Патофизиология. 2 коллок по патофизе. 1. Гипоксия. Патогенетическая классификация гипоксий. Виды и причины дискапний. Гипоксия
 Скачать 4.44 Mb.
|
|
9. Экссудация. Сосудистые реакции. Механизмы экстравазации жидкости и эмиграции клеток. Виды экссудатов. Экссудация (экссудат (в тканях)- воспалительный выпот) - это выход жидкой части крови через сосудистую стенку в воспаленную ткань. Выходящая из сосудов жидкость – экссудат – пропитывает воспаленную ткань или накапливается в полостях (плевральной, перито-неальной, перикардиальной и др.). Стадия экссудации при воспалении включает в себя 4 этапа: сосудистые реакции, собственно экссудацию, эмиграцию лейкоцитов (лейкоцитарную инфильтрацию) и фагоцитоз I. Сосудистые реакции: Расстройства микроциркуляции при воспалении включают кратковременный рефлекторный спазм артериол и прекапилляров с замедлением кровотока, затем, сменяя друг друга, развивается артериальная гиперемия, венозная гиперемия и стаз. Артериальная гиперемия, обусловлена сосудорасширяющими эффектами медиаторов воспаления: нейропептидов, ацетилхолина, гистамина, брадикинина, простагландинов и др. Венозная гиперемия. Она может развиться уже через несколько минут после воздействия флогогена и характеризуется значительной продолжительностью - сопровождает весь ход воспалительного процесса. Поскольку при ее участии осуществляются основные воспалительные явления, она считается истинной воспалительной гиперемией. Стаз характерен для острого, быстро развивающегося, например, гиперергического, воспаления. Как правило, нарушение кровотока при воспалительном стазе является преходящим, однако при возникновении повреждений сосудистой стенки и тромбов во многих микрососудах стаз становится необратимым. Расстройства микроциркуляции в очаге воспаления необходимы для дальнейших процессов экссудации и эмиграции II. Собственно экссудация – это выход жидкой части крови из сосудистого русла в ткань. Механизмы экссудации: 1. увеличение гидростатического давления из-за воспалительной артериальной и венозной гиперемии (усиления притока артериальной крови и уменьшения оттока венозной) 2. повышение проницаемости сосудистой стенки. Округление эндотелиальных клеток и появление межклеточных щелей (гистамин, брадикинин). 3. рост онкотического и осмотического давления в очаге воспаления (выход белков (альбуминов) из сосудов в ткань, распад тканевых белков на пептиды под действием протеолитических ферментов, выход ионов из поврежденных клеток) Различают раннюю экссудацию, 5-30 мин. (действие биогенных аминов и ацетилхолина на посткапиллярные венулы) и позднюю экссудацию, от 1 часа до 7 суток (действие полипептидных и липидных медиаторов на венулы и капилляры). Также происходит выход форменных элементов. Отличием экссудата от транссудата является наличие более 2-3% белка. III. Эмиграция— выход лейкоцитов за пределы сосудистого русла в зону альтерации. Наблюдается определенная очередность: сначала эмигрируют нейтрофильные гранулоциты, затем моноциты, позже лимфоциты. Эту последовательность впервые описал И. И. Мечников. Более позднее проникновение моноцитов объясняется их меньшей хемотаксической чувствительностью. Эмиграция нейтрофилов начинается через 10-12 минут, достигает максимума через 3-4 часа. При острых воспалительных процессах в зоне воспаления преобладают нейтрофилы (до 95 %). Миграция моноцитов начинается через 16-18 часов, массовая — в течение 3-4 суток. Лимфоциты эмигрируют спустя сутки и преобладают в зоне хронического воспалительного процесса. Гранулоциты и моноциты эмигрируют межэндотелиально, лимфоциты — трансцеллюлярно (через эндотелиоциты путём пиноцитоза). В процессе эмиграции лейкоцитов выделяют несколько стадий: 1) краевое стояние (особенно в сосудах, прилегающих к зоне повреждения); 2) адгезия (прилипание лейкоцитов к внутренней поверхности эндотелиоцитов), сначала адгезия слабая (отмечают rolling — роллинг — прокатывание лейкоцитов по поверхности эндотелиоцитов), затем прочная (лейкоцит не движется); 3) проникновение лейкоцита через стенку микрососуда; 4) движение лейкоцитов в сторону очага воспаления (хемотаксис и хемокинез). Развитию первых двух стадий эмиграции способствует образование на внутренней поверхности эндотелиоцитов бахромчатых образований в виде хлопьевидных нитей, сгущение и повышение вязкости крови, снижение кровотока в микрососудах и, особенно, экспрессия молекул адгезии – селектинов и интегринов – на мембранах эндотелиоцитов и лейкоцитов. Направленное движение клеток из сосуда в очаг воспаления по градиенту хемоаттрактантов называется хемотаксисом. Беспорядочное движение лейкоцитов – хемокинез. Способность привлекать в очаг воспаления лейкоциты называется хемоаттракцией, ею обладают хемоаттрактанты: Различные цитокины. Микроорганизмы и их продукты. компоненты системы комплемента Некротаксины – продукты деградации коллагена, фибронектин (гной, лейкоциты). Иммунные комплексы, некоторые медиаторы (гистамин для эозинофилов). Хемоаттрактанты воспринимаются рецепторами лейкоцитов. Движение лейкоцитов обеспечивается структурами цитоскелета: микрофиламетами и микротрубочками. При участии ионов кальция и Са-связывающего белка гельзолина, актина цитоскелета. Желатинизация актина сопряжена с сокращением элементов цитоскелета. Виды экссудатов: 1. Серозный (на слизистой - катаральный). 2. Фибринозный (крупозный и дифтерический на слизистой ротовой полости). 3. Гнойный. 4. Гнилостный. 5. Геморрагический (из-за анаэробов). 6. Хилёзный (за счёт жира из лимфатической системы брюшной полости). От степени проницаемости зависит характер экссудата. Серозный экссудат характеризуется умеренным содержанием белка (3-5%), в основном мелкодисперсного (альбумин), и небольшим количеством полиморфно-ядерных лейкоцитов, вследствие чего он имеет невысокую удельную плотность (1015-1020). По составу наиболее близок к транссудату. Характерен для воспаления серозных оболочек (серозный перитонит, плеврит, перикардит, артрит и др.), реже встречается при воспалении в паренхиматозных органах. Экссудат при серозном воспалении слизистых оболочек, содержащий примесь слизи, называется катаральным (от греч. katarrheo - стекаться, течь вниз; катаральный ринит, гастрит, энтероколит и др.). Чаще всего серозный экссудат наблюдается при ожоговом, вирусном, аллергическом воспалении. Фибринозный экссудат отличается высоким содержанием фибриногена, что является результатом значительного повышения проницаемости сосудов. При контакте с поврежденными тканями фибриноген превращается в фибрин и выпадает в виде ворсинчатых масс (на серозных оболочках) или пленки (на слизистых), вследствие чего экссудат уплотняется. Если фибринозная пленка расположена рыхло, поверхностно, легко отделяется без нарушения целостности слизистой, такое воспаление называется крупозным. Оно наблюдается в желудке, кишечнике, трахее, бронхах. В том случае, когда пленка плотно спаяна с подлежащей тканью и ее удаление обнажает язвенную поверхность, речь идет о дифтеритическом воспалении. Оно характерно для миндалин, полости рта, пищевода. Такое различие обусловлено характером эпителия слизистой оболочки и глубиной повреждения. Гнойный экссудат характеризуется наличием большого количества полиморфноядерных лейкоцитов, главным образом погибших и разрушенных, ферментов, продуктов аутолиза тканей, альбуминов, глобулинов, иногда нитей фибрина, нуклеиновых кислот, обусловливающих высокую вязкость гноя. Вследствие этого гнойный экссудат является достаточно мутным, с зеленоватым оттенком. Он характерен для воспалительных процессов, вызванных кокковой инфекцией. Гнилостный экссудат отличается наличием продуктов гнилостного разложения тканей, вследствие чего имеет грязно-зеленую окраску и дурной запах. Образуется в случае присоединения патогенных анаэробов. Геморрагический экссудат характеризуется большим содержанием эритроцитов, что придает ему розовый или красный цвет. Характерен для туберкулезных поражений (туберкулезный плеврит), чумы, сибирской язвы, черной оспы, токсического гриппа, аллергического воспаления, т.