Клин. фарма ЭКЗАМЕН. 1. Предмет и задачи клинической фармакологии. Клиническая фармакология (КФ)
 Скачать 0.86 Mb.
|
|
Кодеин частично (10% введенной дозы) превращается в морфин в ходе метаболизма в печени. Кроме того, образуются и неактивные метаболиты, которые выводятся почками. Промедол отличается сравнительно хорошей биодоступностью, поэтому его анальгетический эффект при приеме внутрь всего в 1,5-2 раза ниже, чем при парентеральном введении. До 40% препарата связывается с белками плазмы. Незначительное количество препарата выводится почками в неизмененном виде. Большая часть подвергается метаболизму в печени путем гидролиза с последую щей конъюгацией. Фентанил имеет сравнительно малый Т1/2 - 2-4 ч. Препарат быстро пере распределяется из крови и мозга в мышечную и жировую ткани, поэтому его эффект весьма кратковремен. С белками плазмы связывается до 79% препарата. Биотрансформация происходит в печени путем N-дезалкилирования и гидроксилирования. Несмотря на кратковременность действия, фентанил довольно медленно выводится из организма. За 3-4 сут с мочой выводится около 67% введенного препарата. Основные показания и клинико-фармакологические подходы к выбору нарко тических анальгетиков. Наркотические анальгетики, в частности морфин, на ходят широкое применение для устранения интенсивной и постоянной боли при инфаркте миокарда, переломах костей, ожогах. Наркотические анальгетики используют для премедикации и потенциро вания эффекта средств для наркоза. Морфин можно применять для эпидуральной анестезии. При введении наркотического анальгетика в эпидуральное пространство обезболивание сегментарное, системные НЛР сравнительно редки. Для эпидуральной анестезии можно также использовать фентанил. В отличие от морфина и ряда других препаратов этой группы фентанил хорошо растворяется в липидах и имеет низкую гидрофильность. Он активно проникает че рез тканевые барьеры, воздействует на желатинозную субстанцию спинного мозга, нарушая проведение болевых импульсов. В связи с низкой гидрофильностью фентанил не накапливается в спинномозговой жидкости и поэтому меньше угнетает центр дыхания. Наркотические анальгетики применяют для уменьшения болей и в после операционном периоде. Для этих целей чаще используют промедол, посколь ку морфин в этой ситуации может угнетать дыхание, вызывать задержку мочи и запоры. Некоторые препараты, в частности промедол, находят применение для обезболивания родов. Морфин для этого непригоден из-за опасности угнете ния дыхания у новорожденного. При печеночной и почечной коликах морфин обычно не назначают, так как он усиливает спазм гладкой мускулатуры. Не показан морфин и в после операционном периоде при операциях на желчных путях, поскольку из-за спазма сфинктера Одди пассаж желчи может нарушаться, повышается вероят ность развития панкреатита. Впрочем, для купирования печеночной и почеч ной колик можно применить промедол или омнопон. Последний содержит в своем составе папаверин, который способствует расслаблению гладких мышц желчных и мочевых путей. Большое значение имеет применение наркотических анальгетиков для пре дупреждения болевого шока при травмах. Однако при подозрении на повреж дение органов брюшной полости введение этих препаратов противопоказано из-за затруднения диагностики в дальнейшем. Морфин находит применение в неотложной терапии острой левожелудоч ковой сердечной недостаточности (отека легких). Его терапевтическое дей ствие объясняется снижением возбуждения и подавлением патологической одышки (гипервентиляции). Используют и противокашлевое действие наркотических анальгетиков. Обычно для этих целей применяют кодеин. Однако при обильной вязкой мок роте эти препараты, подавляя кашлевой рефлекс, могут нарушать бронхиаль ную проходимость и усиливать бронхообструкцию. Опиоидные анальгетики могут купировать диарею любого происхождения, хотя сегодня для этих целей используют иные препараты, например лоперамид. Наркотические анальгетики необходимы для паллиативной (симптомати ческой) терапии у неоперабельных больных со злокачественными опухолями. В этой ситуации пренебрегают проблемами толерантности и зависимости, стре мясь к максимальному облегчению страданий обреченного больного. В России успешно применяется схема терапии хронического болевого син дрома, предложенная МНИОИ им. П.А. Герцена (1993):
Неинвазивное введение наркотических анальгетиков. В последние годы в связи с появлением новых лекарственных форм морфина и других наркотических анальгетиков отдают предпочтение неинвазивным методам введения препара тов, пролонгированным формам кодеина и морфина. При умеренной боли рекомендуется DHC континус (дигидрокодеина тартрат - таблетки с систе мой контролируемого высвобождения активного вещества). При сильной боли можно использовать МСТ континус (морфина сульфат - таблетки с системой контролируемого высвобождения активного вещества). Хороший обезболивающий эффект дает трансдермальная терапевтическая система Дюрогезик, которая представляет собой пластырь, содержащий фен танил. После его аппликации достигается аналгезия длительностью до 72 ч. У больных, которые раньше не принимали наркотические анальгетики, терапию начинают с наименьшей дозы - 25 мкг/ч. При переходе от других наркотичес ких анальгетиков к Дюрогезику необходимо подсчитать предшествовавшую суточную потребность в анальгетике. HJIP наркотических анальгетиков. Основные НЛР наркотических анальге тиков связаны с их фармакологическими свойствами. Следует иметь в виду способность препаратов угнетать дыхание. При введении морфина в терапев тических дозах некоторое урежение дыхания компенсируется его углублени ем, поэтому объем легочной вентиляции обычно не снижается. Однако при увеличении дозы этот эффект представляет опасность для пациентов в связи с возможным развитием апноэ. Особенно это касается пожилых больных и де тей первых лет жизни. К действию опиатов повышено чувствительны боль ные гипотиреозом и болезнью Аддисона. У пациентов с ХОБЛ, эмфиземой легких, деформациями грудной клетки также легко развивается дыхательная недостаточность. Угнетение дыхания, подавление кашлевого рефлекса, а иногда и развитие бронхоспазма представ ляют особенную опасность при применении наркотических анальгетиков у больных бронхиальной астмой. При использовании наркотических анальгетиков для обезболивания родов возможно угнетение дыхания новорожденного. В этих случаях отдают пред почтение промедолу. Обычно этот препарат не влияет на новорожденного, хотя при патологии беременности, недоношенности, асфиксии в родах в соче тании с некоторыми другими ЛC также возможно угнетение дыхания у мла денца. Прием наркотических анальгетиков, особенно морфина, приводит к раз витию запора, что особенно нежелательно в послеоперационном периоде, а также у онкологических больных, получающих паллиативную терапию. Запо ры - стабильно сохраняющееся побочное действие морфина и кодеина неза висимо от длительности их применения. У ряда пациентов бывает рвота, тре бующая применения противорвотных средств, например метоклопрамида. Противорвотные препараты можно отменить через 2 нед, поскольку наступает резистентность к рвотному действию морфина. Наркотические анальгетики способны повышать внутричерепное давле ние, в связи с чем возникает выраженная головная боль. Повторные введения наркотических анальгетиков приводят к развитию толерантности. Клиническую значимость она приобретает обычно через 2-3 нед ежедневного применения терапевтических доз. Толерантность быстрее формируется при частом применении больших доз и имеет перекрестный ха рактер. При ослаблении действия, например, промедола будет снижена эф фективность и морфина, и других препаратов. Впрочем, при использовании препаратов из группы агонистов-антагонистов толерантность меньше. Кроме того, не отмечается перекрестной толерантности к агонистам и агонистам-антагонистам опиатных рецепторов. Лекарственная зависимость. Повторное использование наркотических аналь гетиков приводит к развитию лекарственной зависимости. Скорость ее форми рования и выраженность неодинаковы при применении различных препаратов. На первых этапах зависимость психическая. Причиной ее формирования явля ются эйфория и седативный эффект. Постепенно развивается физическая зави симость с возникновением синдрома отмены (абстинентного синдрома) при прекращении введения наркотических анальгетиков. Интенсивность абстинен ции зависит от того, какой препарат использовали. Наиболее выражен синдром отмены при использовании морфина (или героина у наркоманов). В первые 6- 10 ч после лишения препарата постепенно нарастают тревога, беспокойство, агрессивность. Затем появляются зевота, обильное потоотделение, слезотече ние и насморк. Все эти проявления усиливаются в первые 24 ч. Затем у больно го расширяются зрачки, появляется «гусиная кожа», возникают болезненные судороги икроножных мышц и мышц живота, развиваются понос, рвота. Повы шаются АД и температура тела, достигая максимума на 3-4-й день. Субъектив ные ощущения крайне тяжелые и достигают пика через 2-3 дня после лишения наркотического анальгетика, постепенно ослабевая к 5-10-му дню. Синдром отмены при использовании агонистов-антагонистов менее выра жен. У больных отмечают тревожность, беспокойство, потерю аппетита, тахи кардию, повышение температуры тела, озноб, спазмы гладкой мускулатуры органов брюшной полости. Острый синдром отмены можно наблюдать на фоне регулярного приема опиоидных агонистов при введении антагониста (налоксон) либо агониста-антагониста. Абстинентный синдром бывает у младенцев, рожденных женщинами-наркоманками. В первые часы после рождения у новорожденного развиваются обильная потливость, учащение дыхания с возможным