Клин. фарма ЭКЗАМЕН. 1. Предмет и задачи клинической фармакологии. Клиническая фармакология (КФ)

• Название: 1. Предмет и задачи клинической фармакологии. Клиническая фармакология (КФ)
• Дата: 28.05.2019
• Размер: 0.86 Mb.
• Имя файла: Клин. фарма ЭКЗАМЕН.docx
• Тип: Документы; #79298
• страница: 23 из 31

Прелатентный дефицит железа в организме

На этой стадии в организме происходит истощение депо. Основной формой депонирования железа является ферритин — водорастворимый гликопротеиновый комплекс, который содержится в макрофагах печени, селезенки, костного мозга, в эритроцитах и сыворотке крови. Лабораторным признаком истощения запасов железа в организме является снижение уровня ферритина в сыворотке крови. При этом уровень сывороточного железа сохраняется в пределах нормальных значений. Клинические признаки на этой стадии отсутствуют, диагноз может быть установлен лишь на основании определения уровня сывороточного ферритина.

Латентный дефицит железа в организме

На стадии латентного дефицита железа в организме более выражены изменения в лабораторных показателях. Регистрируются не только истощение запасов железа в депо — снижение концентрации ферритина сыворотки, но и снижение содержания железа в сыворотке и белках-переносчиках.

Железодефицитная анемия

Железодефицитное состояние зависит от степени дефицита железа и скорости его развития и включает признаки анемии и тканевого дефицита железа (сидеропении). Явления тканевого дефицита железа отсутствуют лишь при некоторых железодефицитных анемиях, обусловленных нарушением утилизации железа, когда депо переполнены железом. Таким образом, железодефицитная анемия в своем течении проходит два периода: период скрытого дефицита железа и период явной анемии, вызванной дефицитом железа. В период скрытого дефицита железа появляются многие субъективные жалобы и клинические признаки, характерные для железодефицитных анемий, только менее выраженные. Больные отмечают общую слабость, недомогание, снижение работоспособности. Уже в этот период могут наблюдаться извращение вкуса, сухость и пощипывание языка, нарушение глотания с ощущением инородного тела в горле (синдром Пламмера — Винсона), сердцебиение, одышка.

При объективном обследовании больных обнаруживаются «малые симптомы дефицита железа»: атрофия сосочков языка, хейлит («заеды»), сухость кожи и волос, ломкость ногтей, жжение и зуд вульвы. Все эти признаки нарушения трофики эпителиальных тканей связаны с тканевой сидеропенией и гипоксией.

Скрытый дефицит железа может быть единственным признаком недостаточности железа. К таким случаям относятся нерезко выраженные сидеропении, развивающиеся на протяжении длительного времени у женщин зрелого возраста вследствие повторных беременностей, родов и абортов, у женщин — доноров, у лиц обоего пола в период усиленного роста. У большинства больных при продолжающемся дефиците железа после исчерпания его тканевых резервов развивается железодефицитная анемия, являющаяся признаком тяжелой недостаточности железа в организме. Изменения функции различных органов и систем при железодефицитной анемии являются не столько следствием малокровия, сколько тканевого дефицита железа. Доказательством этого служит несоответствие тяжести клинических проявлений болезни и степени анемии и появление их уже в стадии скрытого дефицита железа.

Больные железодефицитной анемией отмечают общую слабость, быструю утомляемость, затруднение в сосредоточении внимания, иногда сонливость. Появляются головная боль после переутомления, головокружение. При тяжелой анемии возможны обмороки. Эти жалобы, как правило, зависят не от степени малокровия, а от продолжительности заболевания и возраста больных.

Железодефицитная анемия характеризуется изменениями кожи, ногтей и волос. Кожа обычно бледная, иногда с легким зеленоватым оттенком (хлороз) и с легко возникающим румянцем щек, она становится сухой, дряблой, шелушится, легко образуются трещины. Волосы теряют блеск, сереют, истончаются, легко ломаются, редеют и рано седеют. Специфичны изменения ногтей: они становятся тонкими, матовыми, уплощаются, легко расслаиваются и ломаются, появляется исчерченность. При выраженных изменениях ногти приобретают вогнутую, ложкообразную форму (койлонихия).
Терапия:

Лечение проводится только длительным приёмом препаратов двухвалентного железа внутрь в умеренных дозах, причём существенный прирост гемоглобина, в отличие от улучшения самочувствия, будет не скорым — через 4—6 недель.

Так, эта практика хорошо оправдала себя при лечении тардифероном женщин с хронической постгеморрагической железодефицитной анемией вследствие многолетней гиперполименорреи — одна таблетка утром и вечером 6 месяцев без перерыва, затем одна таблетка в день ещё 6 месяцев, затем несколько лет каждый день в течение недели в дни месячных. Это обеспечивает нагрузку железом при появлении затянутых обильных месячных в период климакса. Бессмысленным анахронизмом является определение уровня гемоглобина до и после месячных.

При агастральной (гастрэктомия по поводу опухоли) анемии хороший эффект даёт приём минимальной дозы препарата постоянно много лет и введение витамина В₆ по 200 микрограмм в день внутримышечно или подкожно четыре недели подряд каждый год пожизненно.

Беременным с дефицитом железа и малокровием (небольшое снижение уровня гемоглобина и числа эритроцитов физиологично вследствие умеренной гидремии и не требует лечения) назначается средняя доза сульфата железа внутрь до родов и в период кормления грудью, если у ребёнка не возникнет диарея, что обычно случается редко.

Препараты железа:

1. Монокомпонентные препараты:

- содержащие 3х-валентное железо: железа (III) гидроксид полимальтозат (мальтофер)

- содержащие 2х-валентное железо: железа глюконат (ферронал), железа сульфат (актиферрин, ферроградумет), железа фумарат (хеферол), железа хлорид (гемофер)

2. Содержащие железа сульфат и аскорбиновую кислоту:

- сорбифер дурулес, ферроплекс, тардиферон. Аскорбиновая кислота переводит 3х-валентное железо в 2х-валентное, что улучшает его всасывание.

3. Содержащие железо и фолиевую кислоту:

- железа (III) гидроксид полимальтозат + фолиевая кислота (мальтофер фол)

- железа сульфат + фолиевая кислота (гино-тардиферон)

- железа фумарат + фолиевая кислота (ферретаб комп)

В детском возрасте ( особенно до 6 лет) предпочтительнее применение препаратов железа в виде сиропа (актиферрин), капель для приема внутрь (гемофер)

116. Клиническая фармакология препаратов железа, цианокобаламина, фолиевой кислоты.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Железо - незаменимый компонент гемоглобина, миоглобина, цитохромов, пероксидаз и каталаз. Комплекс железа и трансферрина связывается со специфическими рецепторами на мембранах пролиферирующих эритроидных клеток, и железо поступает внутрь клетки. При дефиците железа в организме образуются эритроциты с недостаточным содержанием гемоглобина, поэтому основное проявление недостатка железа – гипохромная (железодефицитная) анемия.
Фармакокинетика препаратов железа для приема внутрь

Всасывание железа в ЖКТ регулируется двумя механизмами:

• 
  Физиологический механизм - быстро насыщаемый ферритиновый активный транспорт, обеспечивающий поступление небольшого количества железа, содержащегося в пище (до 3-4 мг/сут). Двухвалентный ион железа всасывается значительно лучше трёхвалентного. Физиологическое всасывание железа происходит главным образом в двенадцатиперстной кишке и проксимальной части тощей кишки. Содержащийся в слизистой оболочке ЖКТ белок апоферритин связывает часть абсорбированного железа с образованием с ним комплеса - ферритина. После прохождения кишечного барьера железо в сыворотке крови связывается с трансферрином и поступает к различным тканям, где вновь высвобождается. В тканевых депо железо также находится в связанном состоянии (в виде ферритина или гемосидерина).
  
• 
  Пассивная абсорбция за счёт простой диффузии по градиенту концентрации наблюдается при приёме железа в дозах, существенно превышающих его содержание в обычной пище. Она происходит на протяжении всего кишечника, однако интенсивность всасывания уменьшается по направлению к толстой кишке. Соляная кислота увеличивает всасывание молекулярного железа (переводит в ионизированную форму), существенно не влияет на абсорбцию лекарственного Fe²⁺. Трёхвалентное железо под влиянием восстановителей (аминокислот, пептидов, фруктозы, аскорбиновой, янтарной кислот и др.) переходит в двухвалентное. α-Аминокислота серин способствует более эффективному всасыванию железа и его поступлению в системный кровоток.
  

Абсорбция Fe²⁺ зависит от дозы: по мере увеличения разовой дозы от 40 до 400 мг степень его всасывания снижается с 30-35% до 5-7%. Таким образом, приём Fe²⁺ в разовой дозе, превышающей 130-150 мг, и суточной более 400-450 мг не приводит к увеличению его поступления в организм. Максимальное количество Fe²⁺, способное поступить в организм за сутки, составляет около 100 мг. Всасывание железа зависит также от степени его дефицита в организме: при гипохромной анемии всасывается 25-30% принятой внутрь дозы, при дефиците железа без анемии - 15-17%, при отсутствии дефицита железа - 3-7%. Препараты железа лучше всасываются при приёме натощак.

Железа сульфат	Актиферрин капсулы, сироп
	Фенюльс капсулы
	Ферроплекс драже
Железа глюконат	Ферронал капсулы
Железа фумарат	Ви-фер капсулы
Железа хлорид	Гемофер сироп

Фармакокинетика препаратов железа для парентерального применения

Фербитол	Железо-сорбитоловый комплекс; после внутримышечного введения в течение 12 ч всасывается до 85% дозы железа, 20-30% выводится почками в неизменённом виде. Полностью препарат выводится из организма в течение 20 дней
Феррум Лек	Для внутривенного введения применяют сахарат железа; препарат не выделяется почками и кишечником; для внутримышечного введения используют низкомолекулярный декстран железа; абсорбируется исключительно (как и другие декстраны) лимфатической системой
Ферковен	Препарат для внутривенного введения используется в виде сахарата железа; усваивается организмом на 90%. Около 10% введённого препарата выводится из организма почками

После парентерального введения препаратов железа уже через 12- 24 ч первые порции введённого Fe²⁺ обнаруживают в эритроцитах. Однако более значительная часть железа для синтеза гемоглобина поступает из ферритина, находящегося в депо в макрофагах печени, селёзенки и костного мозга.


Показания и режим дозирования

Показания - лечение и профилактика железодефицитных анемий (в том числе при кровопотерях, повышенной потребности в железе, например, в период беременности, лактации, на определённых стадиях лечения В₁₂-дефицитных анемий). Относительные показания для парентерального введения препаратов железа - непереносимость препаратов железа для перорального приёма (например, тяжёлое течение энтерита, язвенного колита, обострение язвенной болезни), нарушения всасывания препаратов железа для приёма внутрь (например, при длительной частой диарее, синдроме мальабсорбции), тяжёлые хронические кровотечения, истощение запасов железа в организме; анемия в III триместре беременности.

Минимальная суточная доза железа (20-30 мг внутрь, 100 мг парентерально) должна обеспечивать оптимальный суточный рост гемоглобина, учитывая неполное всасывание железа.

В зависимости от массы тела, пола, конституции больного обычно в организм должно поступать не менее 20-30 мг Fe²⁺ в сутки, что может быть обеспечено суточной дозой Fe²⁺ 100 мг. При хорошей переносимости суточную дозу железа постепенно увеличивают, что особенно благоприятно при скорости эритропоэза выше средней (например, 3-3,5 г/л в сутки). В этом случае необходимо поступление в организм 75-100 мг Fe²⁺ в сутки (т.е. больному необходимо принимать 300-400 мг Fe²⁺ при условии его хорошей переносимости). Если не всё всосавшееся Fe²⁺ идёт на эритропоэз, оставшаяся часть уже на начальных этапах откладывается в депо, что приводит к общему уменьшению длительности лечения. Увеличение дозы Fe²⁺ более 300-400 мг в сутки не имеет смысла, поскольку не приводит к дальнейшему увеличению абсорбции. Следовательно, минимально эффективная суточная доза Fe²⁺для взрослого 100 мг Fe²⁺(реже 60- 80 мг), а максимальная 300-400 мг Fe²⁺. Препараты железа назначают за 1 ч до еды или не ранее чем через 2 ч после еды.

Общая продолжительность лечения препаратами железами для приёма внутрь составляет не менее 2-3 мес, а нередко и до 4-6 мес. После достижения содержания гемоглобина 120 г/л приём препаратов железа продолжают ещё не менее 1,5-2 мес. После нормализации содержания гемоглобина, особенно при плохой переносимости препаратов железа, дозу можно снизить до профилактической (30-60 мг Fe²⁺ в сутки). При продолжающихся потерях железа (например, обильные менструации) профилактический приём проводят в течение 6 мес и более после нормализации содержания гемоглобина.

Детям в возрасте до 6 лет предпочтительно назначать препарат в виде сиропа или капель для приёма внутрь.
Побочные эффекты

Побочные эффекты препаратов железа для приемов внутрь

Наиболее часто возникают гиперемия кожи, тошнота, снижение аппетита вплоть до анорексии, запор (связывание Fe²⁺ с сероводородом - физиологическим стимулятором моторики кишечника), реже диарея, боли в эпигастральной области, кишечные колики, отрыжка.

При появлении побочных эффектов тактику врача определяет их выраженность. При невыраженных побочных эффектах (диспептические расстройства) целесообразно снижение дозы или назначение препарата во время или сразу после еды; возможна также замена его на препарат, содержащий другую соль железа, или препарат пролонгированного действия. При побочных эффектах средней выраженности решают вопрос о целесообразности назначения препаратов железа парентерально. При выраженных побочных эффектах (когда присоединяются симптомы резорбтивного действия) лечение препаратами железа прекращают.
Побочные эффекты препаратов железа для парентерального введения

Различают общие (резорбтивные) и местные побочные эффекты. Побочные действия по тяжести подразделяют на лёгкие (умеренная слабость, прилив крови к лицу, невыраженное головокружение, недомогание, лёгкая головная боль, умеренная тахикардия), среднетяжёлые (неприятные ощущения в мышцах, сильная боль в пояснице, тошнота, рвота, диарея, сильные слабость и головная боль, головокружение, озноб, лихорадка, слезотечение, повышенное потоотделение, крапивница, ангинозные боли) и тяжёлые (одышка, кашель, выраженные сжимающие боли в грудной клетке, тахикардия и потливость, анафилактический шок, острая сосудистая недостаточность; возможна энцефалопатия с судорожным синдромом).

Различают часто (у 5% и выше) и редко встречающиеся побочные действия. Частые: прилив крови к лицу, тошнота, головокружение, незначительная головная боль, вялость, разбитость, неинтенсивные сдавливающие боли за грудиной, болезненность и инфильтраты в месте инъекции. Вероятность развития побочных эффектов существенно повышается при внутривенном введении препарата, особенно методом «тотальной дозы» (т.е. при введении всей лечебной дозы одной инфузией).

По времени возникновения различают ранние (в первые 10-30 мин после инъекции) и поздние (через 1-24 ч) побочные эффекты. К поздним побочным эффектам относят лихорадку, сыпь, болевые синдромы, артралгию, генерализованные лимфаденопатии, лейкоцитоз (вплоть до лейкемоидной реакции), гемолиз. Анафилактический шок и летальный исход встречают 1 раз на 4 млн инъекций.


Симптомы передозировки препаратов железа

Ранние симптомы - боли в животе, диарея, рвота (в том числе с кровью), головокружение, слабость, затем развитие цианоза, нарушения сознания, симптомов гипервентиляции.

При незначительной передозировке препаратов железа необходимо сразу назначить диету, обогащённую молочными продуктами.

Специфическая терапия при тяжёлых отравлениях заключается в применении дефероксамина. При остром отравлении для связывания невсосавшегося железа в ЖКТ дефероксамин назначают перорально по 5-10 г (10-20 ампул), предварительно растворённых в воде. Для связывания всосавшегося железа дефероксамин вводят по 1-2 г каждые 3-12 ч в/м. При развитии шока препарат вводят в дозе 1 г в виде внутривенной инфузии. Дополнительно проводят симптоматическую терапию.
Противопоказания

Противопоказания - гипохромная анемия при нормальном или избыточном содержании железа в организме, нарушение утилизации уже находящегося в организме железа при нормальной или повышенной концентрации его в плазме крови. Парентеральное применение препаратов железа, кроме того, противопоказано при тяжёлой коронарной недостаточности, артериальной гипертензии, аллергических заболеваниях кожи, лёгких, а также при выраженной предрасположенности к ним; остром гломерулонефрите, активном пиелонефрите и гепатите; выраженных нарушениях функций печени и почек.
Лекарственное взаимодействие

После приёма ферментов поджелудочной железы всасывание железа угнетается в течение 1-2 ч, а после приёма антацидов, содержащих кальций, магний, алюминий, - в течение 3 ч. Железо образует с тетрациклинами плохо всасывающиеся хелатные соединения. При необходимости одновременного назначения препарат железа принимают после антибиотика тетрациклинового ряда (или ципрофлоксα- цина, ломефлоксацина) через интервал времени, необходимый для достижения С_max антибиотика в плазме крови. Так же поступают при употреблении продуктов питания с высоким содержанием ионов кальция.

Хлорамфеникол ослабляет терапевтическое действие препаратов железа. Препараты железа для приёма внутрь не рекомендуют запивать чаем в связи с взаимодействием с танином и образованием плохо всасывающегося соединения. Хлеб, сырые зёрна злаковых растений, молоко и молочные продукты, мороженое, яйца, овощи, богатые оксалатами, снижают всасывание препаратов железа.