Клин. фарма ЭКЗАМЕН. 1. Предмет и задачи клинической фармакологии. Клиническая фармакология (КФ)
 Скачать 0.86 Mb.
|
|
Натрия оксибутират (ГОМК) Фармакодинамика. Средство неигаляционного наркоза длительного дей ствия. Наркоз развивается через 10-15 мин после внутривенного введения и длится до 1,5-2 ч. Механизм действия натрия оксибутирата связан с его превращением в мозговой ткани в тормозной медиатор ЦНС - ГАМК. Препарат малотоксичен и обладает свойствами антигипоксанта (повышает устойчивость мозга, миокарда, печени, сетчатки глаз к гипоксии). Накопление ГАМК в спинном мозге определяет расслабление скелетной мускулатуры. Препарат существенно не угнетает дыхательный и сосудодвига тельный центры. Натрия оксибутират повышает АД, при этом интраоперационная гипертензия трудно поддается коррекции. Из-за недостаточной глубины анестезии, слабого анальгетического дей ствия натрия оксибутират для общего обезболивания обычно применяют в комбинации с другими препаратами. Его используют для вводного и базисно го наркоза, для анестезии у больных с печеночной и почечной недостаточно стью, с тяжелыми интоксикациями и гипоксией. Местные анестетики Местные анестетики обратимо снижают возбудимость чувствительных не рвных окончаний и блокируют проведение импульсов в нервных проводниках в зоне непосредственного применения и используются для устранения боли. Клиническая классификация местных анестетиков, в основу которой по ложена возможность применения для определенного вида анестезии:
Фармакодинамика. Все местноанестизирующие средства состоят из гидро фильной аминогруппы и липофильной ароматической группы. Они представ ляют собой основания, которые с кислотами образуют растворимые соли. При введении в ткани со слабощелочной средой (pH 7,4) освобождается основание, которое и влияет на нервные окончания и проводники. В кислой среде (при воспалении) обезболивающее действие местных анестетиков ослабляется. Местные анестетики изменяют функцию клеточных мембран, блокируя натриевые каналы. Растворяясь в липидах мембран нервных клеток, препара ты проникают к внутренней поверхности мембраны. Особенно подвержены действию местных анестетиков чувствительные нервные окончания афферен тных нервов и безмиелиновые волокна. Чувствительнее к препаратам тонкие нервные проводники. Поскольку последние отвечают за проведение болевых и температурных сигналов, в первую очередь нарушаются восприятие боли и температурная чувствительность. Несколько позднее блокируются тактильная чувствительность и функция двигательных нервов. Восстановление функций происходит в обратном порядке. Следует помнить о резорбтивных эффектах местноанестезирующих средств, которые развиваются при их проникновении в системный кровоток и распре делении в органах и тканях. Препараты стимулируют ЦНС, вызывая беспо койство, тремор. Возможно развитие судорог. Вслед за фазой возбуждения следует фаза торможения с сонливостью, угнетением сознания и депрессией дыхательного центра. В больших дозах может сразу проявляться угнетающее действие препаратов на ЦНС с параличом дыхания. Влияя на мембраны клеток миокарда, местные анестетики повышают по рог возбудимости и увеличивают рефрактерный период. Это свойство опреде ляет применение некоторых препаратов в качестве антиаритмических средств (лидокаин, тримекаин, пиромекаин). В больших дозах местные анестетики оказывают кардиодепрессивное действие, снижают внутрисердечную прово димость. Возможна блокада нервно-мышечной передачи. Местные анестетики понижают сосудистый тонус, может развиваться сис темная гипотензия. Впрочем, кокаин оказывает сосудосуживающее действие. Местные анестетики снижают тонус гладкой мускулатуры бронхов и кишеч ника. Фармакокинетика. Всасывание местных анестетиков зависит от васкуляризации области, в которую их вводят. В хорошо кровоснабжаемых регионах проникновение препаратов в системный кровоток велико и можно ожидать резорбтивных эффектов. Более того, сосудорасширяющее действие самих ме стных анестетиков еще более усиливает их всасывание. Для уменьшения всасывания из места инъекций к растворам местных анестетиков добавляют раствор адреналина гидрохлорида. Местные анестетики - производные амидов подвергаются биотрансфор мации в печени. Эфиры в основном гидролизуются эстеразами крови и тка ней. Метаболиты выводятся почками. Местные анестетики проникают через