1. Понятие об инфекционном процессе. Механизмы, пути и факторы передачи инфекции. Входные ворота инфекции
 Скачать 0.68 Mb.
|
|
18. Антителообразование: первичный и вторичный иммунный ответ. Иммунологическая память. Антителообразование — образование специфических иммуноглобулинов, индуцированное антигеном; происходит главным образом в зрелых плазматических клетках, а также в плазмобластах и лимфобластах. Основная масса антител образуется в клетках плазмоцитарного ряда (плазмобласт, проплазмоцит, плазмоцит). Каждая из них продуцирует антитела только одной специфичности, т. е. к одной антигенной детерминанте. Иммунный ответ - последовательно развертывающаяся многоуровневая реакция антител и иммунных органов на антиген, сопровождающаяся гемодинамическими сдвигами. При первичном контакте организма с антигеном и антителообразовании различают индуктивную и продуктивные фазы. Продолжительность первой фазы составляет около 2 суток. В этот период происходит пролиферация и дифференцировка лимфоидных клеток, развитие плазмобластической реакции. Вслед за индуктивной наступает продуктивная фаза. В сыворотке крови антитела начинают определяться с З-го дня после контакта с антигеном. Эти антитела относятся к классу IgM. С 5–7 дня происходит постепенная смена синтеза IgM на синтез IgG той же специфичности. Обычно к 12—15 дню кривая антителообразования достигает максимума, далее уровень антител начинает снижаться, но определенное их количество можно обнаружить и через много месяцев, а иногда и лет. При повторном контакте организма с тем же антигеном индуктивная фаза занимает лишь несколько часов. Продуктивная фаза протекает быстрее и интенсивнее, осуществляется синтез преимущественно IgG. Первичный иммунный ответ - наработка АТ и последующее связывание АГ с АТ- как реакция на первую встречу с новым АГ. Во внеутробной жизни человека непрерывно происходят реакции готовых антител с АГ - вторичный иммунный ответ. Характер иммунного ответа зависит от многих факторов: исходной активности иммунной системы, вида АГ, способа поступления в организм, количества и динамики поступления и т.д., состояния организма (возраста, образа жизни, питания, т.д.) и др. Первичный иммунный ответ развивается после первого контакта с антигеном. Для него характерны следующие особенности. – Наличие латентного периода (2-3 дня после первого контакта с антигеном). Это связано с отсутствием лимфоцитов памяти. Все клоны лимфоцитов находятся в фазе покоя G0. При поступлении в организм антигена вначале синтезируются IgM (антитела выявляются через 2-3 суток), а затем – IgG (пик приходится на 10-14 сутки, причем эти антитела могут сохранятся в низком титре в течение всей жизни). Отмечается также небольшое увеличение уровней IgA, IgE и IgD. Образуются комплексы антиген-антитело. – Уже с третьих суток появляются иммунные Т-лимфоциты. – Первичный иммунный ответ затихает через 2-3 недели после стимуляции антигеном. – Появляются лимфоциты памяти и может долго поддерживаться следовой уровень IgG. Б. Вторичный иммунный ответ развивается после повторного контакта с тем же антигеном и имеет следующие особенности. – В организме уже имеются долгоживущие клоны антигенспецифических Т- и В-лимфоцитов памяти, ответственных за «память» об антигене и способных к рециркуляции, они находятся не в покое, а в фазе G1. – Стимуляция синтеза антител и иммунных Т-лимфоцитов наступает через 1-3 дня. – Т-клетки памяти быстро превращаются в эффекторные. – Количество антител сразу резко увеличивается, причем синтезируются иммуноглобулины высокой специфичности – IgG. – Чем больше контактов с антигенами имело место в данном организме, тем выше будет концентрация и специфичность антител. Иммунологическая память. При повторной встрече с антигеном организм формирует более активную и быструю иммунную реакцию — вторичный иммунный ответ. Этот феномен получил название иммунологической памяти. Иммунологическая память имеет высокую специфичность к конкретному антигену, распространяется как на гуморальное, так и клеточное звено иммунитета и обусловлена В- и Т-лимфоцитами. Она образуется практически всегда и сохраняется годами и даже десятилетиями. Благодаря ней наш организм надежно защищен от повторных антигенных интервенций. Феномен иммунологической памяти широко используется в практике вакцинации людей для создания напряженного иммунитета и поддержания его длительное время на защитном уровне. Осуществляют это 2—3-кратными прививками при первичной вакцинации и периодическими повторными введениями вакцинного препарата — ревакцинациями. 