Клин. фарма ЭКЗАМЕН. 1. Предмет и задачи клинической фармакологии. Клиническая фармакология (КФ)
 Скачать 0.86 Mb.
|
|
Клиническая фармакология М-холинолитиков. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами. Бронхорасширяющие ЛС по механизму действия подразделяют на следующие группы. • Стимуляторы адренорецепторов: — а- и β-адреностимуляторы (эпинефрин, эфедрин) —β1-и β2-адреностимуляторы неселективные (изопреналин, ор- ципреналин) —β2-адреностимуляторы селективные короткого (сальбутамол, фе- нотерол, тербуталин) и длительного (формотерол, салметерол) действия. • М-холиноблокаторы: — четвертичные производные атропина (ипратропия бромид, тро- вентол). • Ингибиторы фосфодиэстеразы (метилксантины) — теофиллин. М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ – ипатропия бромид, тровентол. Блокируют м-холинореецпторы гладкой мускулатуры бронхиального дерева. Они связываются с м-холинорецепторами, благодаря эфирной связи в их структуре, и препятствуют их активации. Уменьшают тонус и гиперактивность бронхов. Препараты выпускают в виде дозированных аэрозолей или растворов для ингаляций. Тровентол обладает сильным адреноблокаирующим, антигистаминным и антисеротониновым своцством. Фармакокпинетика. В дозах, оказывающих бронхорасширяющее действие, эти препараты не проникают в ЦНС, в отличие от атропина (не применяют из-за множества побочных эффектов) препараты в меньшей степени тормозят активность мерцательного эпителия трахеи и не изменяют АД и ЧСС. Проглатываемая часть аэрозолей ипатропия и тровентола плохо всасывается из ЖКТ, поэтому системные холиноблокирующие эффекты не развиваются. Ипатропия бромид подвергается биотрансформации в печени, половина дозы выводится с желчью, метаболиты и небольшая часть неизмененного вещества экскретируются также почками. Препарат не секретируется с молоком. Показания. Хронический обструктивный бронхит и бронхиальная астма. Для купирования приступов бронхиальной астмы раствор ипатропия бромида для ингаляций можно вдыхать через небулайзер. Побочное. Сухость во рту, редко диплодия. Противопоказания. Закрытоугольная глаукома. Взаимодействия. Ипатропия бромид усиливает бронхолитический эффект бета-адреностимуляторов и производных ксантина (теофиллин). Антихолинергический эффект усиливается противопаркинсоническими ЛС, хинидином, трициклическими антидепрессантами. При одновременном применении с др. антихолинергическими лекарственными средствами — аддитивное действие (суммарный эффект).
СТАБИЛИЗАТОРЫ МЕМБРАН ТУЧНЫХ КЛЕТОК - кромоглициевая кислота, недокромил, кетотифен. Препараты этой группы не оказывают прямого расслабляющего действия на ГМК бронхов. Они подавляют высвобождение гистами- на из сенсибилизированных тучных клеток и синтез лейкотриенов в дыхательных путях вследствие блокирования трансмембранного тока ионов кальция, а также ингибируют фосфодиэстеразу, что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ, снижению со- кратимости миофибрилл. Недокромил препятствует высвобождению гистамина, лейкотри- ена и других биологических активных веществ не только из тучных клеток, но и из эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов, тромбоцитов, лимфоцитов, участвующих н воспалительной реакции бронхов. Кетотифен также блокирует Н1-рецепторы гистамина. Препараты этой группы предупреждают развитие как самой ал- лергической реакции немедленного типа, обусловленной выделени- ем медиаторов анафилаксии в результате контакта сенсибилизиро- ванной тучной клетки с соответствующим аллергеном, так и поздней иммунологической реакции. Поскольку фармакологический эффект ЛС этой группы проявляется до взаимодействия Аг с Ат, их назнача- ют с профилактической целью. Фармакокинетика. Кетотифен хорошо и полностью всасывается при пероральном при- менении; подвергается процессам демети- лирования и глюкуронирования в печени, метаболиты приблизительно в равных соотношениях выводятся с мочой и жёлчью. После одно- кратного назначения бронхорасширяющего действия не оказывает. Кромоглициевая кислота практически нерастворима в липидах, поэтому, в отличие от кетотифена, плохо всасывается при приёме внутрь. В основном её применяют путём ингаляции порошка или аэрозольного раствора. При ингаляции через спинхалер 10% дозы препарата достигает бронхиол и альвеол, о стальная часть проглатывается и в неизменённом виде выводится через ЖКТ. Абсорбированная часть дозы не подвергается биотранс- формации и выводится в основном почками. При ингаляции недокромила со слизистой оболочки дыхательных путей всасывается 5% дозы, дополнительно абсорбируется 2 — 3% пре- парата, поступившего в ЖКТ, Недокромил связывается с белками крови на 80%, не подвергаетсяметаболизму в печени и вы- водится из организма в неизменённом виде почками и с жёл- чью. Показания. Бронхиальная астма (атопическая форма, астма физического усилия, астматическая триада), аллерги- ческий ринит, аллергический конъюнктивит, пищевая аллергия и ал- лергические заболевания ЖКТ (внутрь). Профилактика приступов удушья, бронхоспастических ре- акций, (вызываемых, например, химическими, газообразными веще- ствами, пылью, холодным воздухом). После снижения частоты приступов рекомен- довано уменьшение кратности приёма препаратов. Побочные эффекты. Незначительны, редко они вызывают раздражение слизистой оболочки глотки и трахеи, сухость во рту, охриплость голоса. В начале лечения иногда возникают ка- шель и кратковременный бронхоспазм (после ингаляции сухого порошка). Кашель купируют приёмом стакана воды сразу после ин- галяции, а при повторяющемся бронхоспазме показана предваритель- ная (за 15 — 20 мин) ингаляция бета-адреностимуляторов. Кетотифен может вызвать сонливость, сухость во рту, снижение секреции брон- хиальных желёз. Противопоказания. При индивидуальной неперено- симости, в 1 триместре беременности; кромоглициевая кислота и недокромил — при астматическом статусе; кетотифен с осто- рожностью назначать пациентам, занятым на работе, требующей кон- центрации внимания. Взаимодействия. Кромоглициевая кислота и недокромил оказывают более сильное действие при предварительном копировании бронхоспазма адрено- миметиками. Кетотифен усиливает седативный эффект препаратов, угнетающих ЦНС. ИНГИБИТОРЫ ЛЕЙКОТРИЕНОВ. Классификация препаратов, угнетающих действие лейкотриенов (ЛТ)
Лейкотриены — БАВ, синтезируемые из арахидоновой кис- лоты под действием 5-липооксигеназы (5-ЛО) в нейтрофилах, моно- цитах, макрофагах, тучных клетках. Идентифицированы следующие ЛТ: ЛТА4, ЛТВ4, ЛТС4, ЛТD4, и ЛТЕ4. ЛТ могут служить причиной развития бронхоспазма. ЛТ вызывают отёк слизистой оболочки дыхательных путей, изменение секреции слизи, инфильтрацию стенок бронхов и пролиферацию ГМК, увеличивают проницаемость мелких сосудов и оказывает другие эффекты. Зилеутон - селективный и обратимый ингибитор 5-липооксигеназы, уменьшает образование лейкотриенов. Оказывает бронхорасширяющее действие и предупреждает развитие бронхоспазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом. Зифирлукаст - конкурентно блокирует лейкотриеновые рецепторы и предупреждает сокращение гладкой мускулатуры бронхов под влиянием соответствующих лейкотриенов — LTC4, LTD4 и LTE4. Оказывает противовоспалительное, противоастматическое действие, предупреждающее бронхоспазм. Фармакокинетика. Зафирлукаст хорошо всасывается после приема внутрь. Более 99 % препарата связывается с белками плазмы крови. Пре- парат полностью метаболизируется в печени и выводится в с жёлчью и частично с мочой. Экскретируется с молоком кормящих женщин. Показания. При бронхиальной астме. Побочные эффекты. Головная боль, диспепсические явления, кратковременное повышение активности трансаминаз в сыворот- ке крови. Противопоказания. Индивидуальная непрено- симость. Взаимодействия. Зафирлукаст с эритромицином и теофиллином при- водит к снижению концентрации зафирлукаста в плазме крови, а с ацетилсалициловой кислотой может при- вести к повышению его концентрации. Сочетание зафирлу- каста с варфарином приводит к увеличению протромбинового вре- мени в связи с ингибированием зафирлукастом изофермента цитохрома Р450.
