Подагра. Диссертация Мишко МЮ. 2 оглавление введение глава обзор литературы значение внешнесредовых и генетических факторов в развитии гиперурикемии и подагры
 Скачать 5.03 Mb.
|
|
А 1,66 0,2 Генотип А/А 0,488 0,517 Генотип А 0,463 0,404 Генотип G/G 0,050 0,079 MTRR A66G 0,20 0,66 Генотип А/А 0,188 0,175 Генотип А 0,463 0,487 Генотип G/G 0,350 0,338 Генотипы Частота генотипов χ2 p Контрольная группа Наблюдаемая Ожидаемая 0,47 0,49 СТ Генотип С/С 0,478 0,499 Генотип СТ 0,457 0,415 Генотип Т/Т 0,065 0,086 АС 0,11 0,74 Генотип А/А 0,587 0,596 Генотип АС 0,370 0,352 Генотип С/С 0,043 0,052 А 0,06 0,81 Генотип А/А 0,696 0,700 Генотип А 0,283 0,273 Генотип G/G 0,022 0,027 MTRR A66G 0,49 0,48 Генотип А/А 0,196 0,171 Генотип А 0,435 0,485 Генотип G/G 0,370 0,345 Примечание р – уровень статистической значимости различий менее 0,05 свидетельствует об отклонениях в распределении частот генотипов в выборке от закона Харди-Вайнберга; 2 – 2- тест 66 Таблица Частоты распределения генотипов и аллелей полиморфизмов генов фолатного цикла (MTHFR СТАС А, MTRR A66G) Ген, генотипы, n (частота) Пациенты с подагрой (n=80) Группа контроля (n=46) χ2, р OR [Cl] СТ Генотипы С 30 (37,5%) 22 (47,8%) χ2=1,28 р 0,65 [0,31-1,36] C/T 33 (41,3%) 22 (47,8%) χ2=0,51 р 0,77 [0,37-1,59] T/T 17 (21,2%) 2 (4,4%) χ2=6,5 р 5,94 [1,3-27,00] Всего 80 46 Аллели С 93 (58,1%) 66 (71,7%) χ2=4,65 р 0,55 [0,31-0,94] T 67 (41,9%) 26 (28,3%) χ2=4,65 р 1,83 [1,05-3,17] Всего 160 92 АС Генотипы А/А 43 (53,8%) 27 (58,7%) χ2=0,29 р 0,82 [0,39-1,70] АС 33 (41,2%) 17 (37%) χ2=0,22 р 1,19 [0,57-2,53] С/С 4 (5%) 2 (4,3%) χ2 =0,03 р 1,16 [0,20-6,58] Всего 80 46 Аллели Ар С 41 (25,6%) 21 (22,8%) χ2=0,25 р 1,16 [0,64-2,13] Всего 160 92 67 Продолжение таблицы 13 А Генотипы A/A 39 (48,8%) 34 (73,9%) χ2=7,58 р 0,33 [0,15-0,74] A/G 37 (46,2%) 11 (23,9%) χ2=5,78 р 2,66 [1,18-5,98] G/G 4 (5%) 1 (2,2%) χ2=0,61 р 2,36 [0,26-21,8] Всего 80 46 Аллели A 115 (71,9%) 79 (85,9%) χ2=6,46 р 0,42 [0,21-0,83] G 45 (28,1%) 13 (14,1%) χ2=6,46 р 2,38 [1,2-4,69] Всего 160 92 MTRR A66G Генотипы С 15 (18,8%) 9 (19,6%) χ2=0,01 р 0,95 [0,37-2,38] C/T 37 (46,2%) 20 (43,5%) χ2=0,09 р 1,12 [0,53-2,32] T/T 28 (35%) 17 (36,9%) χ2=0,05 р 0,92 [0,43-1,95] Всего 80 46 Аллели С 67 (41,9%) 38 (41,3%) χ2=0,007 р 1,02 [0,61-1,72] T 93 (58,1%) 54 (58,7%) χ2=0,007 р 0,98 [0,58-1,64] Всего 160 92 Примечание р – уровень статистической значимости различий по сравнению с контрольной группой 2 – тест OR – отношение шансов Cl – 95%-ный доверительный интервал (confidence interval). У больных подагрой была выявлена более высокая частота генотипа MTHFR 677 T/T – 21,2% по сравнению с группой контроля – 4,4% (χ2=6,5; p= 0,01), с увеличением риска развития заболевания в 5,94 раза (CI95%=1,3-27,00) и минорного аллеля Т – 41,9% против 28,3% с повышением риска подагры в 1,83 раза (χ2=4,65, р, OR=1,83, CI95%=1,05-3,17). Частота аллеля дикого типа (С, 68 напротив, преобладала в группе здоровых респондентов (71,7% против 58,1% соответственно, χ2=4,65, р, OR=0,55, CI95%=0,31-0,94), что позволяет сделать заключение о протективной роли данного аллеля (таблица 13). Установлена слабой силы положительная корреляционная взаимосвязь между генотипами MTHFR и уровнем МК (r=0,165, р. При сравнении больных подагрой с генотипами MTHFR 677 С/С, MTHFR 677 С, MTHFR 677 T/T с нарастанием копий Т аллеля отмечалось достоверное увеличение уровня МК ‒ 491,5 мкмоль/л, 498,4 мкмоль/л, 548,6 мкмоль/л соответственно (p=0,02). Нами получено, что носительство генотипа MTR 2756 А/А и доминантного аллеля (А) данного гена ассоциировано