19. Типы иммунного ответа при инфекционных заболеваниях. Неспецифический иммунный ответ - это первый этап борьбы с инфекцией он запускается сразу же после попадания микроба в наш организм. В его реализации задействованы система комплимента, лизоцим, тканевые макрофаги. Неспецифический иммунный ответ практически одинаков для всех типов микробов и подразумевает первичное разрушение микроба и формирование очага воспаления. Воспалительная реакция это универсальный защитный процесс, который направлен на предотвращение распространения микроба. Неспецифический иммунитет определяет общую сопротивляемость организма. Люди с ослабленным иммунитетом чаще болеют различными заболеваниями. Специфический иммунитет это вторая фаза защитной реакции организма. Основной характеристикой специфического иммунного ответа является распознавание микроба и выработка факторов защиты направленных специально против него. Процессы неспецифического и специфического иммунного ответа пересекаются и во многом дополняют друг друга. Во время неспецифического иммунного ответа часть микробов разрушается, а их части выставляются на поверхности клеток (например, макрофагов). Во второй фазе иммунного ответа клетки иммунной системы (лимфоциты) распознают части микробов, выставленные на мембране других клеток, и запускают специфический иммунный ответ как таковой. Специфический иммунный ответ может быть двух типов: клеточный и гуморальный. Клеточный иммунный ответ подразумевает формирование клона лимфоцитов (К-лимфоциты, цитотоксические лимфоциты), способных разрушать клетки мишени, мембраны которых содержат чужеродные материалы (например, вирусные белки). Клеточный иммунитет задействован в ликвидации вирусной инфекции, а также таких типов бактериальных инфекций как туберкулез, проказа, риносклерома. Раковые клетки тоже разрушаются активированными лимфоцитами. Гуморальный иммунный ответ опосредован В-лимфоцитами, которые после распознания микроба начинают активно синтезировать антитела по принципу один тип антигена – один тип антитела. На поверхности одного микроба может быть множество различных антигенов, поэтому обычно вырабатывается целая серия антител, каждое из которых при этом направлено на определенный антиген. Антитела (иммуноглобулины, Ig) – это молекулы белков, способные прилипать к определенной структуре микроорганизма, вызывая его разрушение или скорейшее выведение из организма. Теоретически возможно формирование антител против любого химического вещества, имеющего достаточно большую молекулярную массу. Существует несколько типов иммуноглобулинов, каждый из которых выполняет специфическую функцию. Иммуноглобулины типа А (IgA) синтезируются клетками иммунной системы и выводятся на поверхность кожи и слизистых оболочек. В больших количествах IgA содержатся во всех физиологических жидкостях (слюна, молоко, моча). Иммуноглобулины типа А обеспечивают местный иммунитет, препятствуя проникновению микробов через покровы тела и слизистые оболочки. 20. Схема Th1 ответа. Эффекторы клеточного ответа. Пусковым звеном в формировании клеточного типа иммунного ответа является продукция макрофагом, на территории которого идет процессинг антигена, интерлейкина ИЛ-12. События развиваются следующим образом. ГКГС - I макрофага презентирует пептид (антиген) Т-хелперу (CD 4 ). Под влиянием ИЛ-12, продуцируемого этим же макрофагом, Th трансформируется в Th 1. g - IFN является важнейшим из цитокинов , выделяемых Th 1. Он активирует контакт Т CD 8 с рецептором ГКГС - I макрофага, на котором представлен тот же антиген. Выделяемый Th 1 ИЛ-2 стимулирует пролиферацию таких, уже антигенспецифических Т-цитолитических лимфоцитов (Тс). Главной функцией Т с в противоинфекционной защите является уничтожение соматических клеток организма, внутри которых находится возбудитель, а на поверхности - метка, комплекс ГКГС-I - антиген патогена . При прямом контакте с такой клеткой Т с выделят гранулы, содержащие белки - перфорин , гранзим . Перфорин встраивается в мембрану соматической клетки, образует в ней каналы «поры» и может действовать как мембраноатакующий белок. Гранзим ( сериновые протеиназы ) индуцирует один из вариантов апоптоза и гибель соматической клетки вместе с находящимися в ней микробами. Выделяют три основные группы Т- лимфоцитов- помощники (активаторы), эффекторы, регуляторы. Первая группа- помощники (активаторы), в состав которых входят Т- хелперы1, Т- хелперы2, индукторы Т- хелперов, индукторы Т- супрессоров. 