Экзаменационные ответы по патологии - копия. 1. Определение патологии как науки. Предмет, цели, задачи и структура патологии. Связь с другими медицинскими дисциплинами. Вклад отечественных ученых в развитие общей патологии
 Скачать 0.5 Mb.
|
|
43. Роль лейкоцитов в развитии воспалении: фагоцитоз, стадии. Про- и противовоспалительные цитокины. «Метаболический взрыв». Роль и значение активных форм кислорода фагоцитов. В очаге воспаления главная функция лейкоцитов заключается в том, чтобы поглощать и переваривать инородные частицы (фагоцитоз). У одноклеточных организмов фагоцитоз служит для пищеварения, у высокоорганизованных эту функцию сохранили только некоторые клетки и она приобрела защитный характер. Все фагоцитирующие клетки И. И. Мечников разделил на микро- и макрофаги. Первые (полиморфно-ядерные лейкоциты) фагоцитируют микроорганизмы, вторые (моноциты, гистиоциты) поглощают и более крупные частицы, в том числе клетки и их обломки. Различают четыре стадии фагоцитоза: приближение (хемотаксис), прилипание, поглощение, переваривание. Вторая стадия фагоцитоза — прилипание объясняется способностью фагоцитов образовывать тонкие цитоплазматические выпячивания, которые выбрасываются по направлению к объекту фагоцитоза и с помощью которых осуществляется прилипание. Определенное значение при этом имеет поверхностный заряд лейкоцитов. Лейкоциты с отрицательным зарядом лучше прилипают к объекту с положительным зарядом. Этому способствует модификация поверхности микроорганизмов, например, при фиксации на их поверхности антител (эффект опсонизации). Описано специальное вещество, которое стимулирует фагоцитоз. Это тафтсин (тетрапептид), который синтезируется в селезенке и активируется на клеточной мембране. Третья стадия фагоцитоза — поглощение объекта лейкоцитами может происходить двумя способами: контактирующий с объектом участок цитоплазмы втягивается внутрь клетки, а вместе с ним втягивается и объект; фагоцит прикасается к объекту своими длинными и тонкими псевдоподиями, а потом всем телом подтягивается в сторону объекта и обволакивает его. И в том, и в другом случае инородная частица окружена цитоплазматической мембраной и вовлечена внутрь клетки. В итоге образуется своеобразный мешочек с инородным телом (фагосома). Четвертая стадия фагоцитоза — переваривание. Лизосома приближается к фагосоме, их мембраны сливаются, образуя единую вакуоль, в которой находятся поглощенная частица и лизосомальные ферменты (фаголизосома). В фаголизосомах устанавливается оптимальная для действия ферментов реакция (рН около 5,0) И начинается переваривание поглощенного объекта. На рис. 12.7 показан весь "арсенал", которым располагает активный микрофаг и который он пускает в ход на разных этапах фагоцитоза. Следует, однако, сказать, что одни ферменты не могут обеспечить достаточного киллерного действия. Эффективность фагоцитоза возрастает, когда в процесс подключается так называемая кислородная система. Как известно, в норме лейкоциты черпают энергию в основном вследствие гликолиза. При фагоцитозе повышается потребление кислорода, причем столь резкое, что его принято называть "респираторным взрывом" (рис. 12.8). Смысл столь резкого (до 10 раз) повышения потребления кислорода состоит в том, что он используется для борьбы с микроорганизмами. Это происходит следующим образом. Заимствованный из среды, кислород активируется путем частичного восстановления. При этом образуется перекись водорода и так называемые свободные радикалы — супероксидный анион — радикал О2•, синглетный кислород 1О2. Эти высокоактивные соединения вызывают перекисное окисление липидов, белков, нуклеиновых кислот, углеводов и при этом повреждают построенные из этих веществ клеточные структуры микроорганизмов. Особенно легко окисляются ненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав клеточных мембран. Кислородный механизм пускается в ход, когда рецептор фагоцита приходит в контакт с объектом фагоцитоза. С этого момента начинается активация ферментов, которые переносят электроны на кислород, заимствуя их у восстанавливаемых молекул. Такими молекулами являются прежде всего НАДФН, которые под действием НАДФН-оксидаз окисляются до НАДФ, дефицит же НАДФН восполняется в результате окисления глюкозы в пентозофосфатном шунте. Эффективность действия такого окислителя, как перекись водорода, еще более возрастает, когда оно сочетается с действием миелопероксидазы и одного из галоидов (иона хлора или иода). Взаимодействие Н2О2, миелопероксидазы и хлора приводит к окислению ионов хлора и образованию гипохлорной кислоты, которая разрушает сульфгидрильные группы микробных ферментов, пептидные элементы клеточных мембран. Возможно, что эта реакция приобретает цепной характер, когда при окислении одних веществ образуются другие, сами являющиеся окислителями (например, альдегиды). Конечно, в этой ситуации фагоцит и сам подвергается агрессивному действию названных веществ, но он обладает мощным механизмом, благодаря которому избыточного накопления активных форм кислорода не происходит. Защитную роль при этом играют прежде всего два фермента: глютатионпероксидаза и глютатионредуктаза, роль которых заключается в том, что первый переносит водород на окисленный глютатион, а второй — снимает этот водород и передает его на Н2О2, в результате чего образуются две молекулы воды. Определенную роль играет каталаза, выводящая из клеток избыток перекиси водорода. Супероксидный анион обезвреживается особым ферментом — супероксиддисмутазой. У фагоцитов имеются и другие, не связанные с кислородом, механизмы борьбы с микроорганизмами. К ним относятся: лизоцим, разрушающий мембраны бактерий; лактоферрин, конкурирующий за ионы железа и, наконец, катионные белки, нарушающие структуру мембран микроорганизмов. Совместное действие механизмов обеих групп приводит к разрушению объекта фагоцитоза. Следует отметить, что фагоциты могут выделять в окружающую среду характерные для них ферментные и неферментные биологически активные вещества и тогда их действие происходит экстрацеллюлярно Цитокины — небольшие пептидные информационные молекулы. Цитокины имеют молекулярную массу, не превышающую 30 кD. Их основными продуцентами являются лимфоциты.Кроме лимфоцитов их секретируют макрофаги, гранулоциты, ретикулярные фибробласты, эндотелиальные клетки и другие типы клеток.Они регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия. 44. Общие проявления воспаления. Роль ответа острой фазы (ООФ) в формировании системного ответа организма на местное повреждение. Клинические проявления ООФ, патогенез. Общие проявления воспаления. Лихорадка (повышение температуры тела) — наиболее распространенное системное проявление острого воспаления, особенно когда оно обширно и вызвано инфекцией. В острую фазу лихорадочной реакции наблюдаются различные системные проявления, в том числе удлинение медленно-волновой фазы сна. снижение аппетита, усиление разрушения белков, гипотензия и другие гемодинамические нарушения, синтез печенью белков острой фазы, сывороточного амилоида А, комплемента и белков системы свертывания крови, а также различные изменения лейкоцитов в периферической крови. Лихорадка развивается вследствие взаимодействия цитокинов, выделенных лейкоцитами и другими клетками, с сосудистыми рецепторами в центре терморегуляции гипоталамуса. Путем прямого воздействия или благодаря местной продукции простагландинов цитокины передают информацию из переднего гипоталамуса через задний в сосудодвигательный центр, что приводит к стимуляции симпатических нервов, спазму сосудов кожи, снижению сердечного выброса и лихорадке. Лейкоцитоз. Это общее проявление воспалительных реакций, особенно вызванных бактериальной инфекцией Термин «острая фаза» впервые был использован О.Т. Avery в 1941 г. для обозначения изменений в сыворотке крови больных с инфекционными заболеваниями. В последующем этот термин приобрёл более универсальное значение для обозначения изменений не только протеинового спектра крови, но и метаболизма и функций различных тканей, органов, систем и всего организма при воздействии на макроорганизм различных стрессовых факторов, в том числе возбудителей инфекционных болезней. Комплекс последовательных реакций, возникших в ответ на инфекционные возбудители, физические и химические повреждающие воздействия или опухолевый процесс, называют ответом острой фазы (ООФ). С биологических позиций эту реакцию организма следует рассматривать как естественную эволюционно сформированную реакцию организма, цель которой заключается в предотвращении