Клин. фарма ЭКЗАМЕН. 1. Предмет и задачи клинической фармакологии. Клиническая фармакология (КФ)

• Название: 1. Предмет и задачи клинической фармакологии. Клиническая фармакология (КФ)
• Дата: 28.05.2019
• Размер: 0.86 Mb.
• Имя файла: Клин. фарма ЭКЗАМЕН.docx
• Тип: Документы; #79298
• страница: 12 из 31

Антимикробные препараты - ЛС, избирательно угнетающие жизнедеятельность бактерий, вирусов, грибов, простейших.

Антибиотики (АБ) — это вещества, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов, т.е. они активны только в отношении тех или иных бактерий, но сохраняют жизнеспособность клеток организма человека.

Особенности антибиотиков

1. Мишень-рецептор находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма.

2. Активность антибиотиков не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости (резистентности).

Условия действия антибиотиков

1) Биологически важная для жизнедеятельности бактерий система должна реагировать на воздействие низких концентраций препарата через определенную точку приложения (наличие «мишени»)

2) Антибиотик должен обладать способностью проникать в бактериальную клетку и воздействовать на точку приложения;

3) Антибиотик не должен инактивироваться раньше, чем вступит во взаимодействие с биологически активной системой бактерии.

Классификация:

1. По происхождению: природные (бензилпенициллин), полусинтетические (продукты модификации природных антибиотиков – амоксициклин) и синтетические (сульфаниламиды, нитрофураны и т.д.).

2. В зависимости от широты антимикробной активности: узкого и широкого спектра действия.

3. Подразделяются на отдельные группы и классы, что важно для понимания общности механизмов действия, характера побочных эффектов и т.д. Бета-лактамные АБ: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы; макролиды; гликопептиды; полимексины; сульфаниламиды; нитрофураны; производные 8-оксихинолина; аминогликозиды; тетрациклины и др.

4. По типу действия: вызывающие гибель микроорганизма (бактерицидное действие) и тормозящие его рост и размножение (бактериостатическое действие).

Принципы рационального назначения антибиотиков:

Компонента «больной»

1. Материал для микробиологической диагностики следует брать до начала лечения.

2. Учет факторов - возраст, переносимость до начала эмпирической терапии

Компонента «микроорганизм»

3. Учет факторов - чувствительность, резистентность, устойчивость, выживаемость

Компонента «врач»

4. Необходимо иметь современную и объективную информацию о препаратах

5. Комплаентность с больным, контроль выполнения назначений

Общие принципы

6. Максимальные дозы до полного преодоления болезни; предпочтительный способ введения препаратов — парентеральный. Местное и ингаляционное применение антибактериальных препаратов должно быть сведено до минимума.

7. Периодическая замена препаратов недавно созданными или редко назначаемыми (резервными).

8. Проведение программы циклической замены антибактериального препарата.

9. Комбинированное использование препаратов, к которым развивается устойчивость.

10. Не следует заменять один антибактериальный препарат на другой, к которому существует перекрестная устойчивость.

Выделяют четыре основных механизма резистентности антибиотиков:

• изменение конформации внутриклеточной мишени для данного антибиотика. Антимикробный агент проникает в клетку, но его мишень его не «связывает» и подавления метаболизма не происходит;

• уменьшение проницаемости оболочки микробной клетки для антибиотика. Антибиотик хотя и проникает в клетку, но в незначительных количествах;

• появление в оболочке клетки системы активного «выброса», проникающего в клетку антибиотика, вследствие чего его внутриклеточная концентрация не может оказываться высокой;

• ферментативная инактивация антибиотика защитными ферментами. Последний тип защиты микробной клетки для нее наиболее эффективен и является очень частой причиной неудач антибиотикотерапии. Ферментативной инактивации подвергаются все важнейшие группы антибиотиков: пенициллины и цефалоспорины, аминогликозиды, эритромицин, а также некоторые другие антибиотики.
Фармакодинамика антимикробного препарата – спектр активности и степень его активности в отношении того или иного вида м/о. Количественное выражение этой активности – минимальная подавляющая концентрация (МПК): чем она меньше, тем более активен препарат.

