Клин. фарма ЭКЗАМЕН. 1. Предмет и задачи клинической фармакологии. Клиническая фармакология (КФ)
 Скачать 0.86 Mb.
|
|
Азитромииин -биодоступность при приёме внутрь равна 40% и существенно не зависит от приёма пиши, высокие тканевые концентрации (в 10-100 раз превышают сывороточные), преимущественно внутриклеточное накопление, длительный Т — до 55 ч, поэтому препарат можно принимать 1 раз в день и короткими курсами (1—3—5 дней). Напри мер, при урогенитальном хламидиозе азитромицин назначают в дозе 1 г однократно. Спирамицин — активен против некоторых пневмококков и стрептококков,устойчивых к 14- и 15-членным макролидам, действует на токсоплазмы и криптоспоридии. Биодоступность (30— 40%) не зависит от приёма пиши, создаёт более высокие и стабиль ные тканевые концентрации, чем эритромицин, Т1/2 = 8-14 ч. Препарат не влияет на активность изоферментов цитохрома Р450, поэтому не изменяет метаболизма других ЛС. Джозамицин по основным характеристикам близок к другим 16-членным макролидам, незначительно ингибирует цитохром Р450. Клинически значимые взаимодействия зарегистрированы лишь при сочетании с карбамазепином и циклоспорином (замедление их эли минации). 69. Клиническая фармакология фторхинолонов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами. Группа хинолонов/фторхинолонов Бактерицидный эффект, ингибируя жизненно важный фермент микробной клетки - ДНК-гиразу и нарушая биосинтез ДНК. Концентрационно-зависимые, главное - Dсут. I поколение (нефторированные хинолоны): 3 кислоты - налидиксовая, пипемидовая (Уротракин) - узкий спектр, препараты 2-го ряда при инфекции МВП и кишечника II поколение (фторхинолоны): Гатифлоксацин (Гатиспан), Гемифлоксацин (Фактив), Левофлоксацин (Таваник, Флорацид, Элефлокс), Ломефлоксацин, Моксифлоксацин, Норфлоксацин, Офлоксацин (Заноцин, Офлоцид), Пефлоксацин, Спарфлоксацин, Ципрофлоксацин (Ципролон, Цифран ОД). Фторхинолоны Преимущества фторхинолонов перед нефторированными хиноломами: • Более широкий спектр активности. Они действуют на стафилококки (в том числе РRSА и некоторые МRSА), гонококки, менингокок ки, возбудители сибирской язвы, грамотрицательные энтеробактерии (кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы, протеи, энтеробактеры, серрации и другие, в том числе многие нозокомиальные штаммы, устойчивые к цефалоспоринам и аминогликозидам), синегнойную палочку, внутриклеточные микроорганизмы (легионеллы, хламидии, микоплазмы). Ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксаиин, левофлоксацин, моксифлоксаиин активны в отношении микобактерий туберкулёза. • Обладают высокой биодоступностыо при приёме внутрь (пища не влияет на полноту всасывания), хорошо проникают в различные органы и ткани организма (лёгкие, почки, кости, предстательную железу), создавая высокие внутриклеточные концентрации, имеют большой Т , (поэтому их можно назначать 1-2 раза в сутки). • Реже вызывают побочные эффекты со стороны ЖКТ и ЦНС, пре параты можно назначать при сопутствующей почечной недостаточ ности (при уменьшении клиренса креатинина ниже 10 мл/мин дозу обычно снижают). • Многие препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксаиин) выпускают как в растворе для внутривенных инфузий, так и в таблетках. Поэтому их можно при менять для ступенчатой терапии тяжёлых инфекций в стационаре: лечение начинают с внутривенного введения, а после улучшения состояния больного (обычно через 2-3 дня) назначают внутрь. Та кая схема применения существенно снижает затраты на препара ты, уменьшает количество осложнений и укорачивает сроки гос питализации. • Фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин) выпускают также в виде глазных и ушных капель. Побочные эффекты. В некоторых случаях препараты вызывают удлинение интервала Q-T на ЭКГ, что может провоцировать желудоч ковые аритмии (чаще при применении спарфлоксацина). Возможно развитие фотосенсибилизации, сохраняющейся в течение нескольких недель после отмены препараты (чаще при назначении ломефлоксацина и спарфлоксацина). Иногда (чаще у мужчин старше 60 лет и при сопутствующем приёме глюкокортикоидов) развиваются тендиниты. Препараты могут оказать влияние на рост хрящевой ткани суставов, в связи с чем противопоказаны беременным и кормящим грудью, а применение у детей допустимо лишь по жизненным показаниям. Лекарственные взаимодействия. При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов. Могут замедлять элиминацию метилксантинов и повышать риск их токсических эффектов. При сопутствующем применении НПВС, производных нитроимидазола и метилксантинов повышается риск нейротоксических эффектов. Повышают кардиотоксичность препаратов, удлиняющих интервал QT на электрокардиограмме, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий. При одновременном назначении с глюкокортикоидами повышается риск разрывов сухожилий, особенно у пожилых. При назначении ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов. При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи со снижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови. Ципрофлоксацин хорошо всасывается из ЖКТ (биодоступность равна 80%), частично метаболизируется в печени, выделяется пре имущественно ночками. Т препарата равен 4—6 ч. Применяют при обострении хронического бронхита, нозокомиальной пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, су ставов, предстательной железы, внутрибрюшных и тазовых ин фекциях (в сочетании с препаратами, действующими на анаэробы), кишечных инфекциях (шигеллёзе, сальмонеллёзе, холере), сепсисе, гонорее, туберкулёзе (в качестве препарата II ряда), сибирской язве. Офлоксацин активнее ципрофлоксацина в отношении пневмокок ков, хламидий, но слабее действует на синегнойную палочку. Биодо ступность при приёме внутрь составляет 95-100%, Т — 5-7 ч. Преперат применяют по тем же показаниям, что и ципрофлоксацин. Пефлоксацин уступает ципрофлоксацину и офлоксацину. Биодоступность при приёме внутрь составляет приблизительно 100%, Т]/2 — 9-13 ч. Препарат лучше других фторхи нолонов проникает через ГЭБ, применяют по тем же показаниям, что ципрофлоксацин (кроме туберкулёза), а также при вторичном бакте риальном менингите. Норфлоксацин применяют только внутрь, биодоступность равна 70%. Препарат не создаёт высокую концентрацию в большинстве тка ней и органов, высокие уровни отмечают лишь в ЖКТ, предстатель ной железе и моче. Показания — кишечные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, предстательной железы, гонорея. Ломефлоксацин обладает меньшей, чем у других фторхинолонов, активностью, хуже переносится (в частности, чаще вызывает фото сенсибилизацию), не действует на синегнойную палочку. Т равен 7-8 ч. Применяют при инфекциях мочевыводящих путей, обостре нии хронического бронхита, туберкулёзе (как препарат II ряда). Левофлоксацин — основной препарат этой группы, представляетой левоврашающий изомер офлоксацина. Биодоступность левофлоксацина при приёме внутрь приближается к 100%, Т — 6—8 ч. Препарат применяют при остром синусите, обострении хроническо го бронхита, внебольничной и нозокомиальной пневмонии, инфекц. мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.
Гликопептиды: ванкомицин и тейкопланин. Обладают преимущественно бактериостатическим действием, связанным с нарушением синтеза клеточной стенки микроорганизмов, и узким спектром активности. Ванкомицин — препарат выбора для лечения инфекций, вызван- ных грамположительными кокками, устойчивыми к другим антимик- робным препаратам. Активен в отношении стафило- кокков, включая MRSA, пневмококков (включая полирезистентные), а также Clostridium difficile. Энтерококки умерен- но чувствительны к препарату. Препарат не влияет на грамотрицательные микроорганизмы. Фармакокинетика. Ванкомицин не всасывается при приёме внутрь. При внутривенном введении хорошо распределяется в организ- ме. Через ГЭБ проникает лишь при воспалении оболочек мозга, не метаболизируется, выводится почками. Показания — системные инфекции, вызванные MRSA, коагула- зоотрицательными стафилококками, антибиотикорезистентными пневмококками, энтерококками. Ввиду высокой активности в отно- шении С. difficileпрепарат применяют обычно внутрь при псевдомем- бранозном колите в случае неэффективности метронидазола. Иног- да ванкомицин назначают для антибиотикопрофилактики в пред- и послеоперационный периоды. Побочные действия. Флебиты (для их предупреждения препарат следует вво- дить в максимальном разведении и медленно). Специфический по- бочный эффект — синдром «красной шеи» (или «красного человека»), проявляющийся гиперемией кожи груди и шеи, тошнотой, арте- риальной гипотензией. Развитие этого синдрома связано с анафи- лактоидной реакцией, вызванной высвобождением гистамина при быстром внутривенном введении препарата. Возможны ото- и нейро- токсическое действия. Противопоказания. Индивидуальная чувствительность к препарату. Взаимодействия. С анесттетиками увеличивается риск риск возникновения гипотензии, эритемы, крапивницы, также возможно развитие анафилактоидных реакций. Антигистамины могут маскировать симптомы ототоксического действия ванкомицина (шум в ушах, вертиго). Не рекомендуется назначение с другими ототоксичными препаратами.
Ко-тимоксазол: комбинированный препарат сульфаметоксазола с триметопримом. Оказывает бактерицидное действие, имеет широкий спектр активности. К препарату чувствительны стафилококки (включая PRSA и боль- шинство MRSA), стрептококки (кроме Streptococcus pyogenes), менин- гококки, грамотрицательные энтеробактерии (кишечная палочка, сальмонеллы, клебсиеллы и др.), Haemophilus influenzae, неферменти- рующие бактерии, нокардии, пневмоцисты, токсоплазмы. Фармакокинетика. Компоненты препаратв хорошо всасываются из ЖКТ, распределяются во многие ткани и среды организма, создают высокие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, внутреннем ухе, моче, предстательной железе, проникают через ГЭБ (особенно при воспалении мозговых оболочек), частично метаболизируются (особенно сульфаниламид), экскретируются преимущественно почками. Показания. Инфекции мочевыводящих путей, шигеллез и сальмонеллез, стафилококковые инфекции (препарат резерва), нозокоминальные инфекции, вызванные неферментирующими бактериями, пневмоцистная пнемония при СПИДе и другие иммунодейфицитные состояния, нокардиоз, токсоплазмоз, бруцеллез. Препарат применяется редко. Побочное действие. Синдромы Стивена-Джонсона (тяжёлая форма многоформной эритемы) и Лайелла (токсический эпидермальный некролиз). Гиперкалиемия (особенно при парентеральном применении высоких доз), асептический менингит. Аллергический реакции (кожная сыпь, отек Квинке), тошнота, рвота, диарея, лейкопения, тромбоцитопения и др. Противопоказания. Гиперчувствительность, тяжелые заболевания печени, выраженные нарушения функции почек, болезни крови, беременность, лактация (необходимо приостановить грудное вскармливание), грудной возраст (до 2 мес). Взаимодействия. С тиазидными диуретиками – риск тромбоцитопении. Ко-тримоксазол усиливает антикоагулянтную активность варфарина и противосудорожную фенитоина. Триметоприм потенцирует действие противодиабетических препаратов производных сульфонилмочевины. Рифампицин сокращает период полувыведения триметоприма. Сочетанное назначение ко-тримоксазола и циклоспорина после операций на почках ухудшает состояние больных.
Классификация противогрибковых препаратов по химической структуре и применению (системное/местное):
Системное – амфотерицин В Местное - нистатин, натамицин
Системное – кетоконазол Местное - клотримазол, миконазол, бифоназол, оксиконазол
Системное - флуконазол, интраконазол
Системное – тербинацин Местное - нафтифин
Системное - гризеофульвин, калия йодид Местное - хлорнитрофенол ПОЛИЕНЫ – природныеантибиотики, обладающие фунгицидным действием и самым широким среди противогрибковых ЛС спектром активности. Однако при местном применении они действуют лишь на грибы семейства Candida. Полиены связываются с эргосте- ролом мембраны гриба, что приводит к нарушению её целостности и гибели клетки. Фармакокинетика. Нистатин и натамицин назначают местно и внутрь, практически не всасывается из ЖКТ, хорошо перено- сится, иногда вызывает диспепсические расстройства. Амфотерин – для в/в введения, препарат выбора при большинстве системных микозов, проникает во многие среды и ткани организма, депонирует в печени, плохо проходит через ГЭБ, выделяется почками в неизменном виде. Показания. Нистатин и натамицин - местное лечение кандидоза полости рта, пищевода, кишечника, кожи и слизистых оболочек. Амфотерин - системные микозы, а также (иногда) лейшманиоз. Побочные. Оз- ноб, лихорадка, одышка, головная боль, артериальная гипотензия, нарушения ритма сердца. Нефро-, гематотоксичнос- ти, местнораздражающего действия (флебиты, тромбофлебиты). Противопоказания. Гиперчувствительность. При нарушении функции печени и почек, заболеваниях крови, диабете. Взаимодействия. Нефротоксичность амфотерицина В возрастает при сочетании с аминогликозидами, полимиксином В, циклоспорином, диуретиками, цитостати ками. АЗОЛЫ - синтетические соединения. Оказывают фунгистатическое дейст- вие и обладают широким спектром противогрибковой активности. Ингибируют цитохром Р450-зависимую а-диметилазу, участвующую в превращении ланостерола в эргостерол (основной структурный компонент грибковой мембраны). В зависимости от количества атомов азота в пятичленном азольном кольце их подразделяют на имидазолы и триазолы. ИМИДАЗОЛЫ. Фармакокинетика. В основном применяются местно в виде мазей, кремов, спреев, суппозиториев. Клотримазол при наружном применении хорошо проникает через эпидермис и создает в нем высокие концентрации. Хорошо всасывается в ЖКТ, плохо проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени. Показания. Клотримазол – при дерматомикозах и кандидозах кожи и слизистых оболочек. В виде шампуня – при себорейном дерматите волосистой части головы. Побочное. Гепатотоксическое действие (иногда сопровождается