тканевого повреждения, изоляции и разрушении повреждающего агента, а также в активации репаративных процессов, необходимых для восстановления нормальных жизненных функций. В ответ на первичную альтерацию, вызванную различными инфекционными, термическими и механическими повреждающими факторами, в развитии воспалительного, в том числе и раневого процесса, наиболее быстро (уже в течение 1-2 ч) активизируются и эмигрируют из крови в очаг воспаления нейтрофилы. Они осуществляют выраженное местное защитное действие, проявляющееся в пиноцитозе веществ, фагоцитозе микроорганизмов, продуктов распада тканей, токсинов, а также в высвобождении и активации гидролаз, свободных радикалов кислорода, перекисей, катионных белков и других антимикробных и антитоксических веществ. Через 3-15 ч после первичной альтерации в очаге воспаления на фоне нейтрофилии сначала повышается количество и активность моноцитов, а затем и лимфоцитов (раньше Т-, позже В-лимфоцитов), т.е. возникает так называемый первичный иммунный ответ. Фактически это и есть начало ответа ООФ, достигающего максимума через 1-2 сут, затем медленно ослабевающего и заканчивающегося (в зависимости от характера и выраженности как первичной, так и вторичной альтерации) через 1-3 нед. Через выделение различных цитокинов сначала нейтрофилы, а позже эндотелиоциты, моноциты, гистиоциты, лимфоциты и фибробласты начинают участвовать не только в местных, но и в системных реакциях, в том числе в активизации различных звеньев и всей системы иммунитета, а также гипофиза, надпочечников и других различных как регуляторных, так и исполнительных систем. 45. Диалектическая взаимосвязь повреждения и защитно-приспособительных реакций при воспалении. Репаративная стадия воспаления (стадия пролиферации). Пролиферация-процесс новообразования клеток посредством их размножения( деления). Основу пролиферации в очаге воспаления составляет репаративная регенерация –процесс восстановления поврежденных клеточно тканевых структур . При воспалении процесс репаративной регенерации осуществляется с участием активизации фибробластов. Пролиферация возникает с смаого начала воспаления далее нарастает а после достижения максимума (через 1-3 дня) снижается. В регуляции пролиферации важную роль играют следующие факторы: Продукты метаболизм а и распада поврежденных в очаге воспаления клеточно-тканевых структур(эпителиальной , соединительной ткани); разнообразные по стронению и механизмам действия регуляторные факторы(иммуноглобулины, мукополисахариды, холин); трефоны(трефоины)- фрагмент РНК и ДНК способствующие размножению расположенных рядом клеток, главным образом фибробластов; кейлоны, тормозящие деление соседних клеток; цитокины (интерфероны , интерлейкины , обладающие различными механизмами и эффектами действия; ацидоз. Активность пролиферации зависит от вида флогогенного фактора , площади и глубины повреждения , структурных , метаболических и функциональных особенностей поврежденных структур, своевременности и правильности выбранного метода лечения. При незначительных по площади(до 1см) и глубине (0,1-0,2 мм) повреждениях кожи и слизистых оболоек происходит полная ликвидация дефекта и восстановление нормального эпителиального слоя. При несколько больших по площади и глубине повреждениях заживление осуществляется под струпом (сухой корочкой) либо первичным натяжением с образованием нежного соединительнотканного рубчика Ю либо вторичным натяжением с образованием плотного соединительного рубца. Продолжительность, выраженность , универсальность и индивидуальные особенности основных процессов( компонентов) воспаления существенно зависят от вида и интенсивности действия флогогенного раздражителя , локализации и характера повреждения , сопутствующих ему внешних и внутренних (генотипических и фенотипических свойств макроорганизма ) условий. По степени задействования различных провоспалительных и противовоспалительных механизмов в развитии воспалении я выделяют двва альтернативных варианта: 1) экссудативно-деструктивное или гнойное воспелние, 2)продуктивное или пролиферативно-клеточное воспаление. Главной дижущей силой воспаления в первом случае становятся обладающие выраженным флогогенным потенциалом нейтрофилы, а также система комплемента и иммуноглобулины (особенно джи). Во втором случае отмечают гораздо менее выраженную экссудативно-сосудистую реакцию. При этом преобладающим клеточным элементом инфильтрата являются мононуклеары , а в некоторых случаях (при гельминтозах) –эозинофилы. 