Подагра. Диссертация Мишко МЮ. 2 оглавление введение глава обзор литературы значение внешнесредовых и генетических факторов в развитии гиперурикемии и подагры
 Скачать 5.03 Mb.
|
|
2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Значение внешнесредовых и генетических факторов в развитии гиперурикемии и подагры ........ ………………………………………………...…………… 17 1.2. Механизмы влияния генетических полиморфизмов на процессы регуляции синтеза и экскреции мочевой кислоты .. ………………………………………………...….. 21 1.2.1. Ассоциация мутаций генов фолатного цикла с гиперурикемией и подагрой. 21 1.2.2. Влияние генов, регулирующих метаболизм пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, на процессы синтеза мочевой кислоты 1.2.3. Роль уратных транспортеров в развитии гиперурикемии и подагры 1.3. Влияние генетических аспектов на тяжесть течения подагры и резистентность к проводимой гипоурикемической терапии ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Общая схема исследования 2.2. Клиническая характеристика больных подагрой Клинические закономерности течения подагры 2.2.2. Клинико-лабораторные особенности течения подагры у мужчин и женщин 2.3. Характеристика контрольной группы 2.4. Методы исследования 2.4.1. Общее клиническое обследование 2.4.2. Определение мочевой кислоты 2.4.3. Определение уровня С-реактивного белка ..... …………………….….…………… 60 2.4.4. Визуально-аналоговая шкала 2.4.5. Молекулярно-генетические методы исследования ....... ………………………… 61 2.5. Методика анализа результатов исследования. ………………………………... 61 2.6. Статистическая обработка полученных результатов 3 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ... ………………… 64 3.1. Анализ генетической предрасположенности к развитию подагры в популяции Забайкальского края 3.1.1. Анализ ассоциаций генов-кандидатов, регулирующих фолатный цикл (MTHFR СТАС Ас риском развития подагры 3.1.2 Анализ ассоциаций генов пуринового обмена (HPRT T396G, HPRT A396T, APEX1 T444G) с развитием подагры 3.1.3 Роль полиморфизма гена, кодирующего уратные транспортеры (ABCG2 C421A), в развитии подагры 3.2 Анализ межгенных и ген-средовых взаимодействий, предрасполагающих к развитию подагры в популяции русских, проживающих в Забайкальском крае …………………………………………………..….. 78 3.3. Влияние генетических факторов на особенности клинического течения подагры и генетически детерминированная резистентность к аллопуринолу …………………………………………………………………………….… 101 3.4. Клинические примеры 106 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ……………….. 131 ВЫВОДЫ …………………………………………………………………………………… 140 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ..... ……………………… 143 СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ НАЗВАНИЙ ГЕНОВ СОГЛАСНО МЕЖДУНАРОДНОЙ НОМЕНКЛАТУРЕ 145 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования Распространенность подагры в России и мире в последние десятилетия продолжает расти [28, 44, 46, 74 ]. Подагра является одним из самых частых заболеваний суставов улиц старше 40 лет. Заболевают подагрой преимущественно мужчины среднего возраста, пик заболеваемости у мужчин приходится на возраст 40-50 лету женщин – 60 лети старше [28, 87, 104, 159]. Частота подагрического артрита составляет 5‒28 случаев на 1000 мужчин и 1‒6 случаев на 1000 женщина число новых случаев в год, соответственно, 1‒3 на 1000 мужчин и 0,2 на 1000 женщин. Соотношение мужчин и женщин составляет в среднем 7:1 [28, 74, 87, Подагра – системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением, улиц с гиперурикемией (ГУ), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [8, 13, 29, 22, 40]. Рост заболеваемости подагрой среди лиц молодого и среднего возраста обусловлен большой распространенностью внешнесредовых факторов, ассоциированных с подагрой. Доказано, что неконтролируемый прием диуретиков [70, 95, 104, 134], салицилатов [45], алкоголя [46], продуктов богатых пуринами [107, 131, 157], фруктозой [121] достоверно увеличивает риск развития подагры. В настоящее время подагра по праву рассматривается с позиций полиморбидной патологии, характеризующейся не только поражением опорно- двигательного аппарата и почек. Установлено, что индекс коморбидности при подагре значительно превышает таковой при других заболеваниях [24, 112]. Данные многочисленных клинических исследований показали высокую распространенность артериальной гипертензии (40-64%), избыточной массы тела 5 и ожирения, нарушений углеводного и липидного обменов среди больных подагрой [63, 89, 150]. Описаны механизмы влияния гиперинсулинемии и инсулинорезистентности (ИР) на изменение уровня мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови. С другой стороны, ГУ может самостоятельно потенцировать развитие артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии и ИР [2, 10, 19, 97, 99, 143]. Учитывая рост заболеваемости подагрой среди лиц молодого и среднего возраста, проблема ранней диагностики и выявление новых предикторов заболевания является предметом интенсивного изучения [69, 83, 110, 147]. Второй, не менее важный, аспект причинно-следственных взаимосвязей этиологии и патогенеза подагры – генетический, изучен меньше всего. В связи с этим, с недавнего времени все