Патофизиология. 2 коллок по патофизе. 1. Гипоксия. Патогенетическая классификация гипоксий. Виды и причины дискапний. Гипоксия
 Скачать 4.44 Mb.
|
|
17. Типы аллергических реакций. Особенности патогенеза аллергических реакций I, II, III типов. Типы реакций гиперчувствительности
I. Анафилактический, реагиновый или атопический тип связан с образованием особого типа антител – цитофильных IgE или IgG4 (которые также называются реагинами), имеющих высокое сродство к определенным клеткам (тучным, базофилам). Антиген, вступая во взаимодействие с фиксированным на клетках антителами, приводит к секреции предсуществующих (гистамин, серотонин, эозинофильные хемотаксичные факторы) и вновь образующихся (простагландины, лейкотриены, ТАФ) медиаторов, это классический путь. Они действуют на сосуды и клетки – мишени, опосредованно включая в развитие аллергической реакции эозинофилы, нейтрофилы, тромбоциты, которые в свою очередь также начинают выделять медиаторы, обозначаемые как вторичные – фосфолипаза Д, арилсульфатаза В, гистаминаза, лейкотриены, катионные белки гранул эозинофилов. Целый ряд других клеток – моноциты, эозинофилы и тромбоциты – также имеют на своей поверхности рецепторы для фиксирования реагинов, но их концентрация меньше, чем на тучных клетках и они низкоаффинные, с ними тоже взаимодействуют аллергены, в результате чего клетки высвобождают целый ряд различных медиаторов, обладающих провоспалительной активностью – это дополнительный путь. Классический путь приводит к появлению немедленных реакций, развивающихся в первые полчаса. Дополнительный путь приводит к развитию так называемой поздней (или отсроченной) фазы аллергической реакции немедленного типа, развивающейся через 4-8 часов. Циркулирующие IgЕ метаболизируются довольно быстро, период их полужизни около 2-4 суток. Фиксированный на клетках IgЕ сохраняется намного дольше около 28 суток. Тучных клеток более всего в коже и слизистых Организм идёт по пути реагиновой гиперчувствительности при введении очень малых доз аллергена. На малые дозы антигена макрофаги не реагируют и он представляется В-лимфоцитами Тh2, который увеличивает секрецию ИЛ4, а он стимулирует образование этих же клеток (В-клеток), идущих по пути образования IgЕ и ИЛ5, который ответственен за образование и активацию эозинофилов. Атопические заболевания: атопическая форма бронхиальной астмы, поллиноз, атопический дерматит, и соответствующие формы крапивницы, пищевой и лекарственной аллергии, а также ряд гельминтозов (в процессе эволюции IgЕ-механизм выработался для противопаразитной защиты). Самое тяжелое проявление аллергии – анафилактический шок, может возникнуть при попадании в организм минимального количества вещества любым путем: перорально, при введении лекарственного препарата в лунку зуба, ингаляции, закапывании в нос или конъюнктивальный мешок, при выполнении скарификационных или внутрикожных диагностических тестов, но чаще всего после парентерального введения. У больного появляются чувство жара во всем теле, страх смерти, шум в ушах, зуд кожи и слизистых, боли в животе и в грудной клетке. Из-за повышенной проницаемости жидкость выходит из сосудов в ткани, - появляются уртикарные высыпания (крапивница), которые начинают приобретать сливной характер в виде генерализованного отека кожи, слизистых, включая гортань и бронхи,- становится трудно дышать, может развиться асфиксия. Перемещение жидкой части крови из сосудистого русла в ткани, приводит к уменьшению ОЦК - падению артериального давления. Снижается артериальное давление. Если не будет оказана помощь, - больной погибнет. Симптомы развиваются стремительно, бывают молниеносные формы анафилактического шока: с быстрой потерей сознания, острой гипотензией и клоническими судорогами. Врач любой специальности не застрахован от развития анафилактического шока у его пациента, - судебное разбирательство грозит врачу не из-за возникновения шока, а из-за неправильного его дальнейшего лечения. Для лечения анафилактического шока используют в первую очередь адреналин, его необходимо вводить несколько раз, так как он быстро разрушается. Введение адреналина малыми дробными дозами более эффективно, чем разовое введение большой дозы и по другим причинам: при низких дозах препарата на первый план выступает эффект бета-стимуляции, а при больших - aльфа-стимуляции, помимо того большая доза вызывает местный спазм - возможен некроз ткани в месте введения, и затруднение всасывания препарата. Адреналин эффективен