Клин. фарма ЭКЗАМЕН. 1. Предмет и задачи клинической фармакологии. Клиническая фармакология (КФ)

• Название: 1. Предмет и задачи клинической фармакологии. Клиническая фармакология (КФ)
• Дата: 28.05.2019
• Размер: 0.86 Mb.
• Имя файла: Клин. фарма ЭКЗАМЕН.docx
• Тип: Документы; #79298
• страница: 30 из 31

НЛР. При передозировке ингаляционных анестетиков возможно угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга. Уже на IV уровне хирургической стадии наркоза появляются признаки нарушения основных витальных функций. Сохраняется только диафрагмальное дыхание, оно становится поверхностным и аритмичным. Пульс нитевидный, АД на предельно низких цифрах.

Некоторые ингаляционные анестетики обладают специфическими токсическими свойствами. Например, хорошо известно угнетающее влияние фторотана на сократительную способность сердечной мышцы. Уменьшается сердечный выброс, что ведет к снижению АД. Фторотан повышает чувствительность миокарда к катехоламинам, поэтому может провоцировать нарушения сердечного ритма.
Сравнительно редко наблюдается злокачественная гипертермия (стремительное повышение температуры тела до 42 °С и выше) в связи с применением фторотана, метоксифлурана, эфира, циклопропана, а также при введении миорелаксанта дитилина. Злокачественная гипертермия развивается у генетически предрасположенных пациентов (наследственная миопатия, биохимическим показателем которой является повышение активности сывороточной кретининкиназы). Развивается ригидность скелетной мускулатуры, наблюдаются тахикардия и аритмия, одышка. Возникает выраженная гипоксия. Начало может быть более острым при использовании дитилина. Синдром крайне тяжелый, смертельный исход примерно в ²/₃ случаев.

Средства ингаляционного наркоза отрицательно воздействуют на медицинский персонал, работающий в операционных. Беременные сотрудницы операционных блоков не должны находиться в операционных, воздух которых загрязнен анестетиками, поскольку имеется риск тератогенного влияния. Повышается опасность выкидыша.

Взаимодействие с другими ЛС. В настоящее время ингаляционный наркоз с применением только одного препарата не используется. Широко применяют потенцированный наркоз с предварительным введением средств, усиливающих действие общего анестетика. Используют также смешанный наркоз с применением нескольких общих анестетиков и комбинированный наркоз, когда начинают с введения одного общего анестетика, а продолжают другим.

Для устранения ряда нежелательных эффектов ингаляционных анестетиков и усиления их основных свойств широко используют средства премедикации (холиноблокаторы, бензодиазепиновые транквилизаторы, наркотические анальгетики и др.). Поскольку не все общие анестетики обеспечивают расслабление поперечнополосатой мускулатуры, применяются миорелаксанты.

Эфир для наркоза (эфир диэтиловый) - летучая жидкость с температурой кипения 34-35 °С. Эфир обладает высокой наркотической активностью и значительной широтой терапевтического действия. Аналгезия развивается при концентрации 0,2-0,4 г/л, а передозировка наблюдается при 1,8-2,0 г/л, поэтому эфирный наркоз хорошо управляем. Важные достоинства эфира - хорошая анальгетическая активность и выраженное миорелаксирующее влияние. Активность симпатического отдела вегетативной нервной системы усиливается, что при использовании умеренных количеств препарата обеспечивает увеличение сердечного выброса и повышение АД, повышение уровня сахара в крови. Впрочем, при значительном повышении дозы сердечный выброс уменьшается, а АД начинает снижаться. Эфир может повышать капиллярную кровоточивость.

Существенным клиническим недостатком эфира является раздражение слизистых оболочек, приводящее к усилению слюнотечения, повышению бронхиальной секреции и развитию бронхоспазма.

Фторотан (галотан) - средство для ингаляционного наркоза, по активности в 4-5 раз сильнее эфира. Обеспечивает быстрое введение в наркоз практически без стадии возбуждения. Не раздражает дыхательные пути, более того, оказывает умеренное бронхорасширяющее действие. Снижает симпатический тонус, расширяет сосуды, особенно кожи, и понижает АД. У больных с кровотечением фторотан может вызвать резкую гипотензию. К этому предрасполагает также и способность препарата оказывать прямое отрицательное инотропное действие. Повышение тонуса блуждающего нерва приводит к брадикардии.

Фторотан умеренно понижает тонус скелетной мускулатуры, поэтому обычно требуется дополнительное введение миорелаксантов. Фторотан ослабляет сократительную способность матки.

Используется для ингаляционного наркоза при хирургических вмешательствах, применяется как общий анестетик у больных с хроническими заболеваниями легких и бронхов и сахарным диабетом.

Фторотан выделяется из организма через легкие - до 80%, а 20% подвергается метаболизму с образованием неактивных метаболитов (трихлоруксусная кислота и бромистый водород) и выводится почками.

Энфлуран (этран) благодаря низкому коэффициенту распределения кровь/газ (1,9) обеспечивает быструю индукцию анестезии. Пробуждение тоже происходит быстро. Энфлуран не вызывает нарушений сердечного ритма, не угнетает дыхание, оказывает выраженное миорелаксирующее действие. При введении больших доз возможны падение АД и угнетение дыхания, которые, однако, быстро устраняются при снижении глубины анестезии.

Изофлуран (форан) - препарат для ингаляционного наркоза. Существенно не влияет на сократительную способность миокарда, не вызывает аритмии. Плохо растворяется в крови, поэтому быстро проникает в головной мозг. Соответственно состояние наркоза развивается достаточно скоро. Выход из наркоза также непродолжительный. При глубоком наркозе может усиливаться мозговой кровоток и как следствие повышаться давление спинномозговой жидкости.

Закись азота - наименее токсичный общий анестетик. Обеспечивает быструю индукцию анестезии и быстрое пробуждение, не оказывает раздражающего действия на слизистые оболочки дыхательных путей. Вместе с тем даже при использовании высоких концентраций закиси азота (до 95%) расслабления скелетной мускулатуры не достигается, полного подавления рефлексов не происходит. В связи с этим закись азота обычно комбинируют с другими ингаляционными и неингаляционными общими анестетиками.

После наркоза с использованием закиси азота не наблюдается выраженного последействия, но возможна гипоксия, поэтому после окончания наркоза целесообразна ингаляция кислорода в течение 4-5 мин.

Ксенон - инертный газ без запаха. При вдыхании оставляет во рту металлический привкус. Оказывает более выраженное наркотическое действие, чем закись азота. Наркоз проходит 4 стадии: через 1-2 мин снижается болевая чувствительность; на 2-3-й минуте развивается возбуждение с эйфорией, повышается мышечный тонус, учащается сердечный ритм; через 4-5 мин наступает выраженная аналгезия; наконец, через 5-7 мин развивается хирургическая стадия.

Пробуждение наступает быстро, через 2-3 мин после прекращения ингаляции восстанавливается сознание, а через 4-5 мин больной ориентирован во времени и пространстве.

Ксенон рекомендуют для проведения наркоза в детской хирургии, нейрохирургии, для обезболивания родов, для купирования болевого синдрома при инфаркте миокарда, почечной и печеночной коликах, для проведения перевязок и болезненных манипуляций.

ЛС для неингаляционного наркоза

Неингаляционные анестетики вводят внутривенно, внутримышечно, ректально, чаще всего используется внутривенное введение. Средства для неингаляционного наркоза выгодно отличают простота и удобство использования, быстрое действие и отсутствие ряда осложнений, типичных для ингаляционного наркоза.

Внутривенные анестетики короткого действия

Пропанидид и пропофол - препараты короткого действия, используются для кратковременной анестезии при вправлении вывихов, репозиции отломков костей при переломах, для проведения болезненных манипуляций (биопсия, установка катетера, бронхоскопия), для вводного наркоза.
Пропанидид

Фармакодинамика и фармакокинетика. Внутривенный анестетик короткого действия с быстрым наступлением эффекта без стадии возбуждения. Через 15-20 с после введения наступает сон. При этом развивается ряд вегетативных реакций в виде учащения дыхания и повышения ЧСС. Спустя несколько секунд анестезия стабилизируется и продолжается всего 3-6 мин, поэтому пропанидид считают анестетиком ультракороткого действия. Спустя 25 мин после введения препарат уже не определяется в крови. По окончании наркоза быстро восстанавливаются все функции ЦНС. В связи с этим пропанидид считают уникальным препаратом для поликлинической хирургии.

HJIP. Возможен судорожный синдром, особенно у больных эпилепсией. Не исключены тромбофлебит, бронхоспазм, тошнота и икота; возможна перекрестная аллергия с новокаином.

Пропофол (диприван)

Фармакодинамика. Средство для внутривенного наркоза быстрого и короткого действия. Наркотический сон наступает через 30 с после введения. После прекращения введения быстро восстанавливается сознание. Скорость наступления эффекта и кратковременность действия обусловлены фармакокинетическими особенностями препарата.

Пропофол показан для вводной анестезии, поддержания анестезии, обеспечения седативного эффекта у больных, находящихся на ИВЛ. Его используют для получения седативного эффекта с сохранением сознания при проведении диагностических процедур.

Препарат способен оказывать противорвотное действие, что особенно важно в послеоперационном периоде. Пропофол уменьшает мозговой кровоток, снижает внутричерепное давление. В период индукции анестезии возможно существенное снижение АД из-за уменьшения периферического сосудистого тонуса.

Вводная анестезия, как правило, не сопровождается возбуждением. Могут наблюдаться гипотензия и кратковременное апноэ (при введении больших доз препарата). При пробуждении достаточно редко наблюдаются тремор, галлюцинации, повышение внутричерепного давления, лихорадка. Возможны аллергические реакции с бронхоспазмом, ангионевротическим отеком, кожными высыпаниями. Пропофол проникает через плацентарный барьер, поэтому его не рекомендуют применять в акушерстве. Жировая эмульсия является хорошей питательной средой для микроорганизмов, поэтому необходимо тщательно соблюдать стерильность.

Фармакокинетика препарата характеризуется 3 фазами: быстрое распределение (Т_1/2 2-4 мин), быстрое выведение из организма (Т_]/2 30-60 мин) и медленная конечная фаза с перераспределением препарата из тканей, плохо снабжаемых кровью. Пропофол подвергается метаболизму в печени и выводится в виде неактивных метаболитов с мочой.

Внутривенные анестетики средней продолжительности действия

К препаратам средней продолжительности действия относятся препараты барбитурового ряда, а также кетамин и мидазолам.

Барбитураты

Фармакодинамика. Барбитураты способны угнетать активность ретикулярной формации среднего мозга и в результате изменять функцию коры больших полушарий. Реакция на внешние раздражители подавляется. Общая анестезия достигается вторично в связи с развитием глубокой общей наркотической депрессии. Нейротропное действие барбитуратов объясняют их способностью изменять функцию ГАМК-ергических синапсов. Барбитураты повышают чувствительность ГАМК_д-рецепторов к ГАМ К и могут сами выступать в качестве ГАМК-миметиков. Вместе с тем барбитураты подавляют эффекты возбуждающих аминокислот. В результате происходят повышение тока ионов хлора через хлорные каналы мембран нервных клеток и, следовательно, гиперполяризация клеточных мембран. Это в свою очередь ведет к снижению активности нейронов в различных отделах головного мозга.

Среди многочисленных соединений барбитурового ряда по-прежнему наиболее приемлемыми анестетиками остаются тиопентал-натрий (пентотал) и гексенал (натрия эвипан). После внутривенного введения препаратов наркоз развивается быстро и продолжается 20-25 мин. Стадия возбуждения практически отсутствует, особенно при медленном внутривенном введении. Выключение сознания совпадает с усилением роговичного и зрачкового, глоточного и гортанного рефлексов, повышением реактивности на болевое раздражение. В это время любое вмешательство опасно для больного: возможны повышение АД, нарушение сердечного ритма, ларинго- и бронхоспазм.

Барбитураты не оказывают самостоятельного анальгетического действия и не обеспечивают достаточного расслабления поперечнополосатой мускулатуры.

Фармакокинетика. Быстрое действие тиопентал-натрия и гексенала обусловлено их высокой растворимостью в липидах и хорошим проникновением в головной мозг. Сравнительно небольшая длительность наркоза связана с быстрым снижением концентрации анестетиков в крови в результате либо интенсивного метаболизма в печени (гексенал), либо перераспределения в жировую ткань (тиопентал-натрий). Оба препарата связываются на 65-75% с альбуминами плазмы крови, поэтому при гипопротеинемии наркотическое действие барбитуратов усиливается. При ацидозе связывание с белками плазмы крови снижается, что ведет к увеличению свободной фракции препаратов и усилению их эффекта. При алкалозе, который развивается из-за гипервентиляции, напротив, связывание с белками плазмы усиливается и эффекты гексенала и тиопентал-натрия ослабляются.

Гексенал быстро окисляется в печени с образованием неактивных метаболитов. Тиопентал-натрий первоначально распределяется во внеклеточной жидкости, а затем поступает в жировую ткань. Депонирование препарата в жировой ткани существенно замедляет его выведение из организма, что определяет посленаркозную сонливость.

НЛР этих ЛС в значительной мере связаны с их основными свойствами и проявляются угнетением дыхания. Степень нарушения вентиляции прямо зависит от дозы и скорости внутривенного введения препаратов. Барбитураты угнетают сердечную деятельность, вызывая компенсаторную тахикардию.

В связи с этим гексенал и тиопентал-натрий противопоказаны при хронической сердечной недостаточности, почечной и печеночной недостаточности, при бронхиальной астме, кишечной непроходимости, шоке, болезни Аддисона.

Барбитураты угнетают дыхательный центр, из-за возбуждения блуждающего нерва вызывают повышение тонуса бронхов, увеличивают продукцию бронхиального секрета. Препараты понижают сократительную способность миокарда, уменьшают ударный объем сердца, приводят к умеренному расширению сосудов и снижению АД.
Гексенал (гексобарбитал) оказывает угнетающее влияние на двигательные и сенсорные зоны коры головного мозга, тормозит стволовые образования. Слабее действует на спинной мозг, в связи с чем миорелаксация при его использовании сравнительно мало выражена. Наркоз развивается через 1-1,5 мин и длится 20-30 мин. Выделяют 5 стадий гексеналового наркоза: атараксию; сонливость; возбуждение (кратковременное); сон и устранение сознания (в эту стадию происходит повышение глоточного и гортанного рефлексов, возможно развитие апноэ и ларингоспазма, кашля и икоты); хирургический наркоз. При введении высоких доз может развиваться глубокий наркоз с угнетением дыхания и сердечно-сосудистой недостаточностью.

Препарат применяют для вводного и базисного наркоза, а также для кратковременного однокомпонентного наркоза при малых хирургических вмешательствах. Используется для купирования судорог при столбняке, эклампсии, анафилаксии.
Тиопентал-натрий (пентотал) сходен по характеристикам с гексеналом, но несколько активнее. Кроме того, он сильнее стимулирует парасимпатический отдел вегетативной нервной системы, чаще вызывает ларинго- и бронхоспазм.

Применяется для вводного наркоза, для кратковременного однокомпонентного наркоза при малых хирургических вмешательствах, для купирования судорог при столбняке, эклампсии, анафилаксии.

Кетамин и мидазолам - небарбитуровые анестетики средней продолжительности действия. Сегодня кетамин занимает одно из ведущих мест в анестезиологии. Наркоз, вызываемый кетамином, имеет ряд особенностей, и его рассматривают как диссоциированную анестезию. При кетаминовом наркозе подавляется боль, но сохраняются сознание и рефлексы и повышается мышечный тонус.
Кетамин (калипсол)

Фармакодинамика и механизм действия. Кетамин является неконкурентным антагонистом возбуждающего медиатора ЦНС - глутамата. Чувствительные к глутамату NMDA-рецепторы регулируют функцию натриевых, калиевых и кальциевых каналов, поэтому при блокаде рецепторов кетамином нарушается деполяризация мембран нервных клеток. Вместе с тем кетамин активирует обмен эндорфинов, приводит к стимуляции серотонинергической и норадреналинергической передачи.

При внутривенном введении кетамина наркоз развивается в течение 30 с-1 мин и длится до 5-10 мин. При внутримышечном введении наркотический эффект наступает в течение 3-5 мин, наркоз длится до 30 мин. Кетамин оказывает выраженное анальгетическое действие. Мышечный тонус не снижается, напротив, может развиваться каталептический мышечный гипертонус. Обезболивающее действие сохраняется несколько часов после завершения кетаминовой анестезии, что очень важно в послеоперационном периоде.

Кетамин практически не угнетает дыхание. Рефлексы с дыхательных путей не подавляются, что снижает вероятность аспирации при самостоятельном дыхании, но без применения миорелаксантов интубация невозможна. Секреция слюны и бронхиальных желез повышена, что требует сочетания кетамина с атропином.

В целом кетамину свойственны большая широта терапевтического действия и минимальная токсичность. Этот анестетик незаменим при малых хирургических вмешательствах, гинекологических операциях, перевязках у ожоговых больных, эндоскопических процедурах, при транпортировке больных с травматическим шоком и кровопотерей. Препарат показан для наркоза у пациентов с отягощенным аллергическим анамнезом, применяется для вводного и комбинированного наркоза.

HЛP. При выходе из наркотического сна возможны галлюцинации и бред, что наблюдается при нарушении технологии использования анестетика.

Избыточное возбуждение лимбических структур, вызываемое кетамином, требует коррекции с помощью бензодиазепинов. Сочетание кетамина с диазепамом обеспечивает оптимальное течение наркоза с минимальным риском осложнений.

Кетамин повышает АД, вызывает тахикардию в связи с мобилизацией центральных адренергических механизмов. Стимулирующее влияние кетамина на сердечно-сосудистую систему отличает его от всех других общих анестетиков и позволяет использовать у больных в состоянии шока. Препарат усиливает мозговой кровоток, повышает внутричерепное давление. Гемодинамические эффекты кетамина также сглаживаются при сочетании с диазепамом.