Экзаменационные ответы по патологии - копия. 1. Определение патологии как науки. Предмет, цели, задачи и структура патологии. Связь с другими медицинскими дисциплинами. Вклад отечественных ученых в развитие общей патологии
 Скачать 0.5 Mb.
|
|
56. Этиология и патогенез ВИЧ инфекции. Стадии. Синдром приобретенного иммунодефицита человека. Принципы профилактики и лечения. ВИЧ — вирус иммунодефицита человека, вызывающий заболевание — ВИЧ-инфекцию, последняя стадия которой известна как синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) — в отличие от врождённого иммунодефицита. Распространение ВИЧ-инфекции связано, главным образом, с незащищенными половыми контактами, использованием зараженных вирусом шприцев, игл и других медицинских и парамедицинских инструментов, передачей вируса от инфицированной матери ребенку во время родов или при грудном вскармливании. ВИЧ заражает прежде всего клетки иммунной системы (CD4+ Т-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки), а также некоторые другие типы клеток. Инфицированные ВИЧ CD4+ Т-лимфоциты постепенно гибнут. Их гибель обусловлена главным образом тремя факторами Непосредственное разрушение клеток вирусом Запрограммированная клеточная смерть Убийство инфицированных клеток CD8+ Т-лимфоцитами. Постепенно субпопуляция CD4+ Т-лимфоцитов сокращается, в результате чего клеточный иммунитет снижается, и при достижении критического уровня количества CD4+ Т-лимфоцитов организм становится восприимчивым к оппортунистическим (условно-патогенным) инфекциям. Основа патогенеза ВИЧ до сих пор не очень ясна. Последние данные говорят о том, что гиперактивация иммунной системы в ответ на инфекцию является основным фактором патогенеза ВИЧ. Одной из черт патогенеза является гибель CD4+ Т-клеток (Т-хелперов), концентрация которых медленно, но неуклонно снижается. Также снижается количество дендритных клеток, профессиональных антиген-презентирующих клеток, которые в основном и начинают иммунный ответ к патогену, что по важности последствий для иммунной системы является может даже более сильным фактором, нежели гибель Т-хелперов. Причины гибели дендритных клеток остаются неясными. Некоторые причины гибели хелперов: Взрывная репродукция вируса. Слияние мембран заражённых и незаражённых хелперов с образованием нежизнеспособных симпластов (хелперы становятся липкими). Симпласты были обнаружены только в лабораторных условиях в условиях культур клеток. Атака заражённых клеток цитотоксичными лимфоцитами. Адсорбция свободного gp120 на CD4+ незаражённых хелперах с их последующей атакой цитотоксических лимфоцитов. Основной причиной гибели Т-клеток при ВИЧ-инфекции является программируемая клеточная гибель (апоптоз). Даже на стадии СПИД уровень инфицированности Т4-клеток составляет 1:1000, что говорит о том, что вирус сам по себе не способен убить такое количество клеток, которое погибает при ВИЧ-инфекции. Также не объяснить столь массовую гибель Т-клеток и цитотоксическим действием других клеток. Нарушения в работе иммунной системы со временем нарастают вплоть до полной неспособности осуществлять свою основную функцию — защиту организма от болезнетворных организмов. На фоне гиперактивации часто возникают лейкозы, что в совокупности приводит к тому, что факультативные паразиты, которые сосуществуют в здоровом организме под контролем иммунной системы, выходят из под контроля, становясь гибельными для организма. Основной резервуар ВИЧ в организме — макрофаги и моноциты: В них не происходит взрывающей репродукции. Выход происходит через комплекс Гольджи. Попадая в организм человека, ВИЧ заражает CD4+ лимфоциты, макрофаги и некоторые другие типы клеток. Проникнув в