при анафилактическом шоке: воздействуя на альфа-адренорецепторы, вызывает спазм сосудов (кроме коронарных и церебральных), способствуя повышению давления. Активируя бета-адренорецепторы сердца, адреналин вызывает положительный хроно- и инотропный эффект, улучшает сократимость миокарда и поглощение им кислорода, что обуславливает увеличение сердечного выброса, от величины которого зависит уровень АД. Адреналин, стимулируя бета-адренорецепторы бронхов, вызывает их расширение, подавляет выделение медиаторов аллергии из активированных тучных клеток и базофилов посредством увеличения в них циклической АМФ. Глюкокортикоиды усиливают действие адреналина (пермиссивный эффект). Антигистаминные препараты лучше вводить после восстановления показателей гемодинамики, на следующий день, так как они сами усиливают гипотензию. Механизм их действия обусловлен конкурентным блокированием рецепторов к гистамину, но т.к. он уже выделился и подействовал на рецепторы, быстро эти препараты не помогут и не являются средством спасения жизни. Процесс секреции медиаторов требует энергетического обеспечения. В этом процессе важную роль играют циклические нуклеотиды клеток: цАМФ и цГМФ. От их соотношения зависит освобождение медиаторов. Все стимулы, приводящие к накоплению цАМФ, тормозят высвобождение гистамина и некоторых других медиаторов. Поэтому эффективны адреналин и бета-адреномиметики. Ацетилхолин, напротив, вызывает увеличение цГМФ, что способствует выбросу медиаторов. Поэтому эффективны холинолитики. II. Цитотоксический тип, называется так потому, что образовавшиеся к антигенам клеток антитела соединяются с клетками и вызывают их повреждение и лизис. Повреждение может быть вызвано тремя путями: 1. Активация системы комплемента – комплемент-опосредованная цитотоксичность. Сопровождается образованием мембрано-атакующего комплекса (С5–С9), повреждающего мембраны клеток. 2. Активация фагоцитоза (в селезенке) антигеннесущих клеток, покрытых антителами-опсонинами IgG. 3. Активация антител-зависимой клеточной цитотоксичности. Осуществляется NК-клетками (натуральными киллерами), имеющими рецепторы к Fc-фрагменту Ig. NК-клетки распознают опсонизированные АГ и "убивают" их с помощью активных форм кислорода. Для того чтобы включился цитотоксический механизм, клетки должны приобрести аутоаллергенные свойства. Химические вещества, лекарственные и бактериальные энзимы, вирусы, лизосомальные ферменты фагоцитов могут повреждать клетки, придавая им антигенные свойства. Поэтому многие паразитарные, бактериальные и особенно вирусные инфекционные заболевания сопровождаются образованием аутоантител к клеткам различных тканей. Например, при гепатите В гибель клеток печени вызывает не сам вирус, а антитела к гепатоцитам, на поверхности которых имеются антигены вируса гепатита В. Этот же механизм включается при попадании в организм аллоантигенов (чужеродных АГ), например, при переливании крови, несовместимой по групповым или резус антигенам. В зависимости от характера антител (их класс, подкласс) и их количества включаются различные пути повреждения. Антитела класса М, G1, G3, меньше G2 обладают способностью активировать комплемент. Другие антитела обладают опсонизирующими свойствами и обычно не фиксируют или слабо фиксируют комплемент. В третьем случае к Fс-фрагменту антитела присоединяются NК-клетки, осуществляющие повреждающее действие на клетки мишени. III. Иммуннокомплексный тип.В норме в организме человека постоянно образуются иммунные комплексы (ИК), которые разрушаются ретикуло-эндотелиальной и фагоцитарной системой. Это один из способов элиминации антигена. АГ в этих случаях присутствует в растворимой форме (бактериальные, вирусные, грибковые, лекарственные препараты, пищевые вещества). Образующиеся антитела относятся главным образом к классам IgG, М. В определенных условиях такой ИК может откладываться в тканях, чему способствует: большое поступление (введение чужеродной сыворотки) или образование в организме антигенов при аутоиммунных заболеваниях. образование комплекса в небольшом избытке АГ, что делает его не фагоцитабельным; снижение активности фагоцитирующих клеток, что ведет к угнетению процесса очищения организма от ИК, недостаточность (наследственная) образования антител. недостаточность (наследственная) образования компонентов комплемента. На фагоцитах есть рецепторы к Fc-фрагменту антител и компонентам комплемента, поэтому при их недостаточности такой иммунный комплекс становится мало