В последние годы понятие фармакодинамики антимикробного препарата включает также взаимоотношение между конц. препарата в организме и его антимикробной активностью, а также между длительностью поддержание концентрации в организме и активностью. Выделяют 2 группы антимикробных препаратов – с концентрационнозависимой активностью и времязависимой активностью.

У препаратов 1-ой группы (аминогликозидов, фторхинолонов) бактерицидная активность коррелирует с конц. антибиотика в сыворотке крови. Цель – достижение максимальной переносимости конц. препарата в крови.

Для препаратов 2-ой группы (пеницилины, цефалоспорины) важное значение имеет длительное поддержание небольшой концентрации в крови (3-4 раза выше МПК). При повышении конц. эффективность терапии не возрастает.

Минимальная подавляющая концентрация — минимальная концентрация антибиотика в питательной среде, при которой отсутствуют признаки размножения выделенного штамма. Характеризует степень чувствительности возбудителя к антибиотику: чем ниже МПК, тем выше чувствительность. Для получения лечебного эффекта концентрация антибиотика в крови и в очагах воспаления должна в 2–3 раза превышать МПК. Это — средняя терапевтическая концентрация. Обычно используются величины МПК50 (минимальная подавляющая концентрация для 50% исследованных штаммов) и МПК90.

Токсическая концентрация – концентрация лекарственного вещества или его метаболита в крови, при которой возникают токсические эффекты от применения препарата. Минимальная токсическая концентрация может соответствовать значению максимальной стационарной концентрации лекарственного вещества или его метаболита в крови, создаваемого при проведении терапевтического мониторинга. (мкг/мл)
62. Клиническая фармакология пенициллинов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.
Пенициллины – бета-лактамные антибиотики, бактерицидное действие, низкая токсичность, широкий диапазон доз, возможна перекрестная аллергия с др. бета-лактамами, время-зависимые.

Классификация:

Природные: бензилпенициллин (натриевая, калиевая, новокаиновая соли); бензициллин (бициллин) - 1, 3, 5; бензатин бензилпенициллин; феноксиметилпенициллин.

Полусинтетические:

1. Антистафилакокковые (оксацлин).

2. Расширенного спектра – аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин).

3.Антисинегнойные: карбоксипенициллины (карбенициллин) и уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин).

4. Ингибитор-защищенные пенициллины: амоксициллин/клавуланат, амоксицил./сульбактам, ампициллин/сульбактам.

5. Комбинированные: ампицилин + оксацилин.
Природные: высокая активность в отношение Гр+ м/о (стрептококки – особенно бета гемолитический стрептококк группы А, менингококки и др.). Все соли применяются парентерально, плохо проникают через ГЭБ, в ткани предстательной железы, выводятся почками. Т_1/2 = 30 мин. Феноксиметилпеницилин стабилен при приеме внутрь (60%), не создает высоких конц. в крови – не применяют для лечения тяжелых инфекций. Пролонгированные препараты – (бензатин бензилпенициллин, действующий 3-4 недели, бензилпенициллин прокаин -24 часа) вводятся только в/м, медленно всасываются из места введения, не проникают через ГЭБ.

Показания: Na и К соли при стрептококковых инфекциях (тонзиллофарингите, роже, скарлатине), внебольничной пневмококковой инфекции, менингите, бактериальном эндокардите, сифилисе, лептоспирозе, сибирской язве, инфекциях, вызванных клостридиями (столбняк). Феноксиметилпеницилин при стрептококковых инфекциях, для профилактики ревматической лихорадки, пневмококковой инфекции. Пролонгированные препараты – тонзиллофарингите, сифилисе, для профилактики ревматической лихорадки.

Побочно: аллергические реакции; при больших дозах – тремор и судороги; тошнота.

Взаимодействие: синергизм с аминогликозидами (физико-хим. несовместимость); антагонизм с сульфаниламидами. Применение высоких доз бензилпенициллина калиевой соли в сочетании с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ предопределяет повышенный риск гиперкалиемии. Требуется соблюдать осторожность при сочетании пенициллинов, активных в отношении синегнойной палочки, с антикоагулянтами и антиагрегантами ввиду потенциального риска повышенной кровоточивости. Следует избегать применения пенициллинов в сочетании с сульфаниламидами, так как при этом возможно ослабление их бактерицидного эффекта.

Антистафилококковые: устойчив к действию пеницилиназ => активен в отношении PRSA, в остальном аналогичен природным. Биодоступность при пероральном приеме низкая (20-30%), выводится почками и с желчью. Т_1/2 = 30 мин. Показания: стафилококковые инфекции (кроме MRSA). Побочно: аллергия, рвота, диспепсия, снижение содержания гемоглобина, нейтропения.

Расширенного спектра: Ампицилин действует на некоторые аэробные Гр- энтеробактерии ( кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы и др.) Амоксцилин активнее в отношение пневмококка и Н. pylori. Биодоступность ампициллина на тощак 30-40%, после еды ниже. Плохо проникает через ГЭБ, выводится с мочой и желчью, Т_1/2 = 1 ч. При сочетании ампициллина с аллопуринолом возрастает риск "ампициллиновой" сыпи. Амоксициллин всасывается из ЖКТ в 2 раза лучше, чем ампициллин. Биодоступность 75%, не зависит от приема пищи. Амоксицилин создает высокие и устойчивые конц. в крови и бронхолегочном секрете, секретируется с желудочным соком. Выводится почками, в моче высокие концентрации, Т_1/2 = 1 ч. Показания: ампициллин – отите, синусите, внебольничной пневмонии, мененгите, бактериальном эндокардите, сальмонеллезе, шигелезе, инфекциях желчевыводящих путей. Амоксициклин – отит, синусит, хронический бронхит, внебольничной пневмонии, эрадикации Н. pylori. Побочно: диарея, сыпь.

Антисинегнойные: в настояшее время применяются лишь при отсутствиидругих антисинегнойных препаратов. Карбоксипенициллины активны в отношении штамов протея, энтеробактерий; уреидопенициллины сильнее действуют на синегнойную палочку. Применяются только парентерально, плохо проникают через ГЭБ, выводятся почками, Т_1/2 = 1 ч. Побочно: агрегация тромбоцитов, гипернатриемия, гипокалиемия. Карбенициллин – высокая нейротоксичность.

Ингибиторзащищенные: основной механизм резистентности бактерий к бета-лактамным антибиотикам – синтез бета-лактамаз, разрушающих бета-лактамное кольцо. Амоксицилин + клавулановая кислота хорошо всасываются при приеме внутрь, биодоступность не зависит от приема пищи. Хорошо распределяется в организме и создает высокие конц. включая легкие, плевральную жидкость, среднее ухо, синусы. Плохо через ГЭБ и ткани предстательной железы. Выводится почками. Применяют при отите, синусите, бронхите, инфекциях органов брюшной полости и таза, кожи, мягких тканей, костей, суставов, желчевыводящих и мочевыводящих путей. Побочно: из-за наличия клавулановой кислоты возможны повышение активности трансаминаз, лихорадка, тошнота, рвота. Тикарциллин + клавулановая кислота может вызвать электролитные нарушения и тормозить агрегацию тромбоцитов.

Комбенированные: Ампициллин + оксациллин считают устаревшим препаратом. Эффективность пероральной формы препарата ограничена низкой биодоступностью его компонентов. Препарат иногда назначают при инфекциях неясной и смешанной этиологии (внебольничной пневмонии, инфекциях кожи и мягких тканей), не следует применять для лечения нозокомиальных инфекций.
63. Клиническая фармакология цефалоспоринов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.
Цефалоспорины - бета-лактамные антибиотики, обладают сильным бактерицидным действием, синергизмом с аминогликозидами, широким терапевтическим диапазоном, низкой токсичностью. Выделяют четыре поколения.