клетки указанных типов, вирус начинает активно в них размножаться. Это в конечном счёте приводит к разрушению и гибели зараженных клеток. Присутствие ВИЧ со временем вызывает нарушение иммунной системы из-за избирательного уничтожения им иммунокомпетентных клеток и подавления их субпопуляции. Вышедшие из клетки вирусы внедряются в новые, и цикл повторяется. Постепенно число CD4+ лимфоцитов снижается настолько, что организм уже не может противостоять возбудителям оппортунистических инфекций, которые не опасны или мало опасны для здоровых людей с нормально функционирующей иммунной системой. Классификация Вирус иммунодефицита человека относят к семейству ретровирусов (Retroviridae), роду лентивирусов (Lentivirus). Название Lentivirus происходит от латинского слова lente — медленный. Такое название отражает одну из особенностей вирусов этой группы, а именно — медленную и неодинаковую скорость развития инфекционного процесса в макроорганизме. Для лентивирусов также характерен длительный инкубационный период. Стадии инфекционного процесса Количество CD4 лимфоцитов и копий РНК вируса в крови больного с момента инфицирования до терминальной стадии. Число CD4+ T лимфоцитов (клеток/mm³) Число копий РНК вируса на мл. плазмы Общая продолжительность составляет в среднем 10 лет. В течение всего этого времени наблюдается постоянное снижение количества лимфоцитов в крови пациента, что в конечном итоге становится причиной смерти. 1.Инкубационный период (период сероконверсии — до появления детектируемых антител к ВИЧ) — от 3-х недель до 3 месяцев (по другим данным — от 2 недель до 1 года[62]). 2Продромальный период — стадия первичного инфицирования, до 1 месяца. Клинические проявления: субфебрильная температура, крапивница, стоматит, воспаление лимфатических узлов — они становятся увеличенными, мягкими и болезненными (проходит под маской инфекционного мононуклеоза). Максимальная концентрация вируса, антител появляется только в самом конце продромального периода. 3Латентный период — 5-10 лет, единственное проявление — стойкое увеличение лимфатических узлов (плотные, безболезненные) — лимфоаденопатия. 4ПреСПИД — продолжительность 1-2 года — начало угнетения клеточного иммунитета. Часто рецидивирующий герпес — долго не заживающие изъязвления слизистой рта, половых органов, стоматит. Лейкоплакия языка (разрастание сосочкового слоя — «волокнистый язык»). Кандидоз — слизистой рта, половых органов. 5Терминальная стадия — СПИД — 1-2 года. Генерализация оппортунистических инфекций и опухолей: заболевание туберкулёзом (в том числе и птичьим) сальмонеллы — переход в генерализованную форму, энцефалит, менингит. Legionella pneumophyla все вирусы гриппа, вирус простого герпеса. простейшие — криптоспоригии, токсоплазма (менингоэнцефалит с летальным исходом) грибы — кандида, гистоплазма, криптококк, плесневые грибы. злокачественные опухоли. саркома Капоши. лимфомы. пневмоцистная пневмония Синдром приобретённого иммунного дефицита (СПИД, синдром приобретенного иммунодефицита, англ. AIDS) — состояние, развивающееся на фоне ВИЧ-инфекции[1][2][3] и характеризующееся падением числа CD4+ лимфоцитов, множественными оппортунистическими инфекциями, неинфекционными и опухолевыми заболеваниями. ВИЧ передается при прямом контакте слизистых оболочек или крови с биологическими жидкостями, содержащими вирус, например, с кровью, спермой, секретом влагалища или с грудным молоком. ВИЧ-инфекция не передается через слюну и слезы, а также бытовым путём. Передача ВИЧ может происходить при анальном, вагинальном или оральном сексе, переливании крови, использовании зараженных игл и шприцев; между матерью и ребёнком во время беременности, родов или при грудном вскармливании через указанные выше биологические жидкости.