с уменьшением риска развития заболевания в 3 и 2,38 раза соответственно (таблица 13). Наличие же минорного аллеля G гена MTR A2756G было ассоциировано с повышением риска подагры в 2,38 раза (χ2=6,46, p=0,01, OR=2,38, CI95%=1,2-4,69). Носители гетерозиготного генотипа A/G также имели более высокий риск развития заболевания (χ2=5,78, p=0,01, OR=2,66, CI95%=1,18- 5,98). Ассоциации гомозиготного по минорному аллелю генотипа MTR 2756 G/G с риском развития подагры выявлено не было, что связано наиболее вероятно с малым количеством носителей данного генотипа в обеих выборках [16]. Сравнительную характеристику частоты распределения генотипов и аллелей генов MTHFR СТ и MTR Ау больных подагрой в зависимости от половой принадлежности провести было затруднительно ввиду несоответствия распределению мутаций равновесию Харди-Вайнберга в совокупности женщин как в основной, таки группе сравнения (отсутствие мутантных гомозигот. Частоты генотипов и аллелей генов MTHFR A1298C, MTRR A66G в основной и контрольной группах не имели статистически значимых различий (p>0,05). 69 3.1.2. Анализ ассоциаций генов пуринового обмена (HPRT T396G, HPRT A396T, APEX1 T444G) с развитием подагры При анализе распределения генотипов HPRT T396G (rs137852477) и HPRT A239T, rs137852478) как в основной, таки в контрольной группе выборка была полностью представлена носителями гомозигот по мажорному аллелю. В дальнейшем, с целью анализа межгенных взаимодействий, предрасполагающих к развитию подагры, данные локусы не рассматривались. Входе исследования полиморфизма гена APEX1 T444G распределение всех гомозиготных и гетерозиготных мутаций в основной группе соответствовало закону Харди-Вайнберга. Частоты аллелей и генотипов в группах не имели статистически значимых отличий (p>0,05) (таблица 14). При анализе распределения частот генотипов данного полиморфизма в контрольной группе выявлено отклонение от равновесия Харди-Вайнберга (p=0,03), связанное с недостатком гомозигот по минорному аллелю (таблица 15). Таблица 14 Ожидаемые и наблюдаемые частоты распределения генотипов полиморфизма T444G гена APEX1 по равновесию Харди-Вайнберга в группе больных подагрой Генотипы Частота генотипов χ2 p Наблюдаемая Ожидаемая 0,07 0,8 Генотип T/T 0,213 0,220 Генотип T/G 0,513 0,498 Генотип G/G 0,275 0,282 Примечание р – уровень статистической значимости различий по сравнению с контрольной группой 2 – тест. 70 Таблица Ожидаемые и наблюдаемые частоты распределения генотипов полиморфизма T444G гена APEX1 по равновесию Харди-Вайнберга в группе контроля Генотипы Частота генотипов χ2 p Наблюдаемая Ожидаемая 4,45 0,03 Генотип T/T 0,283 0,357 Генотип T/G 0,630 0,481 Генотип G/G 0,087 0,162 Примечание р – уровень статистической значимости различий по сравнению с контрольной группой 2 – тест. При исследовании полиморфизма T444G гена APEX1 у больных подагрой таблица 16) обнаружена тенденция к повышению частоты мутантного аллеля G по сравнению с контрольной группой (53,1% против 40,2%; χ2=3,89; p=0,04; OR=1,68; CI95%=1,00-2,83 ) и статистически значимое увеличение частоты гомозиготного генотипа G/G (27,5% против 9%; χ2=6,3; p=0,01; OR=3,98; CI95%=1,28-12,4). Наряду с этим, носительство аллеля Т ассоциировано с уменьшением риска развития подагры (46,9% против 59,8%; χ2=3,89; p=0,04; OR=0,59; CI 95%=0,35-0,99). Таблица Частоты распределения генотипов и аллелей полиморфизма APEX1 T444G rs1130409 у больных подагрой Ген, генотипы, n (частота) Пациенты с подагрой (n=80) Группа контроля (n=46) χ2, р OR [Cl] Генотипы T/T 17 (21,3%) 13 (28%) χ2=0,79 р 0,69 [0,29-1,58] T/G 