1. Т- хелперы1 несут рецепторы CD4 (как и Т- хелперы2) и CD44, отвечают за созревание Т- цитотоксических лимфоцитов (Т- киллеров), активируют Т- хелперы2 и цитотоксическую функцию макрофагов, секретируют ИЛ-2, ИЛ-3 и другие цитокины. 2. Т- хелперы2 имеют общий для хелперов CD4 и специфический CD28 рецепторы, обеспечивают пролиферацию и дифференцировку В- лимфоцитов в антителпродуцирующие (плазматические) клетки, синтез антител, тормозят функцию Т- хелперов1, секретируют ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6. 3. Индукторы Т- хелперов несут CD29, отвечают за экспрессию антигенов HLA класса 2 на макрофагах и других А- клетках. 4. Индукторы Т- супрессоров несут CD45 специфический рецептор, отвечают за секрецию ИЛ-1 макрофагами, активацию дифференцировки предшественников Т- супрессоров. Вторая группа- Т- эффекторы. В нее входит только одна субпопуляция. 5. Т- цитотоксические лимфоциты (Т- киллеры). Имеют специфический рецептор CD8, лизируют клетки- мишени, несущие чужеродные антигены или измененные аутоантигены (трансплантант, опухоль, вирус и др.). ЦТЛ распознают чужеродный эпитоп вирусного или опухолевого антигена в комплексе с молекулой класса 1 HLA в плазматической мембране клетки- мишени. Третья группа- Т-клетки- регуляторы. Представлена двумя основными субпопуляциями. 6. Т- супрессоры имеют важное значение в регуляции иммунитета, обеспечивая подавление функций Т- хелперов 1 и 2, В- лимфоцитов. Имеют рецепторы CD11, CD8. Группа функционально разнородна. Их активация происходит в результате непосредственной стимуляции антигеном без существенного участия главной системы гистосовместимости. 7. Т- контсупрессоры. Не имеют CD4, CD8, имеют рецептор к особому лейкину. Способствуют подавлению функций Т- супрессоров, вырабатывают резистентность Т- хелперов к эффекту Т- супрессоров. 21. Схема Th2 ответа. Эффекторы гуморального ответа. Гуморальный ( антительный ) тип иммунного ответа При развитии гуморального ответа В-лимфоцит может получить микробный пептид разными путями:
ГКГС- II макрофага презентирует антиген Т-хелперу (CD 4 ). Под влиянием Ил-4, продуцируемого нейтрофилами, тучными клетками, базофилами, эозинофилами Т h трансформируется в Т h 2 индуцирующих гуморальный тип иммунного ответа. Важнейшими из интерлейкинов , продуцируемых этими лимфоцитами, являются ИЛ-4,5,6,10, резко стимулирующие пролиферацию избранных в результате селекции В-лимфоцитов. Синтезируемые трансформированными В-лимфоцитами ( плазмоцитами ) антитела специфичны к данному антигену. Гуморальный тип ответа наиболее важен в отношении внеклеточно расположенных микробов. Антитела усиливают их поглощение и переваривание фагоцитами. 22. Антитоксический иммунитет, его особенности. Формирование механизмов выздоровления при различных бактериальных инфекциях лежит в основе некоторых особенностей иммунитета, возникающего в течение таких заболеваний. Так, при бактериальных инфекциях, возбудители которых продуцируют экзотоксин (дифтерия, столбняк ботулизм, газовая гангрена и др.) ведущую роль в формировании иммунитета играют образующиеся в организме антитела (антитоксины). Взаимодействие молекулы антитоксина и молекулы токсина может приводить к разным результатам: а) Блокаде рецепторного участка молекулы токсина и, вследствие этого, ограничению фиксации токсина на рецепторах клеток-мишеней; б) Прямой нейтрализации токсического участка молекулы токсина; в) Образованию иммунного комплекса с нейтрализацией токсического, рецепторного и (или) транслокационного участков токсина. Такие комплексы фагоцитируются и утилизируются клетками макроорганизма. Однако антитоксические антитела не блокируют адгезию бактерий на поверхности клеток-мишеней и их колонизацию. Вследствие этого, искусственный антитоксический иммунитет не создает полной защиты макроорганизма и не предотвращает фиксацию бактерий на поверхности клеток-мишеней, колонизацию клеток и ткани, размножение бактерий. 23. Антивирусный иммунитет и его особенности. Особенности противовирусного иммунитета обусловлены своеобразием анатомического строения вирусов, сравнительно небольшим набором антигенов их оболочек, возможностью дрейфа поверхностных антигенов (белков), абсолютным паразитизмом вирусов, особенностью их взаимодействия с чувствительными клетками. В макроорганизме вирус может находиться в различных состояниях:
Соответственно этим основным состояниям вируса формирующийся противовирусный иммунитет направлен на нейтрализацию и удаление вируса и его антигенов из организма, что достигается с помощью антител, а также на уничтожение собственных инфицированных вирусом клеток-мишеней цитотоксическими Т-лимфоцитами (Тс). Образующиеся при вирусных инфекциях антитела IgG могут участвовать в разных биологических реакциях. Нейтрализация инвазивных свойств вирионов. Образовавшийся комплекс связывается с поверхностью макрофага за счет его Fc - рецепторов. Поглощение комплекса обычно ведет к гибели возбудителя (рис. 6), непоглощенные иммунные комплексы могут диссоциировать, а освободившиеся вирионы заражают чувствительные клетки. Длительная циркуляция непоглощенных и недиссоциированных иммунных комплексов по всему организму может приводить к депонированию их в различных тканях организма и индуцировать развитие местных воспалительных реакций через активацию системы комплемента или интерлейкинов после фиксации комплекса клетками, имеющими рецептор к Fc -фрагменту антител (гепатит В, инфекционный мононуклеоз, подострый склерозирующий панэнцефалит и др.). Антителоопосредованный комплемент-зависимый цитолиз зараженных вирусом клеток-мишеней представлен на рис. 6. Лизис мембраны зараженной клетки происходит за счет мембраноатакующего комплекса (МАК) комплемента. Освободившиеся вирионы подвергаются воздействию антител. Антителоопосредованный цитолиз клеток-мишеней макрофагами и гранулоцитами при выделении ими в момент контакта с пораженной клеткой гранзимов и цитолизинов (рис. 6). Такие макрофаги и гранулоциты должны иметь Fc -рецепторы. Специфичностью по отношению к вирусному антигену они не обладают. Цитотоксические Т-лимфоциты в этой реакции не участвуют. Их активность от наличия антител не зависит. Разрушение пораженных вирусом клеток осуществляется также цитотоксическими Т-лимфоцитами Тс (рис. 7). Тс способны лизировать инфицированные вирусом клетки, реагируя на вирусный антиген представленный клеткой на ГКГС- I .  Рис. 6. Участие АТ в противовирусном иммунитете а) Нейтрализация антителами свободных вирионов. б) Антителопосредованный комплиментзависимый цитоз клетки - мишени. в) Антителопосредованный цитоз гранулоцитами.  Рис.7. Взаимодействие цитотоксического Т-лимфоцита с клеткой - мишенью. Для цитотоксического действия Тс-лимфоцитам необходим непосредственный контакт с клеткой-мишенью. После этого происходит выделение Тс-лимфоцитом гранзимов или цитолизинов, вызывающих изменение мембранной проницаемости клетки-мишени. Ее осмотическое набухание, разрыв мембраны и выход содержимого цитоплазмы в микроокружающую среду. Способностью к интеграции вирусной нуклеиновой кислоты в геном клетки-мишени обладают ДНК-содержащие вирусы и ретровирусы. Потомство зараженной клетки наследует провирус. Вирусные антигены (белки) в клетке не синтезируются, они не представлены на ГКГС- I . Иммунному надзору такая клетка не поддается. 24. Механизмы ускользания бактерий от иммунных реакций организма. Продукция IgA-протеаз, нейтрализация лизоцима, инактиввация оксидантов, продуцируют сидерофоры, конкурируют с лактоферрином за ионы железа, Helicobacter pylori нейтрализует кислую среду благодаря уреазной активности, противодействие фагоцитозу, эффектам комплемента, антигенная мимикрия, антигенная изменчивость вирусов, противодействие интерферону. Механизмы ускользания бактерий и вирусов от иммунных реакций организма. Чтобы закрепиться и размножиться в той или иной среде организма, бактерии должны выстоять против биоцидных и биостатических факторов, которые в разных количествах