плацентарный барьер и могут ока зывать токсическое влияние на плод. Применение местных анестетиков. В зависимости от места и способа введе ния анестетиков выделяют несколько видов местной анестезии: терминальная (поверхностная) анестезия достигается нанесением препара тов на слизистые оболочки и на раны. В этом случае блокируются чувстви тельные нервные окончания. Для этого вида анестезии используют бупивакаин, бумекаин, тетракаин, анестезин, лидокаин, тримекаин; инфильтрационная анестезия выполняется путем пропитывания тканей местным анестетиком. Этот вид обезболивания используется в хирургической практике для выполнения небольших хирургических операций. Для продле ния эффекта анестетиков к ним добавляют сосудосуживающие средства (адре налин, мезатон); проводниковая анестезия достигается введением местного анестетика в околоневральное пространство, чтобы блокировать проведение импульсов по нерву. Варианты проводниковой анестезии - эпидуральная анестезия (приме няют лидокаин, тримекаин, артикаин) и спинальная анестезия (применяют лидокаин, тримекаин, артикаин, бупивакаин). Эпидуральная и проводнико вая анестезия проводятся при оперативных вмешательствах на органах малого таза, промежности, нижних конечностях. HЛP. Осложнения при использовании местных анестетиков обусловлены в основном их влиянием на ЦНС и сердечно-сосудистую систему при резорб ции. Достаточно часто наблюдаются аллергические реакции, в основном при использовании эфиров. Следует помнить о возможности перекрестной аллер гии к представителям одной химической группы. 127. Клиническая фармакология периферических миорелаксантов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами. Для выполнения хирургического вмешательства необходимо хорошее мы шечное расслабление при анестезиологическом пособии. Не все общие анес тетики обеспечивают снижение мышечного тонуса, для усиления их действия широко используют миорелаксанты. Особенно необходимы эти препараты для эндотрахеального обезболивания. Классификация миорелаксантов периферического действия:
Фармакодинамика. С клинической точки зрения недеполяризующие мио релаксанты целесообразно разделить на препараты короткого действия (15-30 мин), препараты средней продолжительности действия (30-40 мин) и длительного действия (60-120 мин). Короткодействующие представляет мивакурий, средней продолжительности действия - атракурий, цисатракурий, векуроний, длительного действия - панкуроний и пипекуроний. Анестезиологи выделяют также миорелаксанты однофазного и двухфазно го типов действия. Такое разделение обусловлено клиническими различиями в развитии миорелаксации. Препараты двухфазного действия вызывают мышечные подергивания сра зу после внутривенного введения. Их эффект усиливается при использовании антихолинэстеразных средств, гипотермии, респираторном алкалозе. Действие ослабевает внезапно по мере снижения концентрации в области нервно-мы шечного синапса. Миорелаксанты однофазного действия не вызывают мышечных фасцикуляций, антихолинэстеразные средства снижают их эффект. Выраженность бло кады нервно-мышечной передачи усиливается при повторном введении, анестезии эфиром, фторотаном, гипотермии. Недеполяризующие миорелаксанты (конкурентного типа действия) угнета ют нервно-мышечную передачу, взаимодействуя с н-холинорецепторами кон цевых пластинок постсинаптических мембран. Они конкурируют за места свя зывания с ацетилхолином и препятствуют деполяризации клеточных мембран. Если повысить содержание ацетилхолина в области н-холинорецепторов кон цевой пластинки, то действие миорелаксантов будет ослабляться. Деполяризующие средства возбуждают н-холинорецепторы концевой плас тинки нервно-мышечного синапса так же, как и ацетилхолин. Они вызывают стойкую деполяризацию мембран, поскольку не подвергаются гидролизу ацетилхолинэстеразой. В действии деполяризующих средств выделяют две фазы. Первая фаза проявляется мышечными сокращениями, вторая - расслаблени ем поперечнополосатой мускулатуры. Антихолинэстеразные средства усили вают влияние деполяризующих миорелаксантов на нервно-мышечную пере дачу, так как накопление ацетилхолина в синаптической щели еще больше увеличивает деполяризацию клеточных мембран. При использовании недеполяризующих миорелаксантов (курареподобных средств) мускулатура расслабляется в определенной последовательности. Сна чала расслабляются