41 (51,2%) 29 (63%) χ2=1,65 р 0,62 [0,29-1,29] G/G 22 (27,5%) 4 (9%) χ2=6,3 р 3,98 [1,28-12,4] Всего 80 46 71 Продолжение таблицы 16 Аллели T 75 (46,9%) 55 (59,8%) χ2=3,89 р 0,59 [0,35-0,99] G 85 (53,1%) 37 (40,2%) χ2=3,89 р 1,68 [1,00-2,83] Всего 160 92 Примечание р – уровень статистической значимости различий по сравнению с контрольной группой 2 – тест OR – отношение шансов Cl – 95%-ный доверительный интервал (confidence interval). Таким образом, были обнаружены различия в распределении частот аллелей и генотипов полиморфного локуса APEX1 T444G (rs1130409) у больных подагрой и здоровых респондентов. Наличие генотипа G/G и минорного аллеля G повышает риск подагры в 3,98 и 1,68 раза соответственно. Носительство аллеля дикого типа (T) оказывает возможное протективное влияние. При изучении половых различий полиморфизма T444G гена APEX1 rs1130409 у больных подагрой нами не было обнаружено статистически значимых изменений в группе женщин, в отличие от пациентов мужского пола (таблица 17). Возможно, это связано с небольшим объемом выборки и при увеличении количества респондентов в группе женщин были бы получены соответствующие изменения. Таблица Частота распределения генотипов и аллелей APEX1 T444G rs1130409 у больных подагрой в зависимости от пола Генотипы Мужчины с подагрой (n=69) Группа контроля (n=25) χ2, р OR [Cl] Женщины с подагрой (n=11) Группа контроля (n=21) χ2, р OR [Cl] Генотипы T/T 15 (21,7%) 10 (40%) χ2=3,13 р 0,42 [0,16- 1,11] 2 (18,2%) 5 (23,8%) χ2=0,13 р 0,71 [0,11- 4,44] T/G 34 (49,3%) 13 (52%) χ2=0,05 р 0,89 [0,36- 2,24] 7 (63,6%) 14 (66,7%) χ2=0,03 р 0,88 [0,19- 4,03] 72 Продолжение таблицы 17 G/G 20 (29%) 2 (8%) χ2=4,5 р 4,69 [1,01- 21,8] 2 (18,2%) 2 (9,5%) χ2=0,49 р 2,11 [0,25- 17,48] Всего 69 25 11 21 Аллели T 64 (46,4%) 33 (96%) χ2=5,66 р 0,45 [0,23- 0,87] 11 (50%) 24 (57,1%) χ2=0,29 р 0,75 [0,27- 2,11] G 74 (53,6%) 17 (4%) χ2=5,66 р 2,24 [1,14- 4,40] 11 (50%) 18 (42,9%) χ2=0,29 р 1,33 [0,47- 3,75] Примечание р – уровень статистической значимости различий по сравнению с контрольной группой 2 – тест OR – отношение шансов Cl – 95%-ный доверительный интервал (confidence interval). Частота мажорного аллеля T у мужчин с подагрой была практически в 2 раза ниже, чем в контрольной группе (46,4 против 96% соответственно χ2=5,66, р, OR=0,45, CI95%=0,23-0,87). В тоже время минорный аллель G статистически значимо чаще встречался в основной группе мужчин по сравнению с группой контроля (53,6 против 4% соответственно χ2=5,66, р, OR=2,24, CI95%=1,14- 4,40). Следовательно, можно предположить, что носительство минорного аллеля G ассоциировано с развитием подагры, а наличие в генотипе дикого аллеля T обусловливает протективное действие (таблица 17). Гомозиготный по минорному аллелю генотип G/G чаще встречался в группе мужчин с подагрой по сравнению с группой здоровых мужчин (29% против 8% соответственно χ2=4,5, р, OR=4,69, CI95%=1,01-21,8), что, вероятно, ассоциировано с повышенным риском развития заболевания. 3.1.3. Роль полиморфизма гена, кодирующего уратные транспортеры (ABCG2 Св развитии подагры Полиморфный вариант С (rs2231142, Q141K) гена ABCG2 одинаково широко распространен как в азиатских (японской, таки в европейских, и афроамериканских популяциях [18, 19], в отличие от мутаций других локусов. 