е. для воздействия высоковирулентных агентов, бурно протекающего воспаления, сопровождающегося значительным повышением проницаемости и даже разрушением сосудов. Геморрагический характер может принять любой вид воспаления - серозный, фибринозный, гнойный. Смешанные экссудаты наблюдаются при воспалении, протекающем на фоне ослабленных защитных сил организма и присоединения вследствие этого вторичной инфекции. Различают серозно-фибринозный, серозно-гнойный, серозно-геморрагический, гнойно-фибринозный экссудаты. IV. Фагоцитоз – процесс поглощения и уничтожения флогогенов фагоцитирующими клетками. Является последним этапом экссудации. 10. Фагоцитоз. Стадии фагоцитоза. Опсонизация - сущность, механизмы и значение. Фагоцитоз — процесс узнавания, активного захвата и поглощения микроорганизмов, разрушенных клеток и инородных частиц специализированными клетками иммунной системы. Стадии фагоцитоза: 1. Приближение. Осуществляется путем хемокинеза и хемотаксиса. Основные медиаторы хемотаксиса (хемоаттрактанты): Интерлейкин 8. С5а. Лейкотриен В4. Иммунные комплексы. Фактор адгезии тромбоцитов. Продукты жизнедеятельности микроорганизмов. 2. Контакт, распознавание и прилипание. Фагоцит распознает объект для фагоцитоза через рецепторы к патоген-ассоциированным молекулярным паттернам (образ «врага»). Образы патогенности PAMP (Pathogen-associated molecular patterns - патоген-ассоциированные молекулярные паттерны) – «консервативные» группы молекул, характерные для микроорганизмов, но отсутствующие в организме-хозяине. Такими молекулами являются липополисахариды грамотрицательных и пептогликаны грамположительных микробов, гликолипид микобактерий, концевые сахара мембранных гликопротеидов, липотейхоевые кислоты, бактериальные и вирусные ДНК и РНК. Паттернраспознающие рецепторы (TOLL-, NOD-рецепторы, скавенджер-рецепторы и т.д.) обладают сродством к PAMP. Через них в клетку поступают сигналы, включающие «гены воспаления», что обусловливает последующее развитие воспаления и проявления врожденного иммунитета. Родственную группу образуют эндогенные молекулы «образы опасности» DAMP (Danger associated molecular patterns), которые сигнализируют изнутри организма о любом повреждающем воздействии (температурном, лучевом, а также инфекционном). Некоторые из них - белки теплового шока - опознаются DAMP-рецепторами и могут рассматриваться как эндогенные эквиваленты PAMP. Когда клетка испытывает стресс, экспрессирующиеся на ее мембране DAMP сигнализируют об опасности эндогенного происхождения. В процессе распознавания большую роль играет опсонизация - это покрытие объекта фагоцитоза сыворочными факторами - опсонинами (антителами IgG, М, они «метят» объекты, подлежащие элиминации). Прилипание осуществляется посредством связи опсонинов с рецепторами фагоцитов. Опсонизация способствует завершенному фагоцитозу. 3. Поглощение. Этот процесс включает образование псевдоподий, которые обволакивают объект фагоцитоза. Затем формируется фагосома за счет погружения объекта фагоцитоза в цитоплазму фагоцита, и далее происходит слияние фагосомы с лизосомой, в результате чего образуется фаголизосома, в которой чужеродный объект переваривается. При поглощении живых микроорганизмов, последние сначала должны быть убиты. В лейкоцитах существует 2 бактерицидных механизма: кислородзависимый и кислороднезависимый. Зависящий от кислорода бактерицидный механизм связан с образованием активных метаболитов кислорода. Продукция этих веществ начинается после контакта фагоцитов с опсонизированными бактериями. Именно в это время фагоциты, которые в обычных условиях используют энергию анаэробного гликолиза, начинают усиленно поглощать кислород, что обозначают термином респираторный взрыв. Возникновение его обусловлено активацией цитопламатической НАДФН-оксидазы, которая катализирует одноэлектронное восстановление молекулы кислорода до супероксидного радикального аниона, «отбирая» электрон от восстановленного пиридинового нуклеотида НАДФН: 2О2 + НАДФН → 2О2- + НАДФ+ + Н+ Расходуемые во время «респираторного взрыва» запасы НАДФН начинают немедленно восполняться усиленным окислением глюкозы через гексозомонофосфатный шунт. Большая часть образующихся при восстановлении О2 супероксидных анионов О2- подвергается дисмутации до Н2О2: 2О2- + 2Н+ → О2 + Н2О2 Некоторая часть молекул Н2О2 взаимодействует в присутствии железа или меди с супероксидным анионом с образованием чрезвычайно активного гидроксильного радикала ОН·: О2- + Н2О2 → ОН· + ОН- + О2 Цитоплазматическая