Тест мед ген. Lektsii генетика. Основы клинической генетики
 Скачать 0.6 Mb.
|
- конец (конец гена), между которыми расположены экзоны и интроны. ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕНЕТИКИ Перепелов А.В. ТЕМА N1. Введение в клиническую генетику. История развития Основные положения и понятия клинической генетики. В современной медицине все большее значение приобретает генетика, изучающая закономерности наследственности и изменчивости. Медицинская генетика исследует этиологию и патогенез наследственных и мультифакториальных заболеваний, а также разрабатывает способы их диагностики, профилактики и лечения. История генетики Основы генетики закладывались человечеством на протяжении столетий. Еще исследователями древности были замечены и впервые описаны некоторые заболевания человека, передающиеся в ряду поколений, например гемофилия (Талмуд). Служители ряда религий выступали противниками родственных браков, так как было замечено, что в них чаще рождаются дети с аномалиями развития. Эти примеры можно расценить в качестве первых попыток медико-генетического консультирования, основанных на долголетнем опыте. Представителями медицины, вероятно, наиболее рано были замечены проявления наследования (по семейным случаям заболеваний). Эти факты отражены в работах Авиценны, а в более поздние периоды – в трудах Maupertuis (XVIII век), Portal (1808 г.), Adams (1814 г.). Основы генетики более быстрыми темпами стали закладываться в 19 веке. Безусловно, немаловажное значение имело учение Ч.Дарвина о происхождении видов, однако сторонники дарвинизма не смогли выявить общие закономерности наследственности. Существенный вклад в развитие генетики был внесен учеными цитологами – И.Д.Чистяковым, Е.Страсбургером, В.Шлейхером, В.Вальдейером, В.Флеммингом, Н.Н.Горожанкиным, Е.Ван-Бенеденом, Т.Бовери и др., которые в 70-80-е годы 19 столетия активно исследовали соматические и половые клетки, органеллы и процессы деления и слияния клеток Первым, кто смог систематизировать и оценить результаты исследований, составивших основу фундаментальных законов генетики, является Иоганн Грегор Мендель. В 1865 году он опубликовал свой труд "Опыты над растительными гибридами", где отразил основные законы наследственности. Однако его вклад не был оценен современниками, и лишь в 1900 Карл Корренс (Германия), Гуго де Фриз (Голландия) и Эрих фон Чермак (Австрия) почти одновременно подтвердили верность законов Менделя. По-этому 1900 год считается годом рождения генетики. В конце 19 – начале 20-го веков исследования активно продолжаются английским биологом Гальтоном (внедрил генеалогический, близнецовый и статистический методы для изучения наследственности человека), датским физиологом В.Иогансеном (наследование признаков в популяции), В.Бетсоном (механизмы взаимодействия генов), Т.Морганом (хромосомная теория наследственности) и др.. В России прогресс в области генетики связан с именами выдающихся ученых – Николая Ивановича Вавилова, Николая Константиновича Кольцова, Сергея Сергеевича Четверикова, Григория Алексеевича Левитского, Александра Сергеевича Серебровского, Николая Васильевича Тимофеева-Рессовского и многих других. Датой рождения медицинской генетики считается 1902 год, и связана она с именем английского врача Арчибальда Гаррода, который впервые опубликовал сообщение о наследственном заболевании – алкаптонурии, а в последующем выделил группу генетических болезней обмена. Однако, еще в 1814 г. английский врач Adams сформулировал ряд основополагающих принципов медицинской генетики, а выдающийся генетик Motulsky называл его «забытым основателем медицинской генетики». Выдающийся вклад в развитие клинической генетики в России внес Сергей Николаевич Давиденков. Под его руководством в 20-е годы успешно исследовались проблемы наследственных болезней нервной системы, медико-генетического консультирования, причин клинического полиморфизма при наследственной патологии, а также эволюционно-генетические. Он впервые предложил классификацию наследственных болезней нервной системы, основанную на генетических закономерностях. Именем ученого названы ряд синдромов, вошедших в международный каталог моногенных болезней. “Черный период” 30-50 годов существенно затормозил успешное развитие отечественных генетических школ. Только в 1969 г. в Москве вновь создается Институт Медицинской генетики, преобразованный в 1990 г. в Медико Генетический Научный Центр АМН СССР, а затем - в Медико Генетический Научный Центр РАМН. В числе ученых внесших большой вклад в развитие медицинской генетики в России: С.Г.Левит, С.Н.Ардашников, Е.Ф.Давиденкова, А.А.Малиновский, А.А.Прокофьева-Бельговская, В.П.Эфроимсон, Л.О.Бадалян, и др.. В 50-е годы были описаны сотни моногенных заболеваний. В 1958г. выдающийся американский генетик V.A.Mac Kusick начал систематизацию моногенных заболеваний. В настоящий момент каталог постоянно обновляется, является основой компьютерного банка наследственных болезней и включает около 7000 форм. Прогресс медицинской генетики, несомненно, обусловлен достижениями молекулярной биологии. В середине 70-х годов активно разрабатываются новейшие методы исследования генома человека, «обратная генетика», основанная на первичном иссследовании структуры генов без предварительных знаний об их белковых продуктов. К 2005 году в рамках международной программы «Геном человека» планировалось завершить тотальное секвенирование генных последовательностей. Однако в зарубежной печати уже в 2002 г. констатировано, что данный этап завершен. Актуальность медико-генетических знаний для современного врача несомненна. Статистика нашего времени указывает на высокую частоту наследственной и врожденной патологии – до 30% коечного фонда педиатрических стационаров. Новейшие подходы к диагностике и профилактике моногенной и врожденной патологии позволяют существенно снизить заболеваемость в популяциях, и, соответственно, многократно сократить расходы на лечебно-реабилитационные мероприятия. Кроме того активно разрабатываются методы этиотропного лечения сотен могенных и мультифакториальных болезней. По мнению выдающегося отечественного ученого Н.П.Бочкова, медицинская генетика является одной из лидирующих дисциплин современной медицины. 2. Введение в медицинскую генетику. Основные положения и понятия. Понятие «наследственность» означает способность организма передавать совокупность анатомо-физиологических, морфологических и других фенотипических признаков в ряду поколений. Эта способность реализуется посредством передачи генетической информации от родителей потомству. Тем самым обеспечивается преемственность между поколениями, непрерывность и устойчивость жизни. В свою очередь, изменчивость является свойством противоположным наследственности и определяет появление у организмов новых признаков в следствие изменения как генетической информации так и фенотипа индивида. Изменчивость можно подразделить на: 1) фенотипическую, т.е. признак меняет свои свойства под воздействием факторов окружающей среды (например изменение пигментации кожных покровов при смене климатического пояса, изменение насыщаемости крови кислородом при подъеме в горы и др.); 2) генотипическую (наследственную) изменчивость, которая приводит к вариациям в фенотипе за счет изменений информации, заложенной в генотипе. Генотипическая изменчивость в свою очередь может быть подразделена на: 1) комбинативную (модификационную), т.е. изменение признаков происходит в следствие комбинаций в генотипе при формировании гамет (за счет кроссинговера и независимого расхождении отцовских и материнских хромосом в мейозе): она лежит в основе уникальности индивидов (все люди разные); 2) мутационную, т.е изменения признаков организма возникают в следствии структурных перестроек (мутаций), происходящих в генотипе (например под воздействием различных мутагенных факторов – радиации, химических, биологических и др.). Мутационный процесс у всех организмов происходит постоянно (в том числе и у человека), и подавляющее количество мутаций относятся к патологическим, приводящим к различным заболеваниям. Лишь незначительная часть мутаций является «доброкачественными» и способствуют повышению адаптации, выживаемости индивида в изменяющихся условиях окружающей среды, постепенно формируя, таким образом, популяцию более приспособленную к имеющимся на конкретный период времени средовым факторам. Классификация мутаций (приведена классификация более удобная для практической деятельности врача). 1) Генные – это структурные изменения генотипа, происходящие в пределах конкретного гена. Среди генных мутаций выделяют: делеции (выпадение участка гена), дупликации (добавочный участок гена), точковые мутации (выпадение, вставка, замена нуклеотидного основания), мутации по типу экспансии (накопления) тринуклеотидных последовательностей, нонсенс-мутации (например - наличие «стоп-сигнала» в начале гена) и др. Генные мутации лежат в основе моногенных заболеваний. 2) Хромосомные мутации – мутации, затрагивающие конкретную хромосому. Они подразделяются, свою очередь, на: а) внутрихромосомные (делеции, дупликации, инверсии, инсерции, изохромосома, кольцевая хромосома и др.) и б) межхромосомные – к ним относятся транслокации (сбалансированные, несбалансированные, робертсоновские). 