73 Поэтому в нашем исследовании рассматривался именно полиморфный локус Q141K и были получены данные, подтвердившие его ассоциацию с развитием подагры в популяции русских, проживающих на территории Забайкальского края. На первом этапе нашего исследования было изучено распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма С гена ABCG2. В основной и контрольной группах наблюдаемые частоты распределения генотипов полиморфизма С гена ABCG2 соответствовали ожидаемому закону равновесия Харди-Вайнберга (р) (таблица 18,19). Таблица 18 Ожидаемые и наблюдаемые частоты распределения генотипов полиморфизма С гена ABCG2 по равновесию Харди-Вайнберга в группе больных подагрой Генотипы Частота генотипов χ2 p Наблюдаемая Ожидаемая 0,23 0,63 Генотип С/С 0,738 0,744 Генотип С/А 0,250 0,237 Генотип А/А 0,013 0,019 Примечание:р – уровень статистической значимости различий по сравнению с контрольной группой 2 – тест. Таблица 19 Ожидаемые и наблюдаемые частоты распределения генотипов полиморфизма С гена ABCG2 по равновесию Харди-Вайнберга в группе контроля Генотипы Частота генотипов χ2 p Наблюдаемая Ожидаемая 0,10 0,76 Генотип С/С 0,913 0,915 Генотип С/А 0,087 0,083 Генотип А/А 0,000 0,002 Примечание р – уровень статистической значимости различий по сравнению с контрольной группой 2 – тест. 74 При исследовании полиморфизма С гена ABCG2 выявлено, что частота дикого аллеля Су пациентов с подагрой была ниже, чем в контрольной группе (86,2 против 95,7% соответственно χ2=5,58, р, OR=0,29, CI95%=0,09-0,86). В тоже время мутантный аллель А статистически значимо чаще встречался в группе больных подагрой по сравнению с группой контроля (13,8 против 4,3% соответственно χ2=5,58, р, OR=3,5, CI95%=1,16-10,52). Таким образом, носительство минорного аллеля А ассоциировано с развитием подагры, а наличие в генотипе дикого аллеля С обусловливает протективное действие (таблица 20). Таблица Частота распределения генотипов и аллелей полиморфизма ABCG2 Су больных подагрой Ген, генотипы, n (частота) Пациенты с подагрой (n=80) Группа контроля (n=46) χ2, р OR [Cl] Генотипы С 59 (73,7%) 42 (91,3%) χ2=5,65 р 0,27 [0,08-0,84] C/A 20 (25%) 4 (8,7%) χ2=5,03 р 3,5 [1,11-10,98] A/A 1 (1,3%) 0 − − Всего 80 46 Аллели С 138 (86,2%) 88 (95,7%) χ2=5,58 р 0,29 [0,09-0,86] Ар Всего 160 92 Примечание р – уровень статистической значимости различий по сравнению с контрольной группой 2 – тест OR – отношение шансов CI – 95%-ный доверительный интервал. Гомозиготный генотип С/С чаще встречался в группе здоровых респондентов по сравнению с основной группой (91,3 против 73,7% соответственно χ2=5,65, р, OR=0,27, CI95%=0,08-0,84), что, вероятно, свидетельствует о протективном влиянии данного генотипа на развитие подагры. 75 Носительство же гетерозиготного генотипа А, напротив, ассоциировано с повышенным риском развития заболевания (25 против 8,7% соответственно χ2=5,03, р, OR=3,5, CI95%=1,11-10,98). Судить о соотношении гомозигот по минорному (А) аллелю было невозможно ввиду малого количества респондентов сданным генотипом в группах сравнения (таблица 20). Также следует отметить, что при изучении половых различий полиморфизма С гена ABCG2 у больных подагрой нами не было обнаружено статистически значимых изменений в группе женщин, в отличие от пациентов мужского пола (таблица 21). Данный факт согласуется сданными литературы, выявившими ассоциацию с более высокой степенью гиперурикемии у мужчин, чему женщин в японской и европейской популяциях [81, 82, 111, 130]. Таблица 21 Частота распределения генотипов и аллелей ABCG2 Су больных подагрой в зависимости от пола Генотипы Мужчины с подагрой (n=69) Группа контроля (n=25) χ2, р OR [Cl] Женщины с подагрой (n=11) Группа контроля (n=21) χ2, р OR [Cl] Генотипы С 50 (72,4%) 23 (92%) χ2=4,04 р 0,22 [0,04- 1,06] 9 (81,8%) 19 (90,5%) χ2=0,49 р 0,47 [0,06- 3,92] C/A 18 (26,1%) 2 (8%) χ2=3,58 р 4,05 [0,87- 18,9] 2 (18,2%) 2 (9,5%) χ2=0,49 р 2,11 [0,25- 17,48] A/A 1 (1,5%) 0 − − 0 0 - - Всего 69 25 11 21 Аллели С 118 (85,5%) 48 (96%) χ2=3,91 р =0,04 0,25 [0,06- 1,09] 20 (90,9%) 40 (95,2%) χ2=0,46 р 0,5 [0,07- 3,8] Ар р 2,0 [0,26- 15,26] Всего 138 50 22 42 Примечание р – уровень статистической значимости различий по сравнению с контрольной группой 2 – тест OR – отношение шансов CI – 95%-ный доверительный интервал. 