46. Биологическое значение воспаления. Барьерная роль воспаления. Исходы воспалительного процесса. Воспаление будучи патологическим процессом имеет двоякое биологическое значение, характеризующееся явлениями и механизмами не только и не столько повреждения сколько защиты, компенсации и приспособления . Защитно-компенсаторно-приспособительное значение воспаления заключается в активизации борьбы организма с флогогенным агентом и последствиями его отрицательного действия на различные его структурные , метаболические и физиолгические процессы . Это обеспечивается активизацией таких реакций и механизмов которые приводят во первых к локализации очага повреждения , во вторых к созданию неблагоприятных условий для жизнедеятельности патогенных МКО , в третьих к формированию благоприятных условий для жизни организма в целом. Среди них наибольшее значение имеют следующие процессы : временная локальная активизация процессов метаболизма , оказывающих губительное действие на МКО.; ослабление вплоть до прекращения , кровотока и лимфооттока , а знчит блокирование в очаге воспаления в результате первичной и вторичной альтерации токсических продуктов; формирование чначала лейкоцитарного , а позже грануляционного вала , отграничивающего омертвевшие клеточно-тканевые структуры и не дающего распространяться по организму МКО. Патологическое значение воспаления заключается как в прямом повреждающем действии различных флогогенных и патогенетических факторов на структурные , метаболические и физиологические процессы, так и в ослаблении защитно-компенсаторно-приспособительных реакций и механизмов, развивающихся на разных уровнях организации организма . Наибольшее значение имеют : усилением вторичной альтерации , дистрофических , паранекротических , некробиотических и некротических процессов; избыточные расстройства микроциркуляции; чрезмерная экссудация; возникновение усиление интоксикации организма; замещение подвергшихся повреждению специализированных структур на фиброзную ткань что приводит к нарушению характерного для этих тканей строения , метаболизма и функций. О « барьерной » роли воспаления много писал известный русский патолог И.В.Давыдовский, подразумевая под барьерными факторами отек, стаз, замедление венозного оттока из очага воспаления, лейкоцитарный вал, образование гранулем, пиогенных мембран, наконец, роль региональных лимфоузлов. И дело здесь не только в том, что само по себе распространение инфекта опасно для организма: может возникнуть не один, а множество очагов воспаления. Значительно опаснее другое – в очаге воспаления, в этом биологическом и биохимическом «котле» кипят, катализируя друг друга, медиаторы и цитокины, идет активный фагоцитоз, «гремят кислородные взрывы», «плавят» клетки и ткань ферменты лизосом. Содержимое воспалительного «котла» смертельно опасно для организма в целом. Выход за пределы воспалительного очага медиаторов, ферментов и цитокинов крайне не желателен, так как они способны за счет аутокатализации и возникновения каскадных реакций сделать «очагом воспаления» и отдельный орган, и целый организм. Чтобы предотвратить эти крайне не желательные для организма последствия, очаг воспаления (зона альтерации, входные ворота инфекции) отгораживается от организма всеми теми барьерными факторами, о которых мы уже говорили. Таким образом устанавливается и биологическая и информационная блокада очага воспаления, так как молекулы любых веществ (медиаторов, цитокинов, ферментов), исходящих из очага, можно расценивать не только как некое действующее начало, но и как носителей определенной информации. Исходы воспаления могут быть самыми различными : выздоровление(возврат к норме) с полным или неполным восстановлением поврежденных структур , метаболизма и функций ; переход острого воспаления в хроническое; переход одного воспалительного заболевания в другое ; обратимая гибель клеток( некоторые виды углеводной , жировой , белковой дистрофии, паранекроз). ; небобратимая гибель клеток( гидропическая дистрофия, некробиоз, некроз); гибель всего организма. 