Побочные эффекты. В целом хорошо переносятся больными, могут вызвать аллергические реакции, вероятность развития которых (особенно на препараты 1 поколения) выше при наличии аллергии к пенициллинам, перекрёстную аллергию, тошнота, рвота, диарея.

Антациды снижают всасывание пероральных цефалоспоринов в ЖКТ. Между приемами этих препаратов должны быть интервалы не менее 2 ч.
I поколение: Цефазолин и цефалексин - широкого спектра, активны в отношении грамположительных кокков (кроме МRSА и энтерококков).

Спектр противомикробного действия — стрептококки, стафилококки (включая РRSА), некоторых грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, индолотрииательного протея) значительно ниже, чем у цефалоспоринов II—IV поколений. К препаратам резистентны МRSА, энтерококки, листерии, большинство штаммов Haemophilus infiuenzaeи энтеробактерий.

Фармакокинетика - парентерально цефазолин распределяется во многие органы и ткани, плохо проникает через ГЭБ, в предстательную железу, создаёт стабильные концентрации в крови и моче при введении 2-3 раза в сутки (Т_1/2 около 2 ч), выводится в неизменённом виде преимущественно с почками (80%), а также частично с жёлчью. Цефалексин хорошо всасывается в ЖКТ (95% ). Наиболее высокие концентрации препарата создаются в костной ткани, плевральной жидкости, жёлчи, моче. Т_1/2 равен 1 ч. Показания — стрептококковые и стафилококковые инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов, антибиотикопрофилактика в пред- и послеоперационный периоды.
II поколение: Основное отличие от I поколения — более высокая активность в отношении грамотрицательной микрофлоры: Наетophilusinfluenzae, Moraxellacatarrhalis, некоторых штаммов клебсиелл, протея и др.

Цефуроксим – парентерально, хорошо проникает в ткани и среды организма, в том числе и через ГЭБ при воспалении оболочек мозга, выводится преимущественно почками. Т_1/2 = 1,5 ч. Применяют при среднем отите, синусите, обострение хронического бронхита, внебольничной пневмонии, инфекциях кожи, мягких тканей, костей, суставов, мочевыводящих путей, сепсисе, антибиотикопрофилактике в пред- и послеоперационный период.

Препараты, содержащие цефуроксима аксетил, для приёма внутрь и представляют собой пролекарство. Биодоступность увеличивается при приёме во время или сразу после еды (50-70%). В процессе всасывания препарат подвергается гидролизу с высвобождением цефуроксима. Выводится почками. Т_1/2 равен 1,5 ч. Применяют по тем же показаниям, что цефуроксим (кроме антибиотикопрофилактики). Эффективно ступенчатое применение препаратов цефуроксима: сначала парентерально, затем внутрь.

Цефаклор — для приёма внутрь. По сравнению с цефуроксимом менее активен в отношении пневмококка и H. Influenzae,имеет более высокую биодоступность (90-95%), но более короткий Т_1/2 (0,5-1 ч). Применяется по тем же показаниям, что и цефуроксим для перорального приёма, однако не создаёт терапевтических концентрациям жидкости среднего уха, поэтому неэффективен при среднем отите.
III поколение: высокоактивны в отношении грамотрицательных энтеробактерий, включая нозокомиальные полирезистентные штаммы. Некоторые препараты (цефтазидим, цефоперазон) действуют на синегнойную палочку. При тяжёлых и смешанных инфекциях эти препараты следует комбинировать с аминогликозидамн II-Ш поколений, метронидазолом, ванкомишшом. Препараты для приёма внутрь - при среднетяжёлых внебольничных инфекциях, вызванных грамотрицательной микрофлорой, а также как второй этап ступенчатой терапии после применения парентеральных цефалоспоринов. Цефотаксим — первый, «базовый» цефалоспорин III поколения. В настоящее время вместо него чаще применяют цефтриаксон, так как последний фармакоэкономическк более выгоден.