[4][5] СПИД является терминальной стадией ВИЧ-инфекции. Лечение: Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ или ВАРТ) — метод терапии вируса иммуннодефицита человека, состоящий в приёме трёх или четырёх препаратов в противоположность монотерапии (1 препарат), применявшейся ранее. Благодаря ВААРТ большинство ВИЧ-инфицированных могут в настоящее время вести нормальный образ жизни До настоящего времени не создано вакцины против ВИЧ, лечение ВИЧ-инфекции значительно замедляет течение болезни, однако известен только единичный случай полного излечения болезни в результате пересадки модифицированных стволовых клеток.[11] Высокоактивная антиретровирусная терапия снижает смертность от ВИЧ-инфекции, однако такие лекарственные средства стоят очень дорого и доступны не во всех странах мира.[12] Ввиду того, что лечение ВИЧ-инфекции значительно затруднено, ключевую роль в контролe пандемии ВИЧ-инфекции играет профилактика заражения, которая заключается в пропаганде защищенного секса и однократного использования шприцев. 57. Патогенетическое значение популяций (Т, В, натуральные киллеры) и субпопуляции лимфоцитов (Т-хелперы I типа и II типа; Т-цитотоксические). У человека к центральным лимфоидным органам относят вилочковую же-лезу (тимус), у птиц - «бурсу» (сумку Фабрициуса). У человека аналогом бурсы считают костный мозг, , являющихся источником образования всех клеток крови, в том числе и лим-фоцитов. Подавляющее большинство костномозговых лимфоцитов относится к бурсазависимым или В-лимфоцитам, обеспечивающим развитие иммунных или аллергических реакций гуморального типа (Петров Р.В.,1982, 1999; Плейфер Дж..,1998). В костном мозге под влиянием микроокружения стромальных костно-мозговых клеток осуществляется дифференцировка большей части В-лимфоцитов, относящихся к В2- субпопуляции клеток. В1-субпопуляция лимфоцитов еще в эмбриональном периоде покидает костный мозг. Физиологическая регенерация В1-лимфоцитов в течение жиз-ни человека поддерживается преимущественно в брюшной и плевральной полостях. В1- и В2-субпопуляции лимфоцитов отличаются по своей функцио-нальной значимости и экспонируемым на поверхности мембраны маркерам. В процессе дифференцировки В2-лимфоцитов на их мембране экспо-нируются рецепторы иммуноглобулиновой природы, причем незрелые В2-лимфоциты экспрессируют IgМ и небольшое количество молекул главного комплекса гистосовместимости класса II , часть из которых представляет со-бой так называемые Iа белки или Ia-антигены. По мере созревания В2-лимфоцитов на их поверхности экспрессируются молекулы иммуноглобули-нов всех 5 классов, а также увеличивается плотность Ia-антигенов. В то же время появляются рецепторы для различных компонентов комплемента и другие маркерные молекулы, в частности,СD19, СD21, СD23, СD35. Анти-генчувствительными рецепторами В-лимфо-цитов являются мембраносвя-занный мономер IgМ, а возможно, и IgD. В2-лимфоциты ответственны за развитие гуморального ответа на тимусзависимые антигены. В настоящее время определена структура рецепторов В1-лимфоцитов, включающих помимо иммуноглобулина еще 4 полипептидные цепи, распо-ложенные попарно с каждой стороны молекулы иммуноглобулина. Назначение указанных пептидных компонентов за-ключается в проведении сигнала о связывании антигена иммуноглобулино-вой частью рецептора в глубь клетки. Как указывалось выше, дифференцировка и поддержание жизненного пу-ла В1-лимфоцитов осуществляются за пределами костного мозга в основном в плевральной и брюшной полостях. В1-лимфоциты обеспечивают синтез ан-тител только класса IgМ без взаимодействия с Т-хел-перами. Особенностью