47. Лихорадка: этиология, стадии развития, патогенез (роль экзо- и эндогенных пирогенов). Механизм стадийного изменения температуры тела при лихорадке. Состояние теплопродукции и теплоотдачи в различные стадии лихорадки. Лихорадка – эволюционно сформированная типическая преимущественно-защитно-приспособительная реакция высших гомойотермных животных и человека на пирогенны , характеризующаяся повышением температуры тела вследствие временной активной перестройки аппарата теплорегуляции на более высокий уровень функционирования. По причинам возникновения различают 2 основные группы лихорадок: 1) инфекционные и 2) неинфекционные. Инфекционные лихорадки вызывают бактерии, вирусы, простейшие, грибки. Неинфекционные лихорадки встречаются реже. Они возникают под влиянием экзогенных и эндогенных факторов, вызывающих повреждение тканей и асептическое воспаление. Общепринятой классификации неинфекционных лихорадок не имеется. К ним относят лихорадки в случае ожогов, травм, инфарктов, внутренних кровоизлияний, аллергической альтерации тканей и др. Неинфекционной лихорадкой иногда считают повышение температуры при гормональных расстройствах, при эмоциональном стрессе, истерии, при введении некоторых фармакологических препаратов. Патогенез их различен и не всегда связан с действием пирогенных веществ. В механизме развития лихорадки ведущая роль принадлежит пирогенным (жарнесущим) веществам /которые делят на две группы: экзогенные и эндогенные пирогенные вещества. Экзогенными пирогенами называют пирогенные вещества, выделяемые микроорганизмами в процессе своей жизнедеятельности или освобождающиеся при их распаде. Пирогенной активностью обладают почти все патогенные бактерии, многие вирусы и грибки. Пирогенные свойства бактериальных клеток практически не зависят от их патогенности или токсичности. Путем специальной химической обработки из клеточных мембран различных бактерий были выделены высокоочищенные пирогены, которые применяются в экспериментах и в клинике (пирогенал, пиромен и др.). По химическому составу они представляют собой свободные от белка полисахариды или липополисахариды, содержащие липоид А. Препараты бактериальных пирогенов активны для человека и собаки в дозах около 1 мкг на 1 кг массы при внутривенном или внутримышечном введении. Тестирование пирогенов проводится на кроликах, которые обладают большей чувствительностью. Лихорадка у кролика возникает через 30—60 мин после парентерального введения пирогена; подъем температуры держится в течение 4—5 ч. Повторное введение препарата оказывается эффективным только при применении больших доз — возникает толерантность. Очищенные пирогены (липополисахариды) термостабильны, не токсичны, их антигенные свойства слабо выражены. Токсическое их действие проявляется лишь при введении доз, в сотни тысяч раз превышающих минимальную пирогенную. Полагают, что пирогенные и токсические свойства липополисахаридов обусловлены различными химическими группировками. Установлено, что экзогенные пирогены вызывают лихорадку опосредованно через образование в организме эндогенных пирогенов. Эндогенные пирогенные вещества. Лейкоцитарный пироген. Клетки и ткани теплокровных животных не содержат готовых пирогенных факторов. Однако эндогенные пирогены образуются при патологических условиях — при инфекционных заболеваниях и различных асептических повреждениях тканей. Источниками эндопирогенов являются, по-видимому, немногие клетки: нейтрофильные лейкоциты, моноциты и другие подвижные и фиксированные макрофаги. Наиболее изучен к настоящему времени лейкоцитарный пироген (ЛП), продуцируемый активированными нейтрофильными лейкоцитами. Нейтрофилы и макрофаги активируются в очаге воспаления при пиноцитозе бактериальных липополисахаридов и при фагоцитозе самих бактерий, их частиц, вирусов, погибающих эмигрированных лейкоцитов, продуктов тканевого распада и других фагоцитируемых агентов. Лихорадка в своем развитии проходит три стадии: 1) стадия подъема температуры (stadium incrementum); 2) стадия стояния температуры на более высоком уровне, чем в норме (stadium fastigium); 3) стадия снижения температуры (stadium decrementum). Теплообмен между организмом и средой в каждой стадии развития лихорадки имеет типичные особенности. Абсолютные