привлекательным для фагоцитов ИК взаимодействует с комплементом. Образующиеся его активные фрагменты обладают хемотаксической активности, стимулируют активность нейтрофилов, повышают проницаемость сосудов и способствуют развитию воспаления. Нейтрофилы фагоцитируют ИК и при этом генерируют супероксидные радикалы, выделяют лизосомальные ферменты. Все каскадные ферментативные системы связаны между собой и активация одной (системы комплемента) сопровождается активацией других: калликреин-кининовой, свертывающей и др. В результате происходит повреждение тканей, а реакция на повреждение - воспаление. Третий тип аллергических реакций является ведущим в развитии сывороточной болезни, некоторых случаев лекарственной и пищевой аллергии, ряда аутоаллергических заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка). 18. Типы аллергических реакций. Особенности патогенеза аллергических реакций IV, V типов. IV. Гиперчувствительность замедленного типа. Этот тип реакций возникает, когда АГ располагается внутриклеточно (микобактерии, бруцеллы, листерии, вирусы) или когда антигеном являются сами клетки (микробы, простейшие, грибы, клетки собственных тканей при приобретении ими аутоантигенных свойств (опухолевые, стареющие клетки, при включении гаптенов в белки клеток кожи при контактном дерматите и т д.). В ответ на аллерген образуется сенсибилизированные цитотоксические Т-лимфоциты. При повторном попадании аллерген соединяется с сенсибилизированными лимфоцитами, и последние секретируют различные медиаторы – лимфокины, с помощью которых происходит мобилизация других клеток. Под влиянием лимфокинов с хемотаксической активностью происходит привлечение макрофагов и полиморфно-ядерных клеток к месту нахождения аллергена, а под влиянием других медиаторов они задерживаются в этой области, и происходит стимуляция их фагоцитарной активности. Особый вид лимфокинов – лимфотоксины, оказывают токсическое и угнетающее действие на клетки-мишени. Накопление клеток и клеточная инфильтрация области, где произошло соединение лимфоцита с соответствующим аллергеном, развивается на протяжении многих часов и достигает максимума через 1–3 суток. В этой области идет разрушение клеток-мишеней, их фагоцитоз, повышение проницаемости сосудов. Всё это проявляется в виде воспалительной реакции продуктивного типа, которая обычно проходит после элиминации аллергена. Если не происходит элиминации АГ, то вокруг них начинают образовываться гранулемы, с помощью которых идёт отграничение аллергена от окружающих тканей. В состав гранулем могут входить различные мезенхимальные клетки – макрофаги, эпителиоидные клетки, фибробласты, лимфоциты. Обычно лимфоцитов, сенсибилизированных к данному аллергену, образуется небольшое количество – 1–2%, а остальные клетки рекрутируются из числа несенсибилизированных за счёт действия лимфокинов местно. ГЗТ лежат в основе реакции отторжения трансплантанта, аутоиммунного энцефаломиелита, аутоиммунного тиреоидита, инфекционно-зависимой бронхиальной астмы. Они играют ведущую роль в развитии инфекционно-аллергических заболеваний (туберкулез, лепра, бруцеллез). V. Рецепторно-опосредованный (антирецепторный) тип связан с наличием антител, главным образом IgG, к рецепторам клеточных мембран (ацетилхолиновым, инсулиновым, рецепторам ТТГ). Реакция антитела с рецептором может вести либо к эффекту стимуляции (тиреостимулирующие антитела к рецепторам ТТГ вызывают тиреотоксикоз), либо к блокаде эффекта (антитела к инсулиновым рецепторам при иммунном типе сахарного диабета; антитела к холинорецепторам при миастении). 19. Этиология опухолей. Теории канцерогенеза. Канцерогены, проканцерогены, коканцерогены, синканцерогены. Отличия доброкачественных и злокачественных опухолей. Опухоль - это патологическое разрастание клеток, характеризующееся их бесконтрольным делением, а также рядом других биологических особенностей, называемых атипизмом, или анаплазией (А.X. Коган). Условия возникновения опухолей (факторы риска) 1) Дурные привычки · Табакокурение (около 90% случаев рака легкого - наиболее частой формы рака у мужчин, 5% общей медицинской смертности); смертность от рака легкого прямо пропорциональна числу выкуриваемых в день сигарет: у людей, выкуривающих 16-25 сигарет в день, риск заболеть раком легкого в 30 раз выше, чем у некурящих. · Чрезмерное употребление алкоголя (опухоли желудка, полости рта, глотки, печени), вместе с курением дает кумулятивный эффект (синканцерогенез). · Факторы питания: диета, богатая жирами животного происхождения и копчеными продуктами, с высоким содержанием соли и низким содержанием грубых растительных волокон, с высокой концентрацией нитратов и пестицидов способствует новообразованиям; напротив, диета, включающая овощи, фрукты и витамины (С, А, b-каротин), оказывает защитный эффект. · Многочисленные случайные половые связи(промискуитет), повышающие вероятность опухолей с вирусной этиологией (например, инфицирование вирусом папилломы человека при раке шейки матки). · Чрезмерный загар (высокий риск возникновения меланом, особенно у лиц с пониженной способностью к образованию меланина - у голубоглазых блондинов). 