иммуноглобулинов, продуцируемых В1-лимфо-цитами, является их широкая перекрестная реактивность в ответ на воздействие бактериальных антигенов полисахаридной структуры. Не доказана возможность реакции В1-лимфоцитов на антигены белковой природы. Характерно наличие на поверхности В1-лимфоцитов маркерной молекулы CD5, поэтому указанную субпопуляцию В-лимфоцитов нередко именуют CD5-лимфоциты. В2-лимфоциты после созревания в костном мозге поступают в системный кровоток, а затем заселяют периферические лимфоидные органы (селезенку, лимфатические узлы, лимфоидную ткань кишечника, миндалин и других ор-ганов). Незначительная часть лимфоцитов периферической крови имеет на своей поверхности маркеры Т- и В-лимфоцитов (D клетки). В лимфатических узлах В-лимфоциты располагаются в тимуснезависи-мых зонах фолликулов, составляя лишь 35% всех лимфоцитов. В-лимфоциты находятся в кортикальной зоне в покоящемся состоянии и образуют так на-зываемые первичные фолликулы. На фоне антигенной стимуляции они фор-мируют вторичные фолликулы. Важным компонентом системы иммунопоэза является селезенка, в кото-рой содержание В-лимфоцитов достигает 65%, что обеспечивает быстрое на-копление антителпродуцирующих плазматических клеток на фоне антиген-ной стимуляции. При внутривенном введении антигена антитела образуются преимущест-венно в селезенке. Лимфоидные образования червеобразного отростка, а также групповые лимфатические фолликулы - пейеровы бляшки - участвуют в синтезе антител класса IgA, тем самым обеспечивая иммунитет слизистых. В миндалинах глоточного кольца имеются Т- и В-лимфоциты, обеспечи-вающие клеточный и гуморальный механизмы защиты, в частности, синтез антител класса IgA и IgG. В связи с этим тонзиллэктомия, проведенная в раннем возрасте, снижает противоинфекционную защиту глоточного кольца. Т-система лимфоцитов Тимус, как и костный мозг, является центральным, или первичным орга-ном лимфоидной ткани. В составе тимуса имеются несколько долек, каждая из которых представлена эпителиальными клетками, дендритными клетками, макрофагами, лимфоцитами и другими клетками. Эпителиальные клетки ти-муса синтезируют такие пептидные гормоны, как тимолин, тимозины, тимо-поэтин. Крупные эпителиальные клетки коркового вещества выполняют роль «клеток-кормилиц» для лимфоцитов. Эпителиальные клетки коркового ве-щества имеют разветвленные отростки с большим количеством молекул главного комплекса гистосовместимости. В то же время на поверхности от-ростков эпителиальных клеток мозгового вещества тимуса представлены мо-лекулы главного комплекса гистосовместимости классов II и I. Продвигаясь из коркового вещества в мозговое, предшественники Т-лимфоцитов дифференцируются в Т-лимфоциты под влиянием тими-ческих гормонов. В то же время секретируемые в кровь гормоны тимуса обеспечи-вают дозревание Т-лимфоцитов в периферических лимфатических органах – селезенке и лимфатических узлах. Долгое время полагали, что дифференцировка всех Т-лимфоцитов проис-ходит на территории тимуса. Однако в настоящее время обнаружены Т-лимфоциты с рецептором, большая часть которых дифференцируется экстра-тимически, преимущественно в стенке кишечника. В тимусе Т-лимфоциты составляют менее 0,5% от общего числа тимоцитов. Тимические Т-лимфоциты приобретают способность распознавать анти-гены в комплексе с собственными продуктами главного комплекса гистосов-местимости. Масса вилочковой железы достигает максимума к 10-12 годам, что соот-ветствует периоду «иммунного созревания». Инволюция тимуса начинается обычно после 30 лет, но полной инволюции никогда не происходит. Касаясь особенностей дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе, следует