размеры теплопродукции и теплоотдачи во внешнюю среду не только в разных стадиях лихорадки, но и при различных заболеваниях могут существенно отличаться. На рис. 21 представлены схемы основных вариантов изменений теплопродукции и теплоотдачи по стадиям лихорадки. Стадия подъема температуры. Лихорадка может начаться сразу, быстрым подъемом температуры до высоких цифр за несколько часов (крупозная пневмония, грипп). При других болезнях (брюшной тиф, корь) температура нарастает постепенно в течение ряда дней. В первой стадии лихорадки теплопродукция повышается и преобладает над теплоотдачей, которая в этой стадии всегда ограничена по отношению к уровню теплопродукции (это и приводит к увеличенному содержанию тепла в организме). Отдача тепла уменьшается вследствие сужения периферических сосудов и торможения потоотделения. Теплопродукция растет за счет усиления окислительных процессов в скелетных мышцах, в печени и внутренних органах («несократительный термогенез»). Увеличение теплопроизводства в мышцах связано с повышением их тонуса (так называемый «сократительный термогенез»). В ряде случаев при быстром подъеме температуры повышение тонуса мышц переходит в типично выраженную мышечную дрожь. Мышечная дрожь. Механизм возникновения мышечной дрожи рефлекторный. Спазм периферических сосудов и уменьшение циркуляции крови в коже способствует падению температуры кожи, хотя температура крови продолжает нарастать (рис. 22). Кожа становится более холодной, бледной, слегка цианотичной, так как замедляется кровоток в суженных капиллярах. При снижении температуры кожи возбуждаются холодовые рецепторы и импульсы поступают в гипоталамус. Из гипоталамуса импульсы следуют через ретикулярную формацию и далее по двигательным нервам к мышцам. Непроизвольные сокращения мышечных волокон появляются в мышцах спины, верхних конечностей, иногда во всей скелетной мускулатуре. При этом сокращающиеся мышцы не производят полезной работы и значительная часть энергии превращается в тепло. Мышечная дрожь сопровождается ощущением холода, ознобом. Чем больше разница между температурой кожи и крови, тем сильнее озноб. После прекращения озноба температура кожи повышается (см. рис. 22). Если лихорадка начинается с постепенным подъемом температуры тела, озноб может отсутствовать. У животных во время лихорадки взъерошивается шерсть в результате сокращения гладких мышц волосяных мешочков (mm. errectores pilorum). При взъерошивании шерсти увеличивается теплоизолирующий воздушный слой, что ограничивает теплоотдачу. У человека сохранился рудимент этой реакции в виде появления «гусиной кожи»; самостоятельного значения эта реакция не имеет. Стадия стояния температуры на высоком уровне. Вторая стадия лихорадки характеризуется тем, что при повышенной теплопродукции включается теплоотдача в такой степени, что эти два процесса уравновешиваются и дальнейший подъем температуры прекращается. Включение теплоотдачи связано с расширением периферических сосудов за счет возбуждения высших центров парасимпатической системы в гипоталамусе. С расширением сосудов бледность кожных покровов сменяется их гиперемией, температура кожи нарастает, явление озноба проходит и сменяется ощущением теплового комфорта, а при высокой лихорадке и жара. Повышенная температура поддерживается благодаря тому, что терморегуляция осуществляется на новом уровне установочной точки температурного гомеостаза при большем содержании тепла в теле. Стадия снижения температуры. Третья стадия лихорадки, стадия спада температуры, характеризуется преобладанием теплоотдачи над теплопродукцией. Падение температуры обусловлено усилением механизмов теплоотдачи. Доминирующая роль принадлежит потоотделению, отдаче тепла испарением. Теплопродукция вначале может оставаться такой же, как на высоте лихорадки, а при быстром спаде температуры (например, малярийном приступе) в порядке компенсации даже возрастать. Падение температуры в третьей стадии лихорадки может происходить постепенно (литическое падение температуры) или очень быстро в течение нескольких часов (критическое падение). Критическое падение температуры представляет опасность, так как может наступить острая сосудистая недостаточность кровообращения (коллапс) вследствие резкого падения тонуса сосудов. |