3) Геномные мутации – перестройки, приводящие к количественным изменениям хромосомного набора. Среди них выделяют: а) анеуплоидии (моносомии – отсутствие хромосомы в паре гомологов, трисомия – имеется избыточная хромосома в наборе), б) полиплоидии – кратное увеличение гаплоидного набора хромосом (три-, тетраплоидии и т.д.). Хромосомные и геномные мутации лежат в основе хромосомных заболеваний. Коме того, иногда встречается явление хромосомного мозаицизма, т.е. когда в кариотипе имеются клетки с нормальным и аномальным наборами хромосом. Безусловно вышеописанные мутации не исчерпывают всего многообразия аббераций, выявленных у человекам, а лишь являются наиболее частыми. Уровни организации наследственного материала Наследственность человека определяется генетической информацией, заложенной в нуклеиновых кислотах, главным образом, в ДНК. Известны 3 уровня организации наследственного материала: молекулярный, хроматиновый (хромосомный) и популяционный. 1-й уровень - молекулярный. Нативная структура ДНК представлена в виде двойной спирали, описанной впервые Уотсоном и Криком в 1953 г. Н.К.Кольцов задолго до этого открытия выдвинул предположение о наличии «наследственных молекул», однако эту роль он ошибочно отводил белку, а не ДНК. Молекула ДНК - это линейный биополимер, представленный двумя закрученными в правую спираль полинуклеотитидными цепочками, в которых каждый нуклеотид состоит из: азотистого основания, пятиуглеродного сахара (дезоксирибозы) и остатка фосфорной кислоты. Связь нуклеотидов в цепях осуществляется посредством сахарофосфатных мостов. Комплементарные азотистые основания соединяются с соответствующим основанием противоположной цепи посредством водородных связей, образуя пары А-Т (аденин - тимин) и Г-Ц (гуанин - цитозин), причем аденин и гуанин относятся к пуриновым, а тимин и цитозин – к пиримидиновым основаниям. Схема Информация в молекуле ДНК закодирована в виде генетического кода. Иными словами, генетический код - это условная запись информации в виде триплетов, в которых три соседних нуклеотида (кодон) определяют включение в белок одной аминокислоты. Комплементарные кодонам триплеты называются антикодонами. Схема Рассмотрим свойства генетического кода: 1) триплетность - т.е. генетический код является триплетным, а гены состоят из триплетов, расположенных один за другим и выполняющих функцию кодирования аминокислот; 2) неперекрываемость - т.е. один нуклеотид не может принадлежать одновременно двум триплетам. 3) специфичность - т.е. один триплет определяет включение в полипептидную цепь только одной аминокислоты (исключение - триплет САС, находясь в начале гена детерминирует включение метионина, а в стартовой точке - валина); 4) вырожденность – это свойство определяет возможность кодирования одной и той же аминокислоты разными триплетами: 20 аминокислот известно, в тоже время существует 64 варианта триплетов (в том числе 3 триплета – УАА, УАГ и УГА – не кодируют аминокислот, а являются так называемыми "стоп-сигналами" или кодонами, прекращающими синтез полипептидной цепи на рибосомах; САС, находясь в начале гена, является инициаторным триплетом); 5) универсальность - т.е. принцип генетического кода у большинства биологических видов на Земле один и тот же (за исключением некоторых бактерий, вирусов; 5 триплетов при экспрессии генов митохондриальной ДНК имеют иной, чем обычно смысл). Кроме того, оказалось, что для всех перечисленных правил существуют различные исключения. Функционирование и сохранность генетического материала в ряду поколений обеспечивается работой многочисленных ферментов. К основным генетическим процессам в клетке относятся: репликация (удвоение) ДНК, транскрипция (считывание), процессинг и трансляция (передача) генетической информации, биосинтез белка, рекомбинация генов и репарация ДНК. Репликация обеспечивает идентичность генетической информации в ряду поколений и, с другой стороны, дает возможность передачи измененного наследственного материала потомству. Репликация ДНК происходит в интерфазе митоза и мейоза. Тонкая структура гена (экзонно-интронная теория). Ген - это структурная, функционально неделимая единица наследственной информации, участок молекулы ДНК, кодирующий синтез какой-либо макромолекулы (и-РНК, р-РНК, т-РНК, белок, гликоген, гликопептид и т.д.). Согласно экзонно-интронной модели организации генетического материала, ген представляет собой определенный участок ДНК, имеющий слева 5 |