отметить сохранение в клетках-предшественниках уникального репарирующего хро-мосомы фермента-теломеразы, что указывает на возможность многократной пролиферации Т-лимфоцита в течение жизни. На мембране тимических Т-лимфоцитов экспрессируется специфический рецептор для распознавания антигена. В отличие от антиген-распознающего рецептора В-лимфоцитов иммуноглобулиновой природы специфический ре-цептор Т-лимфоцита является гетеродимером, состоящим из - и -цепей, обеспечивающих распознавание специфичности антигена, а также молекулы CD3. Последняя состоит из трех пептидных цепей и обеспечивает передачу сигнала о взаимодействии антигенраспознающих пептидных цепей , с ан-тигеном в глубь клетки. Таким образом, полная структура рецептора Т-лимфоцитов представляется комплексом из пяти пептидов, включающих ге-теродимер и молекулу CD3. Поверхностными антигенными маркерами Т-лимфоцитов являются CD3-рецепторы. Помимо дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе осуществляются про-цессы элиминации и позитивной селекции указанных клеток. Элиминации подвергаются Т-лимфоциты, не связавшие или чрезвычайно сильно связав-шие своим рецептором антигены системы МНС I и II класса, укомплектован-ные на клеточной мембране дендритных клеток тимуса. Такие тимоциты способны реагировать против собственных антигенов организма. Позитивная селекция проявляется в защите от апоптоза тех Т-лим-фоцитов, которые свя-зали своим антигенчувствительным рецептором антигены I и II классов МНС (HLA) со средней аффинностью. В зависимости от особенностей антигенпредставляющей клетки, функ-ционирующей в комплексе с тимоцитами, на их мембране экспрес-сируется либо маркер CD4, комплементарно реагирующий с молекулами МНС-II, ли-бо CD8, связывающийся с собственными МНС-I. В последующем из CD4-лимфоцита в периферических тканях образуются Т-хелперы, а из CD8-тимоцитов образуются цитотоксические Т-лимфоциты. Таким образом, для CD4- и СD8-Т-лимфоцитов характерно распознавание чужеродного антигена лишь в комплексе с аутологичным мембранным бел-ком, кодируемым главным комплексом гистосовместимости. Подобные клет-ки, способные к одновременному распознаванию чужеродного антигена в комплексе с продуктами собственных МНС-генов, подвергаются положи-тельной селекции в тимусе. Эти клетки мигрируют из тимуса в кровь, а также в ткани. После встречи Т-лимфоцитов в периферических тканях с антигеном начинается 2-й этап дифференцировки Т-лимфоцита-иммуногенез. Контакт лимфоцитов с антигеном может происходить в регионарных лимфатических узлах при проникновении антигена через покровные барьерные ткани, а так-же в селезенке при проникновении антигенов в кровоток. В случае энтераль-ного поступления антигена его взаимодействие с лимфоцитами осуществля-ется в брыжеечных лимфатических узлах. Миграция лимфоцитов из крови в ткани происходит преимущественно через кубовидный эндотелий постка-пиллярных венул при участии адгезивных молекул, экспрессируемых на их поверхности, в частности, L-селектинов. Содержание Т-лимфоцитов в периферической крови достигает 50-65% всех лимфоцитов крови, в грудном лимфатическом протоке - 85% лимфоци-тов. Уровень Т-лимфоцитов в селезенке составляет 35%, в лимфатических уз-лах - 65%, где они занимают паракортикальные или тимусзависимые зоны. Субпопуляционная характеристика T-лимфоцитов Как указывалось выше, все Т-лимфоциты имеют на своей поверхности молекулу CD3, представленную 3 полипептидными цепями. Эти цепи арми-руют по бокам рецептор Т-лимфоцитов для антигена. У Т-лимфоцитов мле-копитающих есть два молекулярных типа рецепторов для связывания анти-гена. Каждая из 4 пептидных цепей антигенсвязывающего рецептора Т-лимфоцитов