мышцы глаз и век, затем - мимическая и жевательная мускулатура, релаксируются мышцы гортани, глотки, рук, ног, живота. Последни ми расслабляются мышцы диафрагмы. Препараты не вызывают утраты сознания, не оказывают седативного и обезболивающего действия. Восстановление функ ции поперечнополосатой мускулатуры происходит в обратном порядке. Фармакокинетика. Скорость развития эффекта миорелаксантов зависит от их поступления из крови (эти препараты вводят внутривенно) в область нервно-мышечных синапсов. Длительность действия определяется скоростью элиминации. Изменение содержания недеполяризующих миорелаксантов в крови разделяют на две фазы: быструю, когда их плазменная концентрация быстро уменьшается, и медленную. Первая связана с поступлением препара тов в ткани, вторая характеризует экскрецию из организма. Тубокурарин метаболизируется слабо, и около 50-60% примененной дозы выводится почками за 24 ч. Атракурия безилат метаболизируется в печени с образованием неактивных соединений. Основной метаболит - лаудоназин. Ранее считали, что лаудоназин, проникая через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, может спровоци ровать судороги. Однако клинические испытания не выявили связи между концентрацией лаудоназина в крови и развитием судорожного синдрома. Около 15% введенной дозы выводится почками. Прекращение нервно-мышечной блокады, вызванной препаратом, не зависит от его метаболизма в печени и выведения с мочой, поэтому на длительность миорелаксирующего эффекта атракурия безилата изменения функции печени и почек не влияют. Панкурония бромид выделяется преимущественно почками, но около 15- 25% введенной дозы метаболизируется в печени. Его основной метаболит 3- гидроксипанкуроний малоактивен. Пипекурония бромид также выводится в неизмененном виде почками. Векурония бромид выводится преимущественно с желчью. За 24 ч этим путем элиминируется 40-80% активного вещества. Около 30% выводится почками. Суксаметоний после внутривенного введения распределяется в крови и внеклеточной жидкости. Более 90% введенной дозы подвергается гидролизу бутирилхолинэстеразой крови, поэтому длительность действия препарата в первую очередь обусловлена активностью этого фермента. Показания. Миорелаксанты используются для общей анестезии, чтобы выполнить интубацию трахеи, расслабить поперечнополосатую мускулатуру при ортопедических операциях, при вмешательствах на органах брюшной по лости, для проведения ИВЛ. При кратковременных вмешательствах средством выбора может быть суксаметоний. НЛР. Недеполяризующие миорелаксанты могут вызывать высвобождение гистамина, что ведет к гиперемии кожи, снижению АД, тахикардии, бронхо спазму. Возможны некоторые вегетативные эффекты: снижение АД (тубокурарин) или его повышение (панкурония бромид). Деполяризующий миорелаксант суксаметоний обусловливает послеопера ционные мышечные боли. Возможны также миоглобинемия, повышение или понижение АД, тахикардия, повышение внутриглазного и внутричерепного давления, гиперкалиемия, гипертермия. Взаимодействие с другими ЛС. Действие недеполяризующих миорелаксан тов усиливают общие анестетики, фентанил, аминогликозидные антибиотики (гентамицин, амикацин и др.), полипептидные антибиотики (полимиксин), клиндамицин, линкомицин, тетрациклины, метронидазол в высоких дозах, диуретики, p-адреноблокаторы, тиамин, хинидин, лидокаин, новокаинамид, препараты солей лития, α-адреноблокаторы, препараты магния. Эффективность недеполяризующих миорелаксантов снижается при дли тельном предшествующем приеме глюкокортикостероидов, при использова нии дифенина, карбамазепина, азатиоприна, теофиллина, норадреналина, кальция хлорида. Антагонистами недеполяризующих миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства. Растворы недеполяризующих миорелаксантов разрушаются в щелочной среде, например при смешивании в одном шприце с тиопенталом. Деполяризующий миорелаксант суксаметоний при введении с антихолинэстеразными средствами действует гораздо дольше, так как последние, бло кируя бутирилхолинэстеразу крови, подавляют разрушение миорелаксанта. Действие суксаметония усиливают аминазин, циклофосфамид, кетамин, мор фин. Длительность нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметонием, увеличивают соли магния и лития, аминогликозиды, полимиксин и клинда мицин, хинидин, новокаинамид, верапамил, β-адреноблокаторы. |