2) Условия труда - около 100 веществ, с которыми человек сталкивается в своей трудовой деятельности, являются предположительно канцерогенными (анилиновое производство, производство асбеста, асфальта и т.д.). 3) Экологические факторы - к их числу относятся загрязнение водоемов и атмосферы промышленными отходами, содержащими канцерогены и радиоактивные соединения; загрязнение пищевых продуктов пестицидами и нитратами; строительство промышленных зданий и жилых помещений с использованием материалов, содержащих канцерогенные вещества (радон, фенолы и т.п.). Канцерогенез (бластомогенез) – это процесс возникновения опухолей. Канцерогены (канцерогенные или бластомогенные факторы) – это все факторы, вызывающие опухоли. Коканцерогены – это агенты, усиливающие действие канцерогенов, но сами не вызывающие опухоли или вызывающие их крайне редко (например, лечение глюкокортикоидами и иммунодепрессантами). Синканцерогены – это совместно действующие канцерогены с возможным потенцированием эффектов. У курильщиков способствуют развитию рака легких следующие факторы - высокая температура, которая создается при курении, хронические бронхиты - вызывающие активную пролиферацию, и в табаке содержатся метилхолантрены - сильные канцерогены. У моряков профессиональным заболеванием является рак кожи лица (воздействие ветра, воды, ультрафиолетового излучения солнца). Проканцерогены (преканцерогены) – соединения, которые могут превращаться в канцерогены в организме (например, нитриты и нитраты под влиянием HCl желудка превращаются в нитрозамины; полициклические ароматические углеводороды эндогенно превращаются в эпоксиды). Непосредственные причины опухолей (теории канцерогенеза) I. Вирусно-генетическая теория Зильбера объясняет развитие опухолей под воздействием биологических канцерогенов – вирусов. Согласно этой теории онкогенный вирус, попадая в клетку, внедряет свой генетический материал в состав хромосомы клетки-хозяина, становясь ее интегральной частью и тем самым индуцируя трансформацию нормальной клетки в опухолевую. ДНК-вирусы могут сразу внедряться в геном, начиная разрушительную работу, инициируя некотролируемое деление и др. · Герпес-вирусы: вирус Эпштейн-Барра (вызывает лимфому Беркитта и рак носоглотки или назофарингеальный рак), герпес-вирус 8 типа; · Папилломавирусы: вирус папилломы человека – Human Papillomavirus (HPV), особенно HPV-16 HPV-18 (вызывает рак шейки матки); · Гепадновирусы: вирус гепатита В (вызывает гепатоцеллюлярную карциному). РНК-содержащие опухолевые вирусы имеют общие свойства: а) в качестве генетического материала содержат одноцепочечную РНК; б) в составе вириона содержат комплекс ферментов обратной транскрипции (необходимых для репродукции своего генома РНК- и ДНК-зависимых ДНК-полимераз), наличие которого делает возможным переход генетического материала ретровирусов (РНК) в форму, доступную для интеграции с клеточным геномом. · Ретровирусы: лимфотропные вирусы человека - Human-Т-leukemia virus, HTLV-1 (вызывает Т-клеточный лимфолейкоз); HTLV-3 (вызывает предположительно саркому Капоши); · Флавивирусы: вирус гепатита С (вызывает гепатоцеллюлярную карциному) Канцерогенез, индуцируемый ДНК- и РНК-содержащими вирусами, включает следующие основные этапы: 1) вирус проникает в клетку и закрепляет свой генетический материал в клетке-хозяине путем физической интеграции с клеточной ДНК; 2) начинается экспрессия специфических генов (онкогенов) в составе интегрированного вирусного генома с образованием специфических матричных РНК (мРНК) и онкобелков, которые ответственны за превращение нормальной клетки в опухолевую; 3) под влиянием онкобелков клетка утрачивает чувствительность к факторам, регулирующим деление, и по своим фенотипическим признакам (морфологическим, цитогенетическим, биохимическим) становится опухолевой. |