76 Полученные нами результаты исследования полиморфизма С гена продемонстрировали высокую частоту встречаемости мутантного (A) аллеля в группе больных подагрой по сравнению с контрольной группой, а также статистически значимое увеличение гетерозигот C/A в группе пациентов по сравнению с контрольной группой (рисунок Рисунок 2. Распределение аллелей и генотипов С (rs2231142, Q141K) гена в группе больных подагрой и группе сравнения Таким образом, у больных подагрой обнаружены значительные различия в распределении частот аллелей и генотипов полиморфного локуса С гена в популяции русских, родившихся и проживающих на территории Забайкальского края. Наличие мутантного аллеля Аи гетерозиготного генотипа С/А повышает риск развития подагры в 3,5 раза (χ2=5,58, р, OR=3,5, CI95%=1,16- 10,52 и χ2=5,03, р, OR=3,5, CI95%=1,11-10,98 соответственно, носительство же аллеля дикого типа (Си гаплотипа С оказывает протективный характер [31]. 77 Поскольку в литературе имеются немногочисленные указания на нарушение апикальной реабсорбции уратов через ряд уратных транспортеров на фоне лечения некоторыми лекарственными препаратами (туберкулостатики), приема этанола, на фоне диабетического кетоацидоза, гиперинсулинемии [109] нами была изучена функция почек в основной и контрольной группах. Достоверных различий в обеих исследуемых группах обнаружено не было рисунок 3). Рисунок 3. Функциональное состояние почек у носителей генотипов Си С/А гена ABCG2 С Представленные нами данные указывают на важную роль полиморфного локуса С гена ABCG2 в патогенезе развития и подагры, что позволяет рассматривать полиморфизм гена ABCG2 водном ряду с традиционными внешними факторами риска развития подагры, такими как ожирение, погрешности в диете и избыточной прием алкоголя. 78 3.2. Анализ межгенных и ген-средовых взаимодействий, предрасполагающих к развитию подагры в популяции русских, проживающих в Забайкальском крае Анализ ассоциаций полиморфизмов отдельных локусов с развитием мультифакториальных заболеваний не всегда дает полное представление о механизмах формирования наследственной предрасположенности, поскольку в основе ряда патологий лежат сложные межгенные взаимодействия, которые необходимо учитывать при прогнозировании риска развития заболевания и разработке мероприятий по профилактике. В связи с этим нами были детально проанализированы модели межгенных взаимодействий изучаемых локусов у больных подагрой. Моделирование межгенных взаимодействий произведено с использованием программы MDR (Multifactor Dimensionality Reduction) [119] и ее модифицированной версии GMDR (Generalized Multifactor Dimensionality Reduction) [80] , которая позволяет оценивать неодинаковые по количеству выборки больных и контроля. В данных программах мультилокусные генотипы суммируются в группы повышенного и пониженного риска развития заболевания. Это и позволяет уменьшить размерность числа рассчитываемых параметров. При этом программы позволяют анализировать взаимосвязи между различным количеством генов (от 2 до 15). С помощью многократного перекрестного расчета введенных первичных данных оцениваются все потенциально возможные мультилокусные модели маркеров, в результате чего выбирается наилучшая модель, с наиболее высокой точностью позволяющая оценить наличие или отсутствие вероятности развития какого-либо заболевания. Среди всех мультилокусных моделей нами были выбраны модели с наименьшей ошибкой предсказания и максимальной воспроизводимостью. Программа MDR также использовалась для визуализации характера межгенных взаимодействий в виде дендрограмм и радиальных схем. 79 У всех обследованных пациентов с подагрой проведена оценка межгенных взаимодействий изученных нами полиморфных локусов генов-кандидатов потенциально предрасполагающих к развитию подагры. Для выборки моделей были использованы как алгоритм полного поиска (Exhaustive search algorithm ), оценивающий всевозможные сочетания генотипов, детерминирующих риск развития подагры, таки алгоритм принудительного поиска (Forced search algorithm), позволяющий выбирать полиморфные локусы для исследования сочетаний генотипов вручную. На рисунке 4 представлена дендрограмма, отражающая кластерную структуру взаимодействия изучаемых генов, предрасполагающих к развитию подагры в популяции русских Забайкальского края. Рисунок 4. Дендрограмма кластерной структуры взаимодействия исследуемых генов у больных подагрой. Короткие линии указывают на сильное взаимодействие указанных локусов; длинные отражают слабую связь. Цвета в легенде красный цвет – высокая степень синергичного взаимодействия оранжевый меньшая степень взаимодействия коричневый – промежуточный этап между синергизмом и антагонизмом (отсутствие связи или независимость эффектов отдельных локусов); зеленый и синий – антагонизм эффектов с большей или меньшей степенью. 80 Действие генов MTHFR C677T и MTRR A66G является синергическим, меньшая степень синергизма характерна для генов MTHFR A1298C и APEX1 T444G. Наличие антагонистического эффекта можно предположить у локусов MTR A2756G и ABCG2 C421A. Наследующем этапе нами была оценена информационная ценность каждого генетического маркера. Взаимодействие пар генов оценено с помощью схемы Фрюхтерман–Рейнгольда (рисунок 5). Рисунок 5. Схема Фрюхтерман–Рейнгольда для межгенных взаимодействий MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTR A2756G, MTRR A66G, ABCG2 C421A и APEX1 T444G у больных подагрой. Согласно схеме Фрюхтерман–Рейнгольда из шести анализируемых полиморфизмов наибольшим предсказательным потенциалом обладают полиморфизмы ABCG2 C421A (4,03%), APEX1 T444G (3,79%) и MTR A2756G (2,27%). Тогда как оптимальными межгенными взаимодействиями являются MTHFR C677T и MTRR A66G. На долю данной комбинации приходится 4,77% 81 фенотипической энтропии, демонстририруя выраженный синергический эффект данных полиморфизмов при формировании предрасположенности к развитию подагры в популяции русских, проживающих в Забайкальском крае. Также достаточно высокой фенотипической энтропией обладают комбинации ABCG2 C421A и MTHFR A1298C (1,13%), APEX1 T444G и MTHFR A1298C (1,42%), имеющие средней силы синергический эффект. Аллели ABCG2 C421A и MTR A2756G обладают достаточно сильными антагонистическими эффектами (- 3,36%), аллели APEX1 T444G и MTR имеют умеренной силы отрицательные эффекты (-1,65%). Остальные аллельные варианты оказывают независимый эффект в формировании подагры (рисунок 5). Таблица 22 Модели межгенных взаимодействий изучаемых генов у больных подагрой (GMDR) Оптимальные модели межгенных взаимодействий Опытная взвешенная точность (Training Bal. Acc.) Контрольная взвешенная точность (Testing Bal. Acc.) Воспроизводимость модели (CV consistency) Тест на значимость (p) ABCG2 