и сочетаниях представлены в секретах мукоидного тракта. Фактически, патогенные микробы патогенны именно благодаря своей способности обходить в известной мере механизмы защиты организма от инфекции. Среди паразитов слизистых оболочек распространена способность к продукции IgA-протеаз, которые расщепляют IgA-антитела, лишая их антиадгезивного эффекта. Многие бактерии нейтрализуют лизоцим, инактивируют оксиданты и другие потенциально вредные начала, продуцируют сидерофоры, конкурируют с лактоферрином за ионы железа. Удивительной стойкостью обладает Helicobacter pylori: он активно персистирует в желудке, нейтрализуя вокруг себя кислую среду благодаря высокой уреазной активности. Размножаясь в организме, микробы должны противостоять фагоцитозу. Бактерии оказывают сопротивление на всех этапах фагоцитоза. Находясь внутри клеток, микробы не подвергаются действию антител, лизоцима, комплемента и других факторов защиты. В то же время клетки, фагоцитирующие микробы, могут мигрировать, способствуя распространению микробов по организму. Выживание фагоцитированных микроорганизмов могут обеспечить различные механизмы. Одни патогенные агенты способны препятствовать слиянию лизосом с фагосомами (токсоплазмы, микобактерии туберкулеза). Другие обладают устойчивостью к действию лизосомных ферментов (гонококки, стафилококки, стрептококки группы А и др.), третьи после эндоцитоза покидают фагосому, избегая действие микробицидных факторов (риккетсии и др.). К веществам с антифагоцитарной активностью относятся капсульные полисахариды и полипептиды микробов, К- и Vi-антигены, входящие в состав микрокапсул энтеробактерий; кордфактор, возбудителей туберкулеза; слизистое вещество Pseudomonas aerugenosa, М-протеин β-гемолитических стрептококков группы А, А-протеин стафилококков и другие структуры микробных клеток. Все они так или иначе создают механический барьер, экранирующий области связывания микробов с рецепторами фагоцитирующих клеток, т.е. препятствующий фагоцитозу. Антифагоцитарные свойства микробов обусловлены также образованием ими веществ, подавляющих хемотаксис фагоцитов; способных вызывать лизис фагоцитирующих клеток (лейкоцидины); образовывать каталазу и супероксиддисмутазу, которые препятствуют действию перекисных радикалов фагоцитирующих клеток и т.д. Все это препятствует фагоцитозу или делает его незавершенным. Ряд микроорганизмов могут противодействовать эффектам комплемента. Так, грамотрицательные бактерии в наружном слое клеточной стенки имеют ЛПС с длинными О-специфическими боковыми полисахаридными цепями, выступающими из мембраны наружу. Они эффективно активируют комплемент, но локализуют МАК на таком удалении от ЦПМ, что опсонизация и лизис невозможны. Ряд микроорганизмов устойчивы к действию комплемента за счет присутствия на их поверхности молекул, препятствующих альтернативной активации комплемента. Микроорганизмы могут экспрессировать молекулы, подавляющие активацию комплемента (белок А стафилококка). В развитии инфекционного процесса определенную роль может играть антигенная мимикрия (от англ. mimicry – подобный), т.е. сходство антигенных детерминант у микроба и организма хозяина, в результате чего микроб не распознается иммунной системой как чужеродный, что способствует его сохранению (персистенции) в организме. Другим механизмом, позволяющим микробам «уходить» от действия специфических факторов иммунной системы, является их способность в процессе размножения в организме изменять свою антигенную структуру (возбудители малярии, трипаносомы, боррелии и др.). Вирусы также обладают разнообразными свойствами защиты от иммунной системы. Наиболее эффективно этому служит антигенная изменчивость, характерная для многих вирусов (гриппа, ВИЧ, ящура и др.). Гуморальный иммунитет к этим вирусным инфекциям сохраняется лишь до появления нового сероварианта возбудителя, что не позволяет рассчитывать на долговременный эффект вакцинации. Некоторые вирусы используют связанные с клеточными мембранами компоненты комплемента в качестве рецепторов для усиления проникновения в клетку. Такие вирусы как ВЭБ и аденовирусы способны противодействовать эффекту интерферона, другие обладаю генами, кодирующими синтез белков – аналогов цитокинов или цитокиновых рецепторов. |