кодируется отдельным геном. На каждом лимфоците есть толь-ко одна из двух пар полипептидных цепей. Как указывалось выше, на мембранах Т- и В- лимфоцитов распола-гаются поверхностные антигенные маркеры, обозначаемые символом CD (Claster definion). В настоящее время идентифицировано всего свыше 130 маркерных молекул клеточных мембран лимфоцитов. Наиболее важными в функциональном плане являются CD4-и CD8-субпопуляции Т-лимфоцитов. Субпопуляция CD4 Т-лимфоцитов Характерная особенность субпопуляции CD4 Т-лимфоцита состоит в том, что антигенраспознающий рецептор представлен - и -полипептидными це-пями. Последний способен распознавать только пептидные антигены в ком-плексе с молекулами МНС-II, экспресссируемыми на антигенпредставляю-щих дендритных клетках, В-лимфоцитах, макрофагах, эндотелии сосудов. Свободный антиген не распознается CD4-лимфо-цитами. Основными функциональными субпопуляциями CD4 лимфоцитов явля-ются Т-хелперы (Th0, Th1, Th2, Th3) , выделена также минорная субпопуля-ция цитотоксических лимфоцитов с мембранным маркером CD4. Разделение ТCD4-лимфоцитов на отдельные субпопуляции обусловлено их способностью к синтезу тех или иных лимфокинов с различной степенью интенсивности. Ниже представлена функциональная характеристика отдельных субпопу-ляций CD4-лимфоцитов. Th0 отличаются незначительной интенсивностью экспрессии генов, коди-рующих цитокины всех других трех субпопуляций (Th1, Th2, Th3). Th1 продуцируют лимфотоксин, интерлейкин- 2, -интерферон, тумор-некротизирующий фактор (ФНО). Th2 на фоне антигенной стимуляции продуцируют такие цитокины, как интерлейкин-4, интерлейкин-5, интерлейкин-10, интерлейкин-13. Th3 продуцируют интерлейкин-4, интерлейкин-10, трансформирующий фактор роста В. Какие же биологические эффекты свойственны вышеуказанным цитоки-нам? Прежде всего следует отметить, что на поверхности всех лимфоцитов, помимо антигенчувствительных рецепторов, CD-рецепторов различных кате-горий к малоизученным лигандам, имеются рецепторы к интер-лейкинам, С3- и С4- компонентам комплемента, к Fc-фрагментам иммуноглобулинов и другим антигенам. В связи с этим следует отметить, что продуцируемые Th цитокины обеспечивают межклеточное взаимодействие не только между от-дельными субпопуляциями лимфоцитов, но и клетками мононуклеарной фа-гоцитирующей системы, костномозговыми клетками и другими клеточными элементами. Ниже представлена характеристика отдельных лимфокинов, продуцируе-мых CD4-лимфоцитами. Интерлейкин-2 - белок, чувствительный к действию протеаз, продуциру-ется ThI на фоне антигенной стимуляции, является фактором роста Т-лимфоцитов, усиливает реакцию бласттрансформации лимфоцитов на мито-гены. В-лимфоциты могут экспрессировать на своей поверхности рецепторы к интерлейкину-2 на фоне антигенной стимуляции, если они находятся на поздних стадиях дифференцировки. Туморнекротизирующий фактор, или фактор некроза опухоли (ФНО) об-ладает способностью усиливать цитотоксические эффекты макрофагов, кил-лерную активность натуральных киллеров, обеспечивающих эффективные механизмы противоопухолевой и противовирусной защиты клеток, активи-рует эндотелий, усиливает экспрессию молекул адгезии для лейкоцитов, ин-дуцирует реакции апоптоза лимфоцитов. В то же время ФНО способен регу-лировать миеломоноцитарно-пролиферативные эффекты. Лимфотоксины - вещества белковой природы, обладающие свойствами цитотоксинов, реализуют киллерную активность лимфоцитов или моноци-тов, активируемых антигенами или митогенами и вызывающими лизис кле-ток-мишеней. Лимфотоксины являются активаторами нейтрофилов, эндоте-лия сосудов, способствуют экспрессии эндотелиально-лейко-цитарных моле-кул адгезии и эмиграции