется тромбин, который частичным протеолизом превращает фибриноген в фибрин, активирует факторы VII, VIII, V по принципу положительной обратной связи, а также фактор XIII. в) В процессе формирования фибринового тромба выделяют следующие этапы: • превращение фибриногена в мономер фибрина в результате отщепления тромбином А- и В-фибринопептидов; • образование нерастворимого геля фибрина. В результате изменения конформации в доменах фибрина-мономера открываются комплементарные участки – центры связывания. Из-за чего возникают нековалентные связи между молекулами фибрина и его дальнейшие полимеризации;  Рис. 79 Образование амидной связи между молекулами фибрина • стабилизация геля фибрина. Фермент трансглутаминаза (фактор XIIIа) катализирует образование амидных связей между радикалами глутамина и лизина мономеров фибрина, а также между фибрином и фибринонектином.  Рис. 80 Образование геля фибрина • ретракция фибринового сгустка. Сжатие геля обеспечивает актомиозин тромбоцитов – сократительный белок тромбостенин, обладающий АТФ-азной активностью. Тромбостенин участвует в активации и агрегации тромбоцитов. Ретракция кровяного сгустка предупреждает полную закупорку сосудов, создавая возможность для восстановления кровотока. Таким образом, на фоне длительного применения препарата «Диане-35» возможно развитие тромбоза маточных артерий вследствие активации II, X факторов прокоагулянтного пути свертывания крови. 35. Биохимия крови. Гемостаз. К концу XIX в. у гемофилии сложилась «приличная королевская родословная». Этой болезнью страдали итальянские князья, французские короли, а затем через английскую королеву Викторию и ее детей – испанские инфанты и, наконец, наследник российского престола цесаревич Алексей. Охарактеризуйте это заболевание. Для ответа: а) назовите причину разных видов гемофилий; б) укажите роль недостающих факторов в прокоагулянтном и контактном путях свертывающей системы крови, объяснив механизм образования тромбина; в) изложите, какие способы лечения этого заболевания вам известны. ОТВЕТ: а) Гемофилия – наследственная болезнь снижения свертываемости крови, передаваемая по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу, проявляющаяся повышенной кровоточивостью. Болеют мальчики (гемофилия С встречается и у девочек). Выделяют 3 формы гемофилии — А, В и С. Гемофилия А – наследственное заболевание, вызванное дефицитом фактора VIII свертывания крови (антигемофильный глобулин А). Наследуется по рецессивному, сцепленному с полом типу. Гемофилия С – наследственное заболевание, обусловленное дефицитом фактора XI свертывания крови (предшественник плазменного тромбопластина). Наследуется по аутосомно-рецессивному либо аутосомно-доминантному типу. Гемофилия В – наследственное заболевание, связанное с дефицитом фактора IX свертывания крови (плазменный компонент тромбопластина). Наследуется по рецессивному, сцепленному с полом типу. б) В механизме образования тромба есть 3 функционально разных этапа: внешний (прокоагулянтный), внутренний (контактный) пути свертывания и антикоагулянтная фаза, препятствующая распространению тромба. Инициация образования сгустка в ответ на повреждение ткани осуществляется по внешнему пути свертывания, а формирования красного тромба в области замедленного кровотока или на аномальной сосудистой стенке при отсутствии повреждения ткани – по внутреннему. На этапе активации фактора X объединяются оба пути и образуется конечный путь свертывания крови. На каждом из путей последовательно образующиеся ферменты активируют соответствующие проферменты, из-за чего растворимый белок плазмы фибриногена превращается в нерастворимый белок фибрин, который и образует сгусток. Это превращение катализирует протеолитический фермент тромбин путем частичного протеолиза. Он образуется из своего предшественника протромбина при кровопотере. Эта реакцию катализирует протеолитический фермент – фактор Ха в составе мембранного комплекса Ха-Vа-Са2 + .  Рис. 81 Свертывание крови Все ферменты мембранных комплексов свертывающей системы служат протеазами и активируются частичным протеолизом. Активированный в результате контакта с субэндотелием фактор Х превращает прекалликреин в калликреин; калликреин мембранного комплекса калликреин-HMK активирует фактор ХII; фактор ХIIа активирует фактор ХI; активированный частичным протеолизом фактор ХIIа превращает прекалликреин в калликреин по принципу положительной обратной связи; фактор ХIа мембранного комплекса ХIа-HMB активирует фактор IХ; фактор IХа мембранного комплекса IХа-VIIа-Са2+ активирует фактор Х; фактор VIIа мембранного комплекса VIIа-Тф- Са2+ активирует факторы IХ и Х; фактор Ха протромбиназного комплекса активирует фактор II; тромбин(факторII) превращает фибриноген в фибрин и активирует фактор ХIII; фактор ХIIIа катализирует образование амидных связей в геле фибрина. в) Основной метод лечения гемофилии заключается в заместительной терапии препаратами, приготовленными из донорской плазмы, которые содержат дефицитные факторы свертывания крови. Используют переливание крови: при гемофилии А переливают свежую кровь, т.к. при хранении в консервированной крови быстро инактивируется фактор VIII, при гемофилии В можно переливать обычную донорскую кровь – она содержит достаточное количество тромбопластина. Применяются методы генной инженерии, с помощью которой синтезируется фактор VIII. Это позволяет избежать осложнений переливания крови. 35. Биохимия крови. Гемостаз. Ген фактора V находится в 1-й хромосоме рядом с геном антитромбина. Точечная мутация в гене фактора V (лейденовская мутация) ведет к замене аминокислоты аргинина на глутамин в позиции 506. Именно эта точка – место действия активного протеина С (Са) на фактор V. К каким последствиям может привести данная мутация? Для ответа: а) укажите роль факторов Vа и фактор VIIIа в свертывании крови; б) назовите схему путей свертывания крови; в) объясните значение протеина С в гемостазе. |