больше внимания исследователи уделяют изучению молекулярно-генетических факторов развития подагры, поиску генов предрасположенности и анализу ассоциации их полиморфизмов с риском развития заболевания [42, 69, 81, 82, 110]. Нарушения обмена фолатов, пуринов и пиримидинов − группа генетически обусловленных метаболических расстройств, играющие роль в развитии подагры, недостаточно изучены зарубежными и практически не исследованы отечественными учеными. Причинами нарушения фолатного цикла являются генетические дефекты ферментов метилентетрагидрофалатредуктазы (MTHFR), метионин-синтазы (MTR) и и метионин-синтазы-редуктазы (MTRR), дефицит фолиевой кислоты, витаминов В и В. Нарушение фолатного цикла приводит к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плазме. Гомоцистеин обладает выраженным токсическим, атерогенным и тромботическим действием, что обусловливает повышенный риск развития ряда патологических процессов, главным образом сердечно-сосудистых заболеваний ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, атеросклероз, инсульт. Достаточно хорошо изученным является участие метаболизма фолатов в биосинтезе пуриновых нуклеотидов, что позволяет предположить о возможной 6 роли фолатного цикла в патогенезе гиперурикемии и подагры. Следовательно, анализ полиморфизмов в генах фолатного цикла позволяет определить предрасположенность в развитии сердечно-сосудистых осложнений при подагре и дает возможность своевременного принятия мер посредством немедикаментозных и лекарственных воздействий. Как известно, МК синтезируется в печени, до 70% ее выводится почками, а уровень ее в сыворотке крови определяется балансом между реабсорбцией и секрецией уратов через проксимальные канальцы почек. Гиперпродукция МК может быть вызвана дефицитом гипоксантин- гуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФТ, HPRT ), контролирующейся генами, локализованными в Х-хромосоме. Полный дефицит ГГФТ приводит к синдрому Леша–Найхена, возникающему исключительно у мальчиков и характеризующемуся ранними особенно тяжелым течением подагры [25, 151, 153, 154 ]. Одной из ведущих причин развития ГУ является сниженная экскреция уратов. Регулируют процессы секреции и реабсорбции МК ряд генов, кодирующие уратные транспортеры, их всего шесть. Полиморфизмы данных генов ассоциированы с нарушением выведения МК почками и приводят к повышению уровня МК в сыворотке крови. Важная роль в развитии подагры принадлежит гену ABCG2, локализованному на 4q22 хромосоме и кодирующему белок, ответственный за резистентность к раку молочной железы. Доказано, что одновременно данный белок является также транспортером уратов, дериватов пуринов и ряда ксенобиотиков. Согласно рекомендациям, утвержденным Американской Коллегией Ревматологов и Европейской Антиревматической Лиги ( ACR/EULAR, 2015 ) препаратом первой линии лечения подагры в настоящее время до сих пор остается ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол , под действием которой аллопуринол превращается в оксипуринол, неокисляемый аналог ксантина [12, 155]. Dehghan Аи соавт., 2008, установлено, что менее половины пациентов, принимающих 7 аллопуринол в максимальной дозе (300 мг, достигают рекомендованного уровня МК (менее 6 мг/дл или 360 мкмоль/л), и лишь 21% больных достигают оптимальных значений [59]. Причиной данному факту может быть наличие у ряда пациентов резистентности к аллопуринолу. В полногеномном ассоциативном исследовании, 2015 (GWASs − genome- wide association study) выявлен предиктор эффективности препарата − полиморфизм ABCG2, детерминирующий его индивидуальную фармакокинетику. Это исследование является основой для разработки алгоритма персонализации выбора режима дозирования аллопуринола у пациентов с подагрой, что повысит эффективность и безопасность фармакотерапии. Ученые из Калифорнийского университета доказали, что однонуклеотидный полиморфизм (SNP) гена ABCG2 определяет эффективность лечения аллопуринолом у пациентов с подагрой [41, 42, 82]. На выборке 2027 белых американцев неиспанского происхождения авторы проанализировали связанное с применением аллопуринола снижение уровня МК в плазме крови у носителей полиморфизмов гена ABCG2 С421А. Ген ABCG2 С421А, кодирующий белок, ответственный за резистентность к раку молочной железы (Breast Cancer Resistance Protein - BCRP), также ассоциирован со снижением уровня МК в плазме крови, а минорный аллель (А) полиморфного локуса гена ABCG2 С421А rs2231142 был связан с пониженным уровнем ответа на аллопуринол. Анализ изотопного захвата в клетках показал, что BCRP транспортирует аллопуринол, а генетические варианты ABCG2 влияют на этот транспорт. Полученные результаты свидетельствовали о том, что ген ABCG2 является ключевым детерминантом ответа на аллопуринол [41, 42, 65, 81, 82, 83, 120]. В этой связи представляет значительный интерес изучение генетического полиморфизма у пациентов, страдающих подагрой. В последние годы объектом пристального изучения являются кардио- и нефропротективные эффекты аллопуринола у больных сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца [11, 18, 35]. В рекомендациях ESC (2013) аллопуринол указан как препарат, обладающий антиангинальