Клин. фарма ЭКЗАМЕН. 1. Предмет и задачи клинической фармакологии. Клиническая фармакология (КФ)
 Скачать 0.86 Mb.
|
|
Классификация
Фармакодинамика и НЛР. Большинство антидепрессантов угнетают обратный нейрональный захват норадреналина и/или серотонина. К антидепрессантам пер вого поколения относятся трициклические антидепрессанты (типичный предста витель - амитриптилин). Наряду с высокой активностью, связанной с блокадой обратного захвата норадреналина и/или серотонина в синапсах ЦНС, эти ЛС оказывают выраженное седативное действие и способны влиять на многие веге тативные процессы. Последнее свойство трициклических антидепрессантов свя зано с блокадой м-холинорецепторов (атропиноподобные НЛР) и α-адренорецепторов (ортостатическая гипотензия, тахикардия). Антидепрессанты второго поколения - избирательные ингибиторы нейро нального захвата серотонина (флуоксетин) во многом лишены НЛР, связан ных с блокадой периферических холино- и адренорецепторов. Наряду с этим выделяют ингибиторы МАО, которые сравнительно редко используются в клинической практике из-за высокого риска НЛР (ортостати ческая гипотензия, атропиноподобные эффекты, поражение печени) и нежелательных взаимодействий с другими ЛС. Выраженность НЛР меньше, а пере носимость лучше у ингибиторов МАО обратимого и избирательного (ингибируется только МАО-А) действия (моклобемид). Кроме вышеперечисленных, к антидепрессантам относят ряд ЛС, не влияю щих на обратный захват норадреналина/серотонина и не являющихся ингибитора ми МАО это так называемые атипичные антидепрессанты (тразодон, миансерин). Показания. Депрессивные состояния различного происхождения. Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, психомоторное воз буждение, судрожные припадки, заболевания печени и почек, стойкая арте риальная гипотензия, беременность. Трициклические антидепрессанты Фармакодинамика. Наиболее эффективны при лечении умеренной и тяже лой депрессии. Быстро редуцируют расстройства сна у больных депрессией. Эффект этих ЛС развивается не ранее 2-3 нед от начала лечения. НЛР. Нарушения сердечного ритма и проводимости (особенно при при менении амитриптилина), судорожные припадки, нарушение функции пече ни и почек, избыточное седативное действие. М-холиноблокирующее дей ствие этих препаратов обусловливает сухость во рту, расстройства аккомодации, запоры, задержку мочеиспускания, потливость. При внезапном прекращении длительного лечения возможно развитие син дрома отмены. Взаимодействие с другими ЛС. Препараты этой группы несовместимы с ингибиторами МАО (возможны гиперпиретические кризы, судороги, смерть), их следует назначать не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО. Амитриптилин Абсорбция высокая. Биодоступность амитриптилина при введении различ ными путями 30-60%, его метаболита нортриптилина 46-70%. Связь с белками плазмы 96%. Максимальная концентрация 0,04-0,16 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации после приема внутрь 2,0-7,7 ч. При равных дозах максимальная концентрация при приеме капсул ниже, что обусловливает меньший кардиотоксический эффект. Терапевтические концентрации в крови для амитриптилина 50-250 нг/мл, для нортриптилина 50-150 нг/мл. Легко про ходит (в том числе нортриптилин) через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени (путем деметилирования, гидроксилирования. N-окисления) с образованием активных (нортриптилин, 10-гидроксиамитриптилин) и неактивных метаболитов. Выводится с мочой (главным образом в виде метаболитов) и частично с калом. Т1/2 амитриптилина 10-26 ч, нортрип тилина 18-44 ч. Тианептин (коаксил) Тианептин - атипичный трициклический антидепрессант. После приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из желудочно- кишечного тракта, равномерно распределяется в организме. Связь с белками плазмы около 94%. Легко проникает через гистогематические барьеры, вклю чая гематоэнцефалический. Метаболизируется в печени путем (3-окисления и N-деметилирования. Выводится почками (8% в неизмененном виде). Т1/2 2,5 ч. При почечной недостаточности, а также у пациентов старше 70 лет Т1/2 увеличивается на 1 ч. При печеночной недостаточности фармакокинетика существенно не меняется (даже при циррозе печени у больных хроническим алкоголизмом). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Фармакодинамика. Эффективны при лечении депрессий, эффект наступает через 1-2 нед лечения. В отличие от трициклических антидепрессантов не вызывают ортостатической гипотензии, не дают седативного эффекта, некардиотоксичны. НЛР. Избыточная седация и м-холиноблокирующее действие у ингибито ров обратного захвата серотонина выражены меньше, чем у трициклических антидепрессантов. Препараты этой группы часто вызывают тошноту, рвоту, диспепсию (дозозависимые НЛР). Могут вызывать головокружение, головную боль, сонливость или бессон ницу. При лечении больных с дефицитом массы тела следует учитывать анорексигенные эффекты (возможно прогрессирующее похудание). Взаимодействие с другими ЛС. Препараты этой группы несовместимы с ингибиторами МАО, их следует назначать не ранее чем через 2 (для пароксетина) - 5 (для флуоксетина) нед после отмены ингибиторов МАО. Препараты, угнетающие ЦНС, повышают риск развития побочных эффек тов и усиления угнетающего действия на ЦНС. Флуоксетин (прозак) Абсорбция высокая, время достижения максимальной концентрации пос ле приема внутрь 40 мг 6-8 ч, значение максимальной концентрации 15-55 нг/мл. Капсулы и водный раствор препарата биоэквивалентны, прием пищи не влияет на биодоступность. Связь с белками плазмы 94,5% (включая альбумин и α1-гликопротеин). Объем распределения высокий, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Обе энантиомерные формы эквиэффективны, но S-флуоксетин выводится медленнее и преобладает над R-формой при равновесной концентрации. В печени энантиомеры метаболизируются до активного метаболита - норфлуоксетина. Метаболиты выводятся с мочой (80%) и калом (15%), преимуще ственно в виде глюкуронидов. Т1/2 флуоксетина 1-4 сут при однократном при еме и 4-6 сут после достижения равновесной концентрации. Т1/2 норфлуоксетина 4-16 сут в обоих случаях, что вызывает значительную кумуляцию активных форм, медленное достижение их равновесного уровня в плазме и длительное присутствие в организме после отмены. У больных цир розом печени Т1/2 увеличивается в 3-4 раза. При одновременном применении с препаратами с высоким связыванием с белками, особенно с антикоагулянтами и дигитоксином, возможны повыше ние концентрации в плазме свободных (несвязанных) фракций этих препара тов и увеличение риска развития неблагоприятных эффектов. Пароксетин (паксил) Ингибиторы моноаминооксидазы Применение ингибиторов МАО в настоящее время ограничено из-за вы сокой частоты НЛР и нежелательных взаимодействий с другими ЛС. Моклобемид (аурорикс) - антидепрессант, избирательный (МАО-А) и об ратимый ингибитор МАО. Фармакодинамика. Моклобемид избирательно и обратимо ингибирует МАО- А, тормозит метаболизм серотонина (преимущественно), норадреналина и дофамина, повышает их содержание в ЦНС. Оказывая антидепрессивное действие, повышает настроение и способность к концентрации внимания, устраняет усталость, дисфорию, нервное истоще ние, психомоторную заторможенность, улучшает сон. Оптимальный антидепрессивный эффект развивается при угнетении МАО на 60-80%. Действие проявляется к концу 1-й недели лечения. Не оказывает отрицательного влияния на скорость реакции. Фармакокинетика. Абсорбция из желудочно-кишечного тракта быстрая и пол ная. Максимальная концентрация достигается через 1 ч после однократного при ема. Равновесная концентрация создается к концу 1-й недели лечения. Биодос тупность (в зависимости от величины принимаемой дозы) 40-80%. Объем распределения 1,2 л/кг. Связь с белками плазмы (альбуминами) 80%. Легко про ходит через тканевые барьеры, кажущийся объем распределения около 1,2 л/кг. Метаболизируется в печени в ходе окислительных реакций изофермента ми CYP2C9 и CYP2D6. В виде метаболитов (в неизмененном виде 1%) быстро выводится из организма почками, общий клиренс 20-50 л/ч. Т1/2 1-4 ч. Противопоказания. Гиперчувствительность, острые состояния со спутан ностью сознания, возбуждение, ажитация, феохромоцитома, беременность, период лактации, детский возраст. НЛР. Головокружение, головная боль, тревожность, возбуждение, ажита ция, бессонница, страх, нечеткость зрительного восприятия, парестезии. Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает и удлиняет действие симпатомиметиков, опиатов и ибупрофена. Усиливает сосудосуживающий эффект тирамина, содержащегося в пищевых продуктах, что требует его исключения (по возможности) из рациона. Не рекомендуется сочетать с кломипрамином (уве личивается вероятность тяжелых реакций ЦНС). Лечение трициклическими и другими антидепрессантами можно начать сразу после отмены моклобемида. Циметидин и другие ингибиторы микросомального окисления замедляют ме таболизм. Не меняет фармакодинамику и фармакокинетику непрямых анти коагулянтов, дигоксина и этанола. Декстрометорфан повышает риск развития тяжелых побочных реакций ЦНС. 123. Клиническая фармакология снотворных. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами. Исходя из различий в химической структуре выделяют следующие основные группы снотворных средств: Снотворные средства с ненаркотическим типом действия Агонисты бензодиазепиновых рецепторов а) Производные бензодиазепина Нитразепам (Радедорм, Эуноктин), флунитразепам (Рогипнол), триазолам (Хальцион), мидазолам (Дормикум); б) Препараты другой химической структуры (небензодиазепины) Зопиклон (Имован, Пиклодорм), золпидем (Ивадал, Санвал). Блокаторы Н}-гистаминовых рецепторов Доксиламин (Донормил). Снотворные средства с наркотическим типом действия а) Производные барбитуровой кислоты (барбитураты) – Фенобарбитал (Люминал); б) Алифатические соединения : Хлоралгидрат. К группе гипнотиков (снотворных ЛС) относятся препараты различных фармакологических групп - барбитураты (фенобарбитал), агонисты бензодиазепиновых рецепторов (нитразепам, триазолам и др.) и ЛС других фармако логических групп (зопиклон). Снотворные ЛС нельзя принимать долго из-за высокого риска лекарствен ной зависимости. Лица, принимающие снотворные средства, должны находить ся под наблюдением врача. Если препарат не вызывает дневной сонливости, его можно назначать лицам, профессия которых требует быстрой психической и двигательной реакции, но пациентов предупреждают о возможности замедле ния реакции. Барбитураты Фенобарбитал Фармакодинамика. Барбитураты вызывают обратимое снижение способно сти к возбуждению всех тканей, и особенно чувствительной к этому действию оказывается ЦНС. Угнетение функции ЦНС может быть от легкого седатив ного и снотворного эффектов до состояния наркоза. Барбитураты угнетают адренергические структуры мозга, нарушая проницаемость мембран нейронов для ионов натрия и подавляя дыхание митохондрий нервной ткани, замедля ют восстановление синаптической передачи, снижают поступление в кору то низирующих центростремительных импульсов и, таким образом, тормозят сти мулирующие механизмы ретикулярной формации стволовой части мозга. Барбитураты сочетают в себе снотворное, противосудорожное и транквилизи рующее действие. В зависимости от дозы фенобарбитал вызывает глубокий и устойчивый сон в течение 6-8 ч. В снотворных дозах фенобарбитал облегчает засыпание, но меняет фазовую структуру сна. Все барбитураты вызывают дозо зависимое угнетение дыхания. Фармакокинетика. Фенобарбитал быстро всасывается из желудочно-кишеч ного тракта, частично связывается с белками плазмы. Липофильность фено барбитала несколько меньше, чем других барбитуратов, хорошо проникает через гистогематические барьеры, в том числе через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени, главным образом при участии микросомальных ферментов. При регулярном приеме признаки кумуляции появляются на 4-5- й день, при длительном приеме возможно развитие толерантности. НЛР. Слабость, сонливость, утомляемость, атаксия, депрессия. Противопоказания. Тяжелые заболевания печени или почек, острая пере межающаяся или смешанная порфирия, повышенная чувствительность к пре парату. Взаимодействие с другими ЛС. При одновременном применении с другими средствами, угнетающими ЦНС, возможно усиление угнетающего влияния. При одновременном применении с метилфенидатом, ингибиторами МАО воз можно увеличение концентрации фенобарбитала в сыворотке, с гризеофульвином - снижение его всасывания из кишечника. Барбитураты являются мощными индукторами цитохрома Р450, индук цию микросомальных ферментов отмечают уже через 10 ч после введения препарата. Вследствие усиления метаболизма, вызванного индукцией ферментов микросомального окисления, возможно уменьшение интенсивности и длительно сти действия препаратов, подвергающихся печеночному метаболизму, - глюкокортикостероидов, сердечных гликозидов, метронидазола, хинидина, карбамазепина, эстрогенсодержащих оральных контрацептивов, антикоагулян тов (производные кумарина и индандиона), трициклических антидепрессан тов, ксантинов и др. Нитразепам (радедорм, эуноктин) - снотворное средство из группы бензодиазепинов. Фармакодинамика. Оказывает снотворное, центральное миорелаксирующее, анксиолитическое и противосудорожное действие. Основной механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Под влиянием препарата уве личиваются глубина и продолжительность сна. Сон и пробуждение физиологи ческие. Действие начинается через 30 мин после приема внутрь и продолжается 8 ч. Фармакокинетика. Биодоступность 80%. Время достижения максимальной концентрации 1-4 ч, при приеме внутрь 10 мг максимальная концентрация 0,08-0,1 мкг/мл. Связь с белками плазмы около 85-90%. Объем распределе ния 1,3-2,6 л/кг. Т1/2 20-36 ч. Хорошо проникает через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, обнаружи вается в молоке. Метаболизируется в печени путем восстановления нитрогруп пы и последующего ацетилирования с образованием неактивных ацетилпроизводных. Основные метаболиты выводятся с мочой (65-71%) и с калом (14-20%). Около 1% выводится в неизмененном виде с мочой. Противопоказания см. анксиолитики. НЛР см. анксиолитики. Взаимодействие с другими ЛС. Взаимное усиление действия с психотроп ными средствами, препаратами лития, анальгетиками, этанолом, миорелаксантами, антигистаминными и седативными препаратами, клонидином, барбитуратами, транквилизаторами. Эффект нитразепама усиливается и удлиняется циметидином, оральными эстрогенсодержащими контрацептивами. Флунитразепам (рогипнол) - снотворное средство бензодиазепинового ряда. Фармакодинамика. Оказывает также анксиолитическое, седативное, про тивосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. Анксиолитическое действие проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства. Снотворное действие наступает через 20-45 мин после приема и продолжается 6-8 ч. Фармакокинетика. После приема внутрь максимальная концентрация дости гается через 2 ч. Метаболизируется в печени. Т1/2 24-36 ч. Выводится почками. Противопоказания см. анксиолитики. НЛР см. анксиолитики. Взаимодействие с другими ЛС. Этанол, ингибиторы микросомального окис ления усиливают эффекты флунитразепама. Усиливает угнетающее действие антипсихотических средств, снотворных, анксиолитиков, антидепрессантов, наркотических анальгетиков, противосу- дорожных средств, анестетиков, антигистаминных средств. Зопиклон (имован) - снотворное средство. Фармакодинамика. Снотворное средство из группы циклопирролонов. структурно отличающихся от бензодиазепинов и барбитуратов. Оказывает седативное, снотворное действие, которое обусловлено взаимодействием с бензодиазепиновыми рецепторами. Быстро вызывает сон, не уменьшая фазы быстрого сна в его структуре, и затем поддерживает сон с сохранением его нормального фазового состава. Не вызывает постсомнических нарушений: ощущения разбитости и сонливости на утро следующего дня нет. Сон наступает в течение 30 мин и продолжается 6-8 ч. Уменьшает голов ные боли. Фармакокинетика. Быстро и полно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Время достижения максимальной концентрации 1-3 ч. Легко прохо дит через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер, и распространяется по органам и тканям, в том числе головного мозга. Т1/2 5,5-6 ч; не кумулирует. |