лейкоцитов. Интерферон- выделяется сенсибилизированными Th1, а также В-лимфоцитами, обеспечивает антипролиферативный эффект, регулирует фа-гоцитарную активность макрофагов. Последние под влиянием интер-ферона- приобретают способность фагоцитировать опухолевые и микробные клет-ки. Интерферон- стимулирует активность нейтрофилов, эндотелия сосудов, естественных киллеров, дифференцировку CD4 Т-лим-фоцитов, является главным цитокином в реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), с его помощью можно воспроизвести многие симптомы ГЗТ. Интерлейкин-4 продуцируется Th2 и Th3, имеет белковую природу, сти-мулирует пролиферацию Т-лимфоцитов и лаброцитов, обеспечивает пере-ключение биосинтеза иммуноглобулинов в В-лимфоцитах с класса IgM на IgE, индуцирует дифференцировку Th2. Интерлейкин-5 продуцируется Th2 и тучными клетками, стимулирует дифференцировку и повышает активность эозинофилов, пролиферацию В-лимфоцитов, обеспечивает совместно с интерлейкином-4 противопаразитар-ную защиту. Интерлейкин-10 образуется Th3,а также В-лимфоцитами, моноцитами, тканевыми макрофагами. Впервые был получен из Т-хелперов, является ин-гибитором синтеза -интерферона, гранулоцитарного и макрофагального ко-лониестимулирующих факторов (КСФ), интерлейкина-2, интерлейкина-3. В последнее время появились работы о возможности стимулирующего воздей-ствия интерлейкина-10 на пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов, тимоцитов и тучных клеток. Интерлейкин-13 является одним из факторов, регулирующих пролифе-рацию, дифференцировку и функцию макрофагов. Трансформирующий фактор роста B (TGF B) продуцируется субпо-пуляцией Тh3, является главным гуморальным фактором супрессии иммун-ного ответа. Субпопуляция CD8 Т-лимфоцитов На протяжении ряда лет функциональную активность субпопуляции свя-зывали с развитием супрессии иммунного ответа на антигенную стимуля-цию, поэтому данную субпопуляцию Т-лимфоцитов именовали как Т-лимфоциты супрессоры. В последние годы изменились представления о ме-ханизмах супрессии иммунного ответа. В настоящее время доказано, что CD8-субпопуляция Т-лимфоцитов на фоне антигенной стимуляции транс-формируется в цитотоксические Т-лимфоциты. Между тем, супрессия иммунного ответа является многофакторным явле-нием, обусловливаемым интенсивностью элиминации антигена из организма, степенью выраженности апоптоза лимфоцитов, гормональным фоном, интен-сивностью продукции трансформирующего фактора роста В Th3. CD8 Т-лимфоциты распознают чужеродный антиген только в его связи с молекулами МНС-I на поверхности клеток. Антигенпредставляющими клет-ками для CD8Т-лимфоцитов может быть любая клетка, поскольку антигены МНС-I экспрессируются на всех клетках организма с различной степенью интенсивности. Молекулы МНС-I способны связать пептидные фрагменты антигена в ци-топлазме клетки, то есть антигены вирусов, бактерий, простейших в случаях их внутриклеточного расположения. Субпопуляция T-лимфоцитов Лимфоциты указанной субпопуляции локализуются в слизистой и коже, связывают антигены без участия антигенпредставляющих клеток и МНС-молекул, обладают малой степенью специфичности в процессе взаимодейст-вия с антигенами. Антигены, которые распознаются Т-лим-фоцитами без участия антигенпредставляющих клеток и МНС-молекул, получили название суперантигенов. Т-лимфоциты способны реагировать с пищевыми и инфек-ционными аллергенами, могут функционировать как цитотоксические лим-фоциты, а по некоторым данным, - и как Th1, Th2. Нормальные киллеры (NK-клетки) Nk-клетки дифференцируются из общей клетки предшественника Т- и В-лимфоцитов. Они выполняют цитотоксическую функцию, в их мембране от-сутствуют антигенспецифические рецепторы, в