возникновением гипервентиляционного синдрома, нарушение сна, неэмоциональный крик с вы сокочастотными компонентами, тремор, гипервозбудимость, судороги, рвота, диарея, заложенность носа, чиханье, субфебрильная и фебрильная температу ра тела. Выраженная абстиненция может вести к нарушению адаптации ново рожденного, возможны нарушения дыхания и даже внезапная смерть. При тяжелом абстинентном синдроме у новорожденного его приходится корректировать с помощью медикаментов. Обычно рекомендуется использо вать фенобарбитал в суточной дозе 6-9 мг/кг, разделенной на 3 приема, в течение 2 нед с уменьшением дозы после устранения признаков гипервозбу димости. При судорогах необходима гораздо большая доза фенобарбитала. Острое отравление наркотическими анальгетиками возможно при случайном приеме этих препаратов или их структурных аналогов. В последние годы осо бенно часто приходится сталкиваться с отравлением опиатами у наркоманов. Особенно высока вероятность тяжелого отравления при использовании нар команами синтетических фентанилов. Основные проявления интоксикации наркотическими анальгетиками - угнетение функции большинства отделов ЦНС. Наибольшую значимость имеет угнетение дыхания, которое определяет тяжесть интоксикации и развитие других симптомов. Наблюдается выраженное снижение числа дыханий с появлением периодов апноэ (дыхание Чейна-Стокса). Дыхание становится поверхност ным. Развиваются гипоксемия, гипоксия и ацидоз. Повышение содержания углекислоты в крови ведет к расширению сосудов мозга, что в свою очередь способствует повышению внутричерепного давления. В тяжелых случаях раз вивается отек мозга. При длительной гипоксии к дыхательному ацидозу при соединяется метаболический, нарушается водно-электролитный баланс. Воз можно развитие отека легких - это достаточно частое осложнение тяжелых отравлений опиатами. Мочеиспускание и дефекация задержаны. В связи с высвобождением гис тамина могут наблюдаться гиперемия лица, кожный зуд. Важный диагности ческий признак интоксикации морфином и его аналогами - выраженный миоз и отсутствие реакции зрачков на свет. При прогрессировании гипоксии мозга зрачки расширяются. Температура тела сначала повышается, а затем наблюда ется гипотермия. Наряду с выраженным угнетением ЦНС в виде сопора и комы могут раз виваться признаки энцефалопатии с гиперкинезами и судорогами. Последние обычно предшествуют коматозному состоянию. В диагностике отравления наркотическими анальгетиками значительную помощь можег оказать определение этих соединений в биологических жидко стях. Однако наиболее важным дифференциально-диагностическим призна ком является реакция больного на налоксон. Введение этого препарата вы полняет и лечебную функцию. Налоксон - конкурентный антагонист опиатных рецепторов. Внутривенное введение препарата быстро устраняет угнетение дыхания, восстанавливает сознание. Поскольку налоксон - конкурентный антагонист, при отравлении большими дозами опиатов требуются и большие количества налоксона, обыч но 0,4-2 мг. Следует помнить, что налоксон достаточно быстро выводится из организма. Т1/2 30-80 мин, поэтому при отравлении наркотическими анальге тиками длительного действия его нужно вводить повторно. Для борьбы с передозировкой наркотических анальгетиков можно приме нить антагонист опиатов налтрексон. Налорфин - агонист-антагонист нарко тических анальгетиков в настоящее время не используют. Морфин поступает из крови в желудочно-кишечный тракт, поэтому при лечении таких отравлений необходимы повторное введение сорбентов и про мывание желудка. Взаимодействие с другими ЛС. Наркотические анальгетики комбинируют с другими ЛС для усиления обезболивающего действия, наиболее часто с ней ролептическими средствами. Сочетание фентанила и дроперидола носит на звание «таламонал» (1 мл таламонала содержит 2,5 мг дроперидола и 0,05 мг фентанила) и применяется для нейролептаналгезии. Для премедикации применяют сочетание промедола и дроперидола. Анальгетический эффект наркотических анальгетиков могут усиливать бензодиазепиновые транквилизаторы. Комбинированное введение транквилиза торов и анальгетиков получило название атаралгезии. Из транквилизаторов обычно используют диазепам, а из анальгетиков - фентанил. Для премедика ции и обезболивания в послеоперационном периоде находит применение со четание промедола и диазепама. В последние годы обнаружено потенцирующее действие трициклических антидепрессантов в отношении противоболевого эффекта анальгетиков. Со четание промедола с амитриптилином или имипрамином обеспечивает устранение боли в послеоперационном периоде на 9- 12 ч. Показана хорошая эф фективность комбинации фентанила с трициклическими антидепрессантами у больных с длительным болевым синдромом при инфаркте миокарда. Важно, что гемодинамические расстройства при антидепраналгезии наблюдаются у таких пациентов реже, чем при нейролептаналгезии. Эффективность опиоидов можно блокировать введением антагонистов (налоксон). Антагонисты ослабляют все эффекты наркотических анальге тиков, в том числе угнетающее влияние на дыхательный центр и противо болевое действие. 126. Клиническая фармакология средств для наркоза и местных анастетиков. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами. ЛС для ингаляционного наркоза Наркозом называют искусственно вызванные наркотическими средствами угнетение сознания и стойкую утрату болевой чувствительности. Средства для наркоза, или общие анестетики, подразделяют на:
Фармакодинамика. Ингаляционные анестетики влияют на физико-химические свойства липидов мембран нейронов и изменяют проницаемость ион ных каналов. Уменьшается приток ионов натрия при сохранении выхода ионов калия и повышении проницаемости для ионов хлора. Развивается гиперполя ризация клеточных мембран. При этом нарушается функция не только постсинаптических структур, но и пресинаптических образований с угнетением высвобождения медиаторов. В связи с этим развивается основной нейрофизи ологический эффект - повышение порога возбуждения нервных клеток. Наиболее чувствительны к действию ингаляционных анестетиков богатые синаптическими связями кора головного мозга, таламус, ретикулярная фор мация, спинной мозг. Дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга устойчивы к влиянию средств для ингаляционного наркоза, но высокие дозы анестетиков подавляют их активность, что ведет к остановке дыхания и нарушению сердечной деятельности. Последовательное вовлечение структур ЦНС в действие ингаляционных анестетиков определяет стадийность развития ингаляционного наркоза. Эфир ный наркоз имеет 4 стадии: стадию аналгезии, возбуждения, хирургическую стадию (глубокий наркотический сон с потерей всех видов чувствительности, расслаблением мышц, угнетением рефлексов, урежением и углублением дыха ния) и стадию пробуждения. Фармакокинетика. Скорость развития и глубина наркоза зависят от поступ ления ингаляционных анестетиков в мозг из крови. В свою очередь насыщение крови анестетиками обусловлено их содержанием в дыхательной смеси, поступающей в легкие. Повышение концентрации ингаляционного анестетика в ды хательной смеси ускоряет наступление анестезии. Парциальное давление анес тетика последовательно увеличивается в альвеолах, крови и тканях до выравнивания во всех средах организма. Большое значение для распределения средств ингаляционного наркоза имеет их растворимость в крови и тканевой жидкости. Закись азота имеет сравнительно низкую растворимость, а фторотан, изофлуран, энфлуран растворяются лучше. Еще выше растворимость у трихлорэтилена, метоксифлурана и этилового эфира. Чем ниже растворимость анестети ка, тем быстрее достигается равновесие парциального давления в дыхательной смеси, в крови и ткани мозга. При применении закиси азота быстро достига ются равновесные концентрации в крови и мозговой ткани, соответственно сравнительно быстро развивается анестезия, а после прекращения введения анестетика она быстро завершается. Хорошо растворимые препараты обусловливают медленное развитие анес тезии и медленное пробуждение после прекращения подачи. Это объясняется тем, что значительная часть препарата растворяется в крови и медленнее проникает в мозг в начале наркоза. Однако анестетик, растворенный в крови, поддерживает свою концентрацию в ткани мозга после окончания введения. Так, при использовании метоксифлурана наркоз необходимой глубины дости гается через 15-20 мин, а пробуждение наступает только через 40-60 мин после прекращения введения препарата. Важным показателем растворимости общих анестетиков является коэффи циент распределения кровь/газ. Перенос ингаляционных анестетиков в кровь зависит также от состояния легочного кровотока. Увеличение сердечного выброса и повышение кровото ка в легких замедляют увеличение концентрации анестетиков в артериальной крови. Напротив, при малом сердечном выбросе, но сохраненном мозговом кровообращении даже при вдыхании невысоких концентраций средств инга ляционного наркоза анестезия наступает быстрее и выражена больше. Ингаляционные анестетики выводятся из организма в основном с выдыха емым воздухом. Впрочем, некоторые препараты подвергаются частичному метаболизму ферментами печени и других тканей. В ходе операционной ане стезии около 15-20% фторотана подвергается метаболизму. Окисляясь, он превращается в трифторуксусную кислоту с высвобождением ионов брома и хлора. При гипоксии может образовываться свободный радикал хлортрифторэтила, который взаимодействует с клеточными мембранами гепатоцитов. За кись азота практически не подвергается биотрансформации. Очень слабо метаболизируются энфлуран и изофлуран. Метоксифлуран подвергается активной биотрансформации в печени с образованием нефротоксичного иона фтора. |