С421А (rs2231142 )× APEX1 T444G 0,6725 0,6730 10/10 9 (0,0107) MTHFR C677T× MTRR A66G × ABCG2 С421А (rs2231142) 0,7152 0,6455 10/10 9 (0,0107) MTHFR АС ABCG2 С421А (rs2231142 )× APEX1 T444G 0,7216 0,6716 10/10 9 (0,0107) MTHFR C677T × MTRR A66G × ABCG2 С421А (rs2231142 )× APEX1 T444G 0,8012 0,6657 10/10 10 (0,0010) 82 Продолжение таблицы 22 MTHFR C677T ×MTR A2756G × MTRR A66G × ABCG2 С421А (rs2231142 )× APEX1 T444G 0,8351 0,6723 10/10 9 (0,0107) MTHFR C677T × MTHFR A1298C ×MTR A2756G × MTRR A66G × ABCG2 С421А (rs2231142 )× APEX1 T444G 0,8728 0,5051 10/10 6 (0,3770) Примечание получено с помощью метода GMDR. Исходя из максимальных значений коэффициента перекрестной проверки и точности предсказания наиболее оптимальными межгенными моделями являются двухлокусная модель ABCG2 С421А (rs2231142)×APEX1 T444G (коэффициент перекрестной проверки 10/10, опытная взвешенная точность − 0,6725, контрольная взвешенная точность – 0,6730, точность предсказания 67%, p= 0,0107), две трехлокусные модели MTHFR C677T×MTRR A66G×ABCG2 С421А (rs2231142) коэффициент перекрестной проверки 10/10, опытная взвешенная точность − 0,7152, контрольная взвешенная точность – 0,6455, точность предсказания 64%, p= 0,0107) и MTHFR АС С421А (rs2231142 )×APEX1 T444G (коэффициент перекрестной проверки 10/10, опытная взвешенная точность − 0,7216, контрольная взвешенная точность – 0,6716, точность предсказания 67%, p=0,0107), четырехлокусная модель MTHFR C677 ×MTRR A66G ×ABCG2 С421А (rs2231142)×APEX1 воспроизводимость модели 10/10, опытная взвешенная точность − 0,8012, контрольная взвешенная точность – 0,6657, точность предсказания 66%, p=0,001), пятилокусная модель MTHFR C677T×MTR A2756G × MTRR A66G×ABCG2 С421А (rs2231142 )×APEX1 воспроизводимость модели 10/10, опытная 83 взвешенная точность − 0,8351, контрольная взвешенная точность – 0,6723, точность предсказания 67%, p=0,0107) (таблица 22). Для шестилокусной модели достоверно значимых комбинаций установлено не было. Для каждой модели межгенных взаимодействий проведено сравнение частот встречаемости генотипов взаимодействующих генов в выборке больных подагрой и у здоровых респондентов. На рисунке 6 представлено распределение двухлокусных ABCG2 С421А (rs2231142)×APEX1 T444G, трехлокусных MTHFR C677T ×MTRR A66G×ABCG2 С421А (rs2231142) и MTHFR АС С421А (rs2231142 )×APEX1 T444G, четырехлокусных MTHFR C677T ×MTRR A66G ×ABCG2 С421А (rs2231142)×APEX1 T444Gипятилокусных MTHFR C677T ×MTR A2756G×MTRR A66G×ABCG2 С421А (rs2231142)×APEX1 сочетаний генотипов полиморфизмов, ассоциированных с повышенными пониженным риском развития подагры у русских представителей популяции Забайкальского края. 1. 84 2.1. 2.2. 85 3. 4. Рисунок 6. Получено методом MDR. Графическое представление моделей межгенных взаимодействий генов-кандидатов, предрасполагающих к развитию подагры у русских в популяции Забайкальского края. 1 – двухлокусная, 2.1, 2.2 – 86 трехлокусные модели, 3 – четырехлокусная, 4 – пятилокусная (ячейки темно- серого цвета – генотипы повышенного риска, ячейки светло-серого цвета – генотипы пониженного риска (в каждой ячейке слева – группа больных, справа – группы контроля, ячейки белого цвета – сочетания генотипов отсутствуют. При попарном сравнении частот встречаемости генотипов для каждой модели были определены наиболее значимые сочетания генотипов повышенного и пониженного риска развития подагры (таблица 23). Таблица 23 Генотипы повышенного и пониженного риска развития подагры Комбинация генотипов, n (%) Больные подагрой (n=80) Контрольная группа (n=46) χ2, р OR [Cl] Двухлокусная модель ABCG2 |