желтухой), эндокринопатия. У мужчин – антиандрогенное действие (гинекомастия, олигоспермия, импотенция). У женщин – нарушение менструального цикла. Противопоказания. Гиперчувствительность, менструальный период (для вагинальных форм), беременность (1 триместр). Взаимодействия. Антациды, ингибиторы протонного насоса, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов и холиноблокаторы уменьшают всасывание кетоконазола вследствие уменьшения кислотности содержимого желудка. Так как кетоконазол ингибирует изофермент цитохрома Р-450, он угнетает метаболизм циклоспорина, глюкокортикоидов, непрямых антикоагулянтов и повышает их концентрации в крови. ТРИАЗОЛЫ. Фармакокинетика. Флуконазол применяют внутрь и в/в, хорошо всасывается из ЖКТ. Высокие концентрации препарата отмечают в мокро- те, синовиальной и перитонеальной жидкостях, вагинальном секре- те. Проникает через ГЭБ, не метаболизируется и выводится почками. Интраконазол обладает более широким спектром активности, действует и на аспергиллы, хорошо всасывается из ЖКТ, не проходит через ГЭБ, метаболзируется в печени, выделяется кишесником. Показания. Флуконазол - все виды кандидоза, включая висцеральные фор- мы, кандидозный менингит, кандидозный вагинит, дерматофитозы. Флуконазол — препарат выбора для ле- чения криптококкового менингита у больных СПИДом. Интраконахол - при аспергиллезе, кандидозе различной локализации, дерма- томикозах (включая тяжёлые поражения кистей, стоп), онихомико- зах и др. Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, период лактации. Побочные. Флуконазол - редко (в основном диспепсические расстройства). Интраконазол - иногда вызывает тошноту, головную боль, повышение активности трансаминаз, возможны водно- электролитные нарушения, артериальная гипертензия, надпочечни- ковая недостаточность. Взаимодействия. Флуконазол в следствие угнетения цитохрома Р450 флуконазол замедляет мета- болизм фенитоина, теофиллина и непрямых антикоагулянтов. Рифам- пицин снижает концентрацию флуконазола в крови. Интраконазол тормозит печеночный метабо- лизм и усиливает действие непрямых антикоагулянтов, пероральных противодиабетических препаратов, повышает токсичность цикло- спорина, дигоксина. Недопустимо сочетание итраконазола с мида- золамом и статинами (опасность развития рабдомиолиза). Снижают концентрацию итраконазола в плазме крови блокаторы гистамино- вых Н,-рецепторов, ингибиторы протонного насоса и антациды (ухудшение всасывания вследствие повышения рН желудочного содержимого), а также рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и изониазид (ускорение метаболизма). АЛЛИЛАМИНЫ. Фунгицидное действие связано с ингибированием скваленэпоксидазы, катализирующей преобразование сквалена в ла- ностерол, что приводит к торможению синтеза эргостерола и нару- шению функций грибковой мембраны. Фармакокинетика. Применяют внутрь и местно, хорошо переносится больными. Тербина- фин накапливается в роговом слое эпидермиса, ногтевых пластин- ках, волосяных фолликулах. Показания. При терапии дерматомикозов, онихомикоза, отрубевидного лишая (местно). Противопоказания.Гиперчувствительность, беременность, лактация, детский возраст до 2 лет. Побочные. ЖКТ (тошнота, диарея, желтуха, гепатит), аллергические реакции (кожная сыпь, синдром Стивена-Джонсона), ЦНС (головная боль), система кроветворения (тромбоцитопения), местные реакции (гиперемия кожи, зуд, жжение). Взаимодействия. Концентрация препарата в крови снижается при сочетании с индукторами микросомальных ферментов печени и повышается при сочетании с их ингибиторами. ПРОЧИЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ. Гризеофульвин – природный антибиотик, угнетает митотическую активность грибов и нарушает синтез ДНК. Фармакокинетика. Назначают внутрь, жирная пища способствует всасыванию. Накапливается в клетках эпидермиса, ногтях и волосах, метаболизируется в печени, выделяется почками. Показания. При дерматомикозах (препарат 2 ряда). Противопоказания. Гиперчувствительность, порфирия, системная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, системные заболевания крови, лейкопения, органические заболевания печени и почек, гепатоцеллюлярная недостаточность, злокачественные новообразования. Побочные. Головная боль, головокружение, снижение аппетита, тошнота, диарея, бессонница, утомление, фотосенсибилизация, аллергические реакции (возможна перекрестная аллергия с пенициллинами), нарушение кроветворения, волчаночноподобный синдром. Взаимодействия. Являясь индуктором микросомальных ферментов печени, препарат ускоряет метаболизм непрямых антикоагулянтов и пероральных контрацептивов, потенцирует действие алкоголя. Барбитураты ослабляют эффект гризеофульвина, ухудшая его всасывание в кишечнике и усиливая метаболизм. |