Спектр активности Цефотаксим эффективен в отношении стрептококков, пепициллинрезистентных пневмококков, на стафилококки действует слабее, чем цефалоспорины I-II поколений, обладает высокой активностью в отношении гонококков, менингококков, Наетophilusinfluenzae, Moraxellacatarrhalis, многих грамотрицательных энтеробактерий (кишечной палочки, Рroteusvulgaris, цитробактеров, серраций и др.). Цсфтриаксон по спектру активности сходен с цефотаксимом. Цефтазидим в отличие от цефотаксима действует на синегнойную палочку (превосходит по активности аминогликозиды и ципрофлоксацин), менее активен в отношении грамположительных кокков.Цефоперазон также действует на синегнойную палочку, но слабее, чем цефтазидим.

Фармакокинетика Цефотаксим хорошо проникает в различные ткани и органы, в том числе через ГЭБ. Большая часть дозы метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, выводится почками. Т_1/2 цефотаксима равен 1 ч, метаболитов — 1,5 ч.

Цефтриаксон отличается от цефотаксима более длительным Т_1/2 5—7 ч (самый большой среди всех цефалоспоринов), поэтому его можно назначать 1 раз в сутки (при менингите 2 раза в сутки), высокой степенью связывания с белками плазмы (не применяют у новорождённых в связи с опасностью вытеснения билирубина из связи с белками), выведением из организма как почками, так и с жёлчью (нет необходимости в коррекции дозы при почечной недостаточности). В жёлчи препарат может образовывать кальциевую соль, вызывающую сгушение желчи (псевдолитиаз), поэтому не рекомендовано его применение при инфекциях желчевыводящих путей. Цефтазидим имеет более длительный, чем у цефотаксима, Т_1/2 (2 ч).

Цефоперазон также имеет два пути выведения из организма — с жёлчью (преимущественно) и почками, поэтому при почечной недостаточности дозу препарата не снижают. Он хуже, чем цефтриаксон, проникает через ГЭБ, Т_1/2 равен 2 ч, может вызывать гипопротромбинемию и связанные с ней кровотечения, оказывает дисульфирамоподобное действие, сохраняющееся в течение 48 ч после отмены препарата.

Показания к применению цефотаксима — тяжёлые формы синусита, внебольничная и нозокомиальная пневмонии, тяжёлые инфекции мочевыводяшнх путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, кишечные инфекции (шигеллёз, сальмонеллёз), внутрибрюшные инфекции, инфекции малого таза, менингит, сепсис, гонорея.

Цефтриаксон по тем же показаниям, что цефотаксим и при остром среднем отите, бактериальном эндокардите и клещевом боррелиозе.

Цефтазидим при инфекции, вызванной синегнойной палочкой (в том числе менингите), нозокомиальной пневмонии, тяжёлых инфекциях мочевыводящих путей, внутрибрюшных инфекциях и инфекциях органов малого таза (в сочетании с препаратами, действующими на анаэробную микрофлору). Показания к применению цефоперазона такие же, как и у цефотаксима (кроме менингита и гонореи). При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами, тромболитиками и антиагрегантами возрастает риск кровотечений, особенно желудочно-кишечных. В случае употребления алкоголя на фоне лечения цефоперазоном может развиваться дисульфирамоподобная реакция.

Цефиксим —для приёма внутрь. Активнее, чем пероральные цефалоспорины II поколения, в отношении грамотрипательных микроорганизмов (Наетophilusinfluenzae, Moraxellacatarrhalis, гонококков, энтеробактерий). Хорошо действует на стрептококки, по активности в отношении пневмококков и стафилококков уступает цефуроксиму. Биодоступность равна 50%, выводится преимущественно почками, частично с жёлчью; Т_1/2 3-4 ч. Препарат применяют при обострении хронического бронхита, вызванного Н. influenzae или М. catarrhalis , инфекциях мочевыводящих путей, шигеллёзе, гонорее, а также при ступенчатой терапии после парентеральных цефалоспоринов III - IV поколений. Цефтибутен по свойствам и показаниям к применению аналогичен цефиксиму, но имеет более высокую биодоступность.