связи с чем обеспечивается антителозависимый цитолиз клетки-мишени, на которой фиксирован анти-ген. Подобная антителозависимая цитотоксичность может достигаться ней-трофилами, макрофагами, эозинофилами. Маркерной молекулой для этой субпопуляции лимфоцитов является CD16. Взаимодействие клеток в иммунном ответе В зависимости от пути проникновения в организм различных антигенов-аллергенов их презентация обеспечивается разнообразными клетками. При проникновении экзогенных антигенов через кожу слизистые оболочки в ка-честве антигенпредставляющих могут выступать дендритные клетки Лангер-ганса, фолликулярные дендритные клетки зародышевых центров регионар-ных лимфатических узлов. При проникновении антигенов через желудочно-кишечный тракт важна роль антигенпредставляющих дендритных клеток брыжеечных лимфоузлов. При проникновении антигенов в системный кро-воток местом его контакта с лимфоидной тканью может быть селезенка с ее мощной макрофагальной системой, или тимус, содержащий значительное количество интердигитирующих дендритных клеток. Как указывалось выше, при первичном иммунном ответе макрофаги иг-рают незначительную роль в презентации антигена, поскольку в их мембране отсутствуют антигенраспознающие рецепторы. Презентация антигена на макрофагах, выраженная в значительной мере, отмечается лишь при повтор-ном контакте организма с антигеном, когда имеется достаточное количество специфических антител против данного антигена. Образование иммунных комплексов Аг-Ат приводит к их фиксации на поверхности макрофага за счет рецепторов к Fc-фрагменту антител. В качестве антигенпрезентирующих клеток могут выступать В-лимфоциты, специфически связывающие антиген за счет рецепторов имму-ноглобулиновой природы, а также, по-видимому, и эндотелиальные клетки. Антигенпредставляющие клетки обеспечивают частичный гидролиз анти-гена до пептидных фрагментов, конъюгацию антигена с молекулами МНСII или МНСI. Включение в иммунный ответ В или Т-лимфоцитов возможно только в случае комплексного взаимодействия специфических рецепторов для антиге-нов на мембране лимфоидной клетки, CD-молекулы с детерми-нантами анти-гена, ассоциированными с МНС-белками II или I класса (Ярилин А.А., 1999). Связавшие антиген клетки мононуклеарно-фагоцитирующей системы (А-клетки), В-лимфоциты и Т-лимфоциты взаимодействуют между собой в про-цессе специфической и неспецифической кооперации, что приводит к синте-зу различных цитокинов. Следует отметить, что для развития полноценного иммунного ответа на большинство тимусзависимых антигенов необходимо взаимодействие мак-рофагов, Т- и В-лимфоцитов. В культуре лимфоидных клеток показано, что отсутствие макрофагов приводит к отмене синтеза антител и образования эффекторных Т-лимфоцитов. При повторном иммунном ответе макрофаги захватывают, перера-батывают антиген и подают его в высокоиммуногенной форме Т-хел-перам. Кроме того, выделяемый макрофагами интерлейкин-I необходим для актива-ции Т-хелперов, связавших антиген. Активированные Т-хел-перы-CD4 лим-фоциты продуцируют интерлейкин-2. Последний оказывает стимулирующее воздействие на рост, пролиферацию и дифференцировку того клона В- или Т-лимфоцитов, который был отобран антигенпрезентирующими клетками в процессе представления антигена и межклеточной кооперации. Синтез интерлейкина-2 невозможен без инициирующего воздействия ин-терлейкина-1. В свою очередь, интерлейкин-1 в значительной мере продуци-руется моноцитами, тканевыми макрофагами, а также В-лимфо-цитами, мик-роглиальными, мезангиальными клетками. Что касается интерлейкина-2, важная роль в его продукции отводится Тh1, в то же время выявлена возможность синтеза указанного цитокина В-лимфоцитами. |