НАДФ·Н-оксидаза активируется в месте контакта фагоцита с микробом, а образование супероксидных анионов происходит на внешней стороне мембраны лейкоцитов, вне внутренней среды клетки. Процесс продолжается и после завершения образования фагосомы, вследствие чего внутри нее создается высокая концентрация бактерицидных радикалов. Проникающие внутрь цитоплазмы фагоцита радикалы нейтрализуются ферментами супероксиддисмутазой и каталазой. Система образования бактерицидных метаболитов кислорода действует во всех профессиональных фагоцитах. В нейтрофилах совместно с ней действует еще одна мощная бактерицидная система – система миелопероксидазы (сходная с ней пероксидазная система имеется также у эозинофилов, но ее нет у моноцитов и макрофагов). Миелопероксидаза – фермент, содержащийся в азурофильных гранулах нейтрофилов, катализирует реакцию между ионом галогена (обычно хлора) и перекисью водорода, что приводит к образованию хлорноватистой кислоты (гипохлоритного аниона ОС1-): CI- + Н2О2 → OCI- + Н2О. Гипохлорит оказывает выраженное бактерицидное действие, и кроме того, он может реагировать с аммонием или аминами, образуя бактерицидные хлорамины. Независящий от кислорода бактерицидный механизм связан с дегрануляцией - поступлением внутрь фагосомы бактерицидных веществ, которые содержатся во внутриклеточных гранулах фагоцитов. Когда образование фагосомы завершается, к ней вплотную приближаются гранулы цитоплазмы фагоцитов. Мембрана гранул сливается с мембраной фагосомы, и содержимое гранул вливается внутрь фагосомы. Стимулом к дегрануляции является увеличение цитозольного Са2+, концентрация которого возрастает особенно сильно вблизи фагосомы, где располагаются органеллы, накапливающие кальций. Цитоплазматические гранулы всех облигатных фагоцитов содержат большое количество биологически активных веществ, способных убивать и переваривать микроорганизмы и другие поглощенные фагоцитами объекты. В нейтрофилах, например, имеется 3 типа гранул: секреторные пузырьки, первичные (азурофильные), вторичные (специфические) гранулы. Наиболее легко мобилизуемые секреторные пузырьки облегчают выход нейтрофилов из сосудов, их миграцию в тканях. Уничтожают и разрушают поглощенные частицы вещества азурофильных и специфических гранул. В азурофильных гранулах, помимо уже упомянутой миелопероксидазы, содержатся действующие независимо от кислорода низкомолекулярные бактерицидные пептиды дефенсины, слабое бактерицидное вещество лизоцим и множество разрушающих ферментов; в специфических гранулах находятся лизоцим и белки, останавливающие размножение микроорганизмов, в частности, лактоферрин, связывающий необходимое для жизнедеятельности микроорганизмов железо. На внутренней мембране специфических и азурофильных гранул находится протонный насос, который переносит водородные ионы из цитоплазмы фагоцита внутрь фагосомы. В результате рН среды в фагосоме понижается до 4-5, что вызывает гибель многих находящихся внутри фагосомы микроорганизмов. После того как микроорганизмы погибают, они разрушаются внутри фагосомы с помощью кислых гидролаз азурофильных гранул. К числу важных бактерицидных факторов, действующих в активированных макрофагах, следует отнести и продукцию оксида азота (NO), которая осуществляется с помощью индуцибильной NO-синтазы. Фермент этот активируется гамма-интерфероном, фактором некроза опухоли, ИЛ-1 и другими воспалительными цитокинами. NO действует цитостатически на опухолевые клетки, бактерии, паразиты, вирусы, ингибируя активность многих ферментов, участвующих в синтезе белков и нуклеиновых кислот. Оксид азота может соединяться с О2-, образуя пероксинитрит, который распадается на цитотоксические свободные радикалы ОН· и NO-. 4. Переваривание за счёт сильных эндогенных окислителей и ферментов, таких как гидролазы, комплемент, лизоцим, аргиназа. Некоторые микроорганизмы (микобактерии, трипаносомы, листерии, сальмонеллы) ингибируют образование фаголизосом, и возбудители персистируют в фагоците. Они сохраняются, оказываясь при этом «отгороженными» мембраной и цитоплазмой фагоцитов от противомикробных средств. Последняя (4-я) стадия фагоцитоза не развивается, формируется незавершенный фагоцитоз. |