Образование бронхиального секрета – одно из обязательных условий нормального функционирования бронхиального дерева. Бронхиальный секрет сложен по составу и представляет собой многокомпонентный коллоидный раствор, состоящий из растворимой и нерастворимой фазы. В растворимой содержатся электролиты, сывороточные компоненты, локально секретируемые белки, БАВ, ферменты и их ингибиторы. Нерастворимая фаза (гель) имеет фибриллярную структуру и образуется вследствие местно синтезируемых макромолекулярных гликопротеиновых комплексов муцинов. Если перистальтические движения мелких бронхов и деятельность реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи не обеспечивают необходимого дренирования, возникает кашель, физиологическая роль которого состоит в очищении дыхательных путей от инородных веществ, попавших извне или образованных эндогенно. При нарушении бронхиального дренирования кашель становится важным компонентом защитной реакции, в этом случае показано назначение отхаркивающих средств. Классификация ЛС, усиливающих выделение мокроты:
Отхаркивающие ЛС рефлекторного действия. При приёме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы сли- зистой оболочки желудка, что приводит к возбуждению рвотного центра продолговатого мозга и рефлекторному усилению секреции бронхиальных желёз. Действующее начало отхаркивающих средств раститель- ного происхождения — алкалоиды и сапонины. ЛС этой группы способствуют разжижению слизи из-за увеличения транссудации плазмы, усилению моторной функции бронхов и повышению активности мерцательного эпителия. Эфирные масла в малых дозах вызывают гиперемию слизистой оболочки бронхов и по- вышение секреции бронхиальных желёз, а в высоких дозах - су- жение сосудов слизистой оболочки бронхов и уменьшение сек- реции слизи. Отхаркивающие ЛС резорбтивного действия увеличи- вают бронхиальную секрецию, вызывают разжижение бронхиаль- ного секрета и тем самым облегчают откашливание. Йодсодер- жащие препараты также стимулируют расщепление белков. Протеолитические ферменты разрушают пептидные связи гликопротеидов, уменьшая тем самым вязкость и эластичность мокроты. Эффек- тивны при затруднении откашливания слизистой и гнойной мок- роты. В настоящее время их применяют редко в связи с тем, что они могут вызвать аллергические реакции с развитием бронхоспазма. Производное цистеина расщепляет дисульфидные связи между мукопротеиновыми комплексами слизи и тем самым снижает вязкость и эластичность бронхиального секрета, а так- же синтез гликопротеидов в эпителии бронхов. При использова- нии в виде аэрозоля оказывает сильное и быстрое действие. Однако у тяжёлых ослаб- ленных больных, не способных активно откашливать мокроту, применение ацетилцистеина может привести к её накоплению в просвете бронхов и развитию острой дыхательной недостаточно- сти. В таких случаях необходимы активная аспирация мокроты и позиционный дренаж. Препараты нового пококления. Отхар- кивающее действие у амброксола (метаболит бромгексина) вы- ражено сильнее, чем у бромгексина. Особенность этих препаратов — способность увеличивать содержание сурфактанта в лёгких вследствие блокирования рас- пада и усиления синтеза и секреции сурфактанта в альвеолярных пневмоцитах II типа. Препараты повышают мукоцилиарный транспорт (опосредованно, вследствие увеличения содержания сурфактанта), секрецию гликопротеидов, восстанавливают соот- ношение серозного и слизистого компонентов мокроты. Бром- гексин и амброксол хорошо всасываются в ЖКТ, подвергаются выраженному эффекту пресистемной элиминации. Бромгексин накапливается в жировой ткани, печени и почках, в незначитель- ном количестве в сердечной и мышечной тканях. После биотран- сформации он превращается в амброксол, из которого в печени образуются неактивные метаболиты. Показания. Острые и хронические заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся выделением вязкой мокроты (острый и хронический бронхиты, брохообструктивный синдром, бронхоэкта- тическая болезнь), лечение и профилактика респираторного дист- ресс-синдрома у недоношенных детей и новорождённых. Побочные эффекты. Диспепсические явления, аллергические реакции. При внутривенном введении могут обусловить артериаль- ную гипотензию (редко), озноб с повышением температуры тела Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, 1 три- местр беременности. Взаимодействия. Отхаркивающие с противокашлевыми – скопление мокроты в дыхательных путях, с антибиотиками (амоксицилин, макролиды, доксициклин) – повышение концентрации антибиотиков в дыхательных путях. Муколитики с противокашлевыми и антибиотиками тоже самое. Неферментные муколитики с протеолитическими ферментами, с щелочными растворами – инактивация. Ацетилцистеин с парацетамолом – снижение гепатотоксического действия парацетамола. 82.Клиническая фармакология муколитических средств. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами. К муколитическим средствам относят лекарственные препараты, которые непосредственно действуют на мокроту, разжижают и облегчают удале ние вязких секретов и экссудатов при воспалительных заболеваниях дыхатель ных путей. Классификация: 1) Активаторы синтеза секрета подслизистыми клетками - Карбоцистеин (флуифорт) S-карбоксиметилцистеин (мукодин). 2)Изменяющие адгезию (прилипание) секрета - Производные алкалоидов: а) бромгексин б) амброксол (лазольван, амбросан, амбролан) 3)Разрывающие полимеры секрета - Тиоловые производные цистеина – ацетилцистеин 4) Гидратанты секрета (на гель) - КI, Н20, гипертонические растворы NaCl 5) Стимуляторы гастро-бронхиального рефлекса - Растительные - термопсис, солодка, алтей. Выделяют три группы муколитических препаратов: 1.Протеолитические фермент (трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза и др.) разжижают мокроту за счет разрыва пептидных связей белка геля мокроты, что облегчает ее отделение. Протеолитические ферменты разрывают пептидные связи в белковых молеку лах. Рибонуклеаза и дезоксирибонуклеаза вызывают деполимеризацию молекул РНК и ДНК. Выпускается рекомбинантный препарат α-дезоксирибонуклеазы (а-ДНКазы) - Пульмозим. Ферментные препараты применяют ингаляционно. Для облегчения разжижения и отделения мокроты рекомендуется при приме нении отхаркивающих препаратов назначать обильное теплое питье. Могут вызвать аллергические реакции с развитием бронхоспазма. 2.Аминокислоты с SH–группой разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполяризации мукопротеидов и уменьшению вязкости слизи. К этой группе относятся ацетилцистеин, карбоцистеин, месна. Ацетилцистеин - выпускаются препараты ацетилцистеина в виде шипучих таблеток и гранул для приготовления раствора для приема внутрь, для парентерального введения (вводят внутримышеч но, внутривенно), применяют в виде ингаляций и внутритрахеально (в виде медленной инстилляции). Биодоступность при приеме внутрь составляет порядка 10%. Побочные действия: возможна тош нота, рвота, шум в ушах, крапивница. Осторожность следует соблюдать при при менении препарата у больных бронхиальной астмой (при внутривенном введе нии возможен бронхоспазм). Противопоказания: при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, склонности к легочным кровоте чениям, заболеваниях печени, почек, дисфункции надпочечников, при беремен ности, лактации. Взаимодействия: Смешивание растворов ацетилцистеина с растворами антибиотиков и протеолитических ферментов нежелательно во избежание инактивации препарата, уменьшает вса сывание пенициллинов, цефалоспоринов, тетрациклина, усиливает эффект нит роглицерина (интервал между приемами должен быть не менее 2 ч). |