Клин. фарма ЭКЗАМЕН. 1. Предмет и задачи клинической фармакологии. Клиническая фармакология (КФ)
 Скачать 0.86 Mb.
|
|
Противопоказания. Гиперчувствительность, дыхательная недостаточность, детский возраст (до 15 лет), беременность, период лактации. НЛР. Металлический привкус во рту, тошнота, рвота, психические нару шения (раздражительность, спутанность сознания, подавленное настроение), аллергические реакции (крапивница, сыпь), сонливость, головокружение, на рушение координации. Взаимодействие с другими ЛС. Снижает концентрацию тримипрамина в плазме и снижает его эффект, потенцирует действие этанола. Усиливает вли яние препаратов, угнетающих ЦНС. 124. Клиническая фармакология ноотропов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами. Основные представители ноотропов:
Дифференциация новых ноотропов по активностям:
Ноотропные препараты с доминирующим мнестическим эффектом (Congnitive enhancers)
Из числа препаратов ноотропного действия в нашей стране наиболее ши роко применяется пирацетам. Пирацетам (ноотропил) - ноотропное средство. Первоначально предлагал ся для терапии сосудистых заболеваний головного мозга (атеросклероз, нару шение памяти, внимания, речи, головокружение, головная боль) и нарушений мозгового кровообращения. Фармакодинамика. Препарат стимулирует умственную деятельность (мыш ление, обучение, память), оказывает антигипоксическое действие, повышая устойчивость ткани головного мозга к гипоксии, и умеренное противосудорожное действие. Однако в ряде клинических исследований не удалось под твердить эффективность этого ЛС при заболеваниях сосудов головного мозга, поэтому в настоящее время показания для применения пирацетама ограничи ваются миоклонусом (быстрое подергивание мышц). Эффект развивается постепенно. Фармакокинетика. После приема внутрь хорошо всасывается и проникает в различные органы и ткани. Биодоступность независимо от лекарственной формы около 95%. Время достижения максимальной концентрации 0,5-1 ч. Проникает через гематоэнцефалический барьер, накапливается в мозговой ткани через 1-4 ч после приема внутрь. Из спинномозговой жидкости удаля ется значительно медленнее, чем из других тканей. Практически не метаболизируется. Т1/2 4,5 ч (7,7 ч из головного мозга). Выводится почками, 2/3 в неизмененном виде в течение 30 ч. Противопоказания. Гиперчувствительность, тяжелая почечная недостаточ ность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин), депрессия с тревожностью (ажитированные депрессии), хорея Гентингтона, детский возраст (до 1 года), бере менность и период лактации. НЛР. Нервозность, возбуждение, раздражительность, тревожность, нару шения сна, гастралгия, тошнота, рвота, диарея, запор, анорексия, головокру жение, головная боль, экстрапирамидные нарушения, судороги, тремор, по вышение полового влечения, ухудшение течения стенокардии. НЛР наиболее часто отмечаются при дозе выше 5 г/сут. Взаимодействие с другими ЛС. Повышает эффективность гормонов щито видной железы, антипсихотических средств (нейролептиков), непрямых анти коагулянтов, психостимуляторов. Снижает эффективность противосудорожных препаратов (снижает судорожный порог). 125. Клиническая фармакология наркотических анальгетиков. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами. Препараты опия - одни из первых ЛС с выраженным анальгетическим действием, которые стали применять в медицинской практике более 2 столе тий назад. В зависимости от характера взаимодействия с опиатными рецепторами все опиаты делят на агонисты (морфин, кодеин, промедол, фентанил, просидол, дипидолор), частичные агонисты (бупренорфин) и агонисты-антагонисты (буторфанол, пентазоцин, налорфин). Существуют опиоидные анальгетики со сме шанным механизмом действия (трамадол). При этом часть препаратов полу чают из опия, другие - синтетическим способом. Классификация: По действию на опиатные рецепторы:
Фармакодинамика наркотических анальгетиков Механизм действия наркотических анальгетиков связан с их способнос тью взаимодействовать с опиатными рецепторами. Выделяют несколько типов таких рецепторов: µ, δ, χ, σ, υ, причем каждый из них может иметь подтипы. Эти рецепторы обнаружены в различных отделах ЦНС, имеющих непосред ственное отношение к передаче и анализу болевых сигналов. Высокая плот ность опиатных рецепторов выявлена в боковых отделах спинного мозга и головном мозге. Были выделены эндогенные соединения - пептиды с опиато подобными свойствами, способные воздействовать на специфические рецеп торы, они получили название «эндорфины» - эндогенные, морфины. Наиболее близок к морфину по фармакологическим характеристикам β-эндорфин. Вы делены также короткие пептиды: метэнкефалин и лейэнкефалин. Содержа ние этих соединений в различных отделах мозга увеличивается при болевом стрессе. Эндорфины и ЛС из группы наркотических анальгетиков способны оказывать антиноцицептивное действие - заметно повышать порог восприя тия боли путем влияния на µ -, β- и χ-рецепторы. Действие этих соединений на нейроны головного и продолговатого мозга выражается в торможении пу тей передачи болевых сигналов. Влияние наркотических анальгетиков на эмоциональную сферу связано с воздействием на опиатные рецепторы в лимбических структурах головного мозга. Ведущий фармакологический эффект наркотических анальгетиков - про тивоболевое действие. При этом длительно существующая, хроническая боль ослабляется лучше, чем острое болевое ощущение. Не только понижается вос приятие болевых ощущений, но и изменяется эмоциональная реакция на боль. Болевые ощущения могут не устраняться полностью, но оцениваются боль ными как малоактуальные. Эйфория развивается при использовании морфина и других наркотических анальгетиков. Это чувство эмоциональной удовлетворенности, устранение стра ха, тревоги. Впрочем, у некоторых пациентов после введения морфина воз можно развитие дисфории в виде страха, возбуждения, дискомфорта. Седативное действие довольно типично для наркотических анальгетиков, в частности для морфина. Оно проявляется сонливостью, снижением двигатель ной активности, ослаблением концентрации внимания, безразличием. Выпол нение мыслительных задач затрудняется. При увеличении дозы наступает глу бокий сон. Влияние на дыхание у наркотических анальгетиков проявляется его угнете нием. Это действие препаратов связано как с прямым тормозящим воздей ствием на дыхательный центр, так и со снижением чувствительности его ней ронов к повышению концентрации углекислого газа в крови. Высокое содержание двуокиси углерода поддерживает компенсаторное обеспечение фун кции дыхания, что особенно важно, например, при введении высоких доз морфина. Оксигенотерапия в этой ситуации устраняет стимулирующее дей ствие двуокиси углерода, что даже может вызвать апноэ. Умеренное снижение функции дыхания при введении терапевтических доз наркотических анальгетиков вполне компенсируется у большинства пациен тов. Однако у больных с патологией органов дыхания, хронической сердечной недостаточностью, повышенным внутричерепным давлением возможно раз витие тяжелой дыхательной недостаточности. Влияние на кашлевой центр - хорошо известное свойство наркотических анальгетиков. Морфин, кодеин и некоторые другие препараты этой группы угнетают кашлевой рефлекс. Однако подавление кашля может способствовать накоплению бронхиального секрета и приводить к развитию или усугублению бронхиальной обструкции. Влияние на рвотный центр связано с воздействием наркотических анальге тиков на хеморецепторную триггерную зону дна IV желудочка головного моз га. В связи с этим при введении морфина и его аналогов возможны тошнота и рвота. Впрочем, при наращивании дозы эти препараты, наоборот, могут угне тать рвотный центр. Влияние на глаз в виде сужения зрачка (миоз) свойственно всем агонистам опиатных рецепторов. Миоз связан с влиянием наркотических анальгетиков на ядра III пары черепных нервов. Толерантность к миозу практически не развивается. При интоксикации морфином зрачки резко сужаются, становят ся точечными и не реагируют на свет. Морфин оказывает стимулирующее влияние на ядра блуждающего нерва. В связи с этим может развиваться брадикардия. Ряд наркотических анальгетиков повышают рефлекторную возбудимость моторных нейронов спинного мозга, а это приводит к повышению тонуса скелетной мускулатуры. Ригидность дыхательных мышц может ухудшить дыхательную функцию. Влияние на скелетную мускулатуру наиболее выражено у фентанила. Морфин повышает тонус гладкой мускулатуры желудочно-кишечного трак та. Развивается спазм гладкомышечных сфинктеров, замедляется и ослабляет ся перистальтика. В итоге замедляется продвижение содержимого кишечника, повышается реабсорбция воды, нарастает плотность каловых масс, поэтому при применении наркотических анальгетиков запоры - весьма частое явле ние. Спазм сфинктера Одди вызывает резкое повышение давления в желч ном пузыре. Нарушение оттока желчи и панкреатического секрета приводит к повышению уровня амилазы и липазы в плазме крови. Аналогичным образом повышается тонус мочевых путей. Это может при вести к острой задержке мочи у больных с гиперплазией предстательной желе зы. Ухудшается состояние пациентов с мочекаменной болезнью. Кроме того, в связи с усилением образования антидиуретического гормона и уменьшени ем почечного кровотока наркотические анальгетики могут снижать диурез. Хорошо известна способность наркотических анальгетиков увеличивать продолжительность родов. Полагают, что это связано как с центральным дей ствием, так и с влиянием препаратов на гладкую мускулатуру матки. Большинство наркотических анальгетиков в терапевтических дозах суще ственно не влияют на сердечный ритм и АД. Однако при введении морфина возможна умеренная брадикардия. В связи с повышением высвобождения ги стамина могут расширяться сосуды. Способность морфина понижать АД сле дует учитывать у больных с гиповолемией. Расширение сосудов кожи проявляется ее покраснением. Возможно появ ление зуда (из-за действия гистамина), потливости. Толерантность к наркотическим анальгетикам развивается при повторном введении препаратов в терапевтических дозах. Эффективность постепенно снижается, и для достижения прежнего результата приходится вводить все более высокие дозы. Сравнительно быстро формируется толерантность к анальгетическому, эйфоризирующему, противокашлевому действию препаратов, а также к их угнетающему влиянию на дыхание. Фармакокинетика наркотических анальгетиков. Наркотические анальгетики - алкалоиды опия (морфин и кодеин) сравнительно хорошо всасываются. При первом прохождении через печень препараты подвергаются метаболизму с образованием глюкуронидов. В связи с этим биологическая доступность при приеме внутрь может быть сравнительно низкой. Пресистемный метаболизм менее всего выражен у кодеина благодаря метильной группе в его структуре. Биодоступность морфина при приеме внутрь составляет 20%. Естественно, что при заболеваниях печени, в частности при циррозе, пресистемный мета болизм морфина нарушается. Опиаты довольно слабо связываются с белками плазмы крови: морфин на 35%, кодеин всего на 7%. Морфин и кодеин сравнительно быстро распределя ются из системного кровотока и поступают в ткани, имеющие хорошее кровоснабжение. Наибольшие концентрации отмечаются в легких, печени, почках. Значительное количество этих веществ может накапливаться в скелетной мус кулатуре. Они хорошо проходят через плацентарный барьер и выделяются с материнским молоком. Морфин - агонист опиатных рецепторов с преимущественным воздей ствием на µ-рецепторы. Препарат обладает выраженным антиноцицептивным и противошоковым действием, возбуждает центр блуждающего нерва, повы шает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов (в том числе сфинктеров желчевыводящих путей, бронхов, мочевого пузыря). Препарат ослабляет пе ристальтику ЖКТ, угнетает дыхательный центр. Эффект при подкожном вве дении препарата развивается через 10-15 мин и продолжается 3-5 ч. Пролон гированная форма морфина (морфилонг) при внутримышечном введении может оказывать противоболевое действие до 22-24 ч. Омнопон - смесь хлористоводородных солей алкалоидов опия. Содержит до 50% морфина. Кроме того, в состав входят кодеин, наркотин, папаверина гидрохлорид. Препарат обладает анальгезирующим и спазмолитическим дей ствием. Промедол - синтетический препарат, по анальгетическому действию в 2- 4 раза слабее морфина. Расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов, однако повышает тонус и усиливает сокращения матки. Слабее, чем морфин, угнетает дыхательный центр, не вызывает рвоты. Просидол - наркотический анальгетик, по свойствам близкий к промедолу. Длительность анальгетического действия при приеме внутрь 4-6 ч, при парентеральном введении - 1,5-6 ч. Фентанил по анальгетической активности в 100 раз превосходит мор фин. Обладает коротким действием. Эффект развивается через 2-3 мин пос ле внутривенного введения и продолжается 20-30 мин. Угнетает дыхатель ный центр, замедляет сердечный ритм, на АД не влияет. Вызывает мышечную ригидность. Применяется в сочетании с дроперидолом для нейролептанальгезии. Бупренорфин (сангезик) относится к частичным агонистам опиатных ре цепторов. Эффективно влияет на µ,- и κ-рецепторы. Превосходит по выражен ности противоболевого действия морфин. Обладает более продолжительным эффектом. Вместе с тем слабее угнетает дыхание. Менее опасен, чем морфин, в плане развития лекарственной зависимости. Сублингвальные таблетки бупренорфина могут применяться в экстремальной медицине при оказании неотложной помощи большому количеству пораженных. При внутривенном вве дении эффект формируется через 15 мин, а после внутримышечного или сублингвального введения - через 30 мин. Препарат оказывает длительное обезболивающее действие 6-8 ч. Буторфанол (морадол) относится к агонистам-антагонистам опиатных ре цепторов (стимулирует κ- и блокирует µ-рецепторы). По анальгетической активности превосходит морфин, по сравнению с которым в меньшей степе ни угнетает дыхание и реже вызывает лекарственную зависимость. Не оказы вает влияния на моторику ЖКТ и тонус сфинктеров. Повышает системное АД и давление в легочной артерии. Эффект развивается через 10-15 мин после внутримышечного введения. Продолжительность действия 3-4 ч. Трамадол - наркотический анальгетик со смешанным механизмом дей ствия. Активирует опиатные µ-, κ- и β-рецепторы, обладает анальгетическим эффектом. В терапевтических дозах не влияет на моторику кишечника и ды хание. Анальгетическое действие развивается через 15-30 мин после введения и продолжается 3-5 ч. Морфин подвергается метаболизму в печени с образованием парных со единений с глюкуроновой кислотой. Уже через 20 мин после введения морфи на в крови обнаруживаются его глюкурониды. Конъюгированные метаболиты морфина включают в себя фармакологически активную форму морфин-6-глюкуронид. Только 5% введенной дозы инактивируется N-деметилированием в норморфин. Глюкурониды активно выводятся почками - 75% введенной дозы за 24 ч. Около 10% препарата выводится с мочой после клубочковой фильтра ции в неизмененном виде. Следы морфина в моче можно обнаружить в тече ние 48 ч, хотя 90% дозы экскретируется в 1-е сутки. При нарушении выдели тельной функции почек активные метаболиты морфина могут накапливаться в организме, что усиливает и пролонгирует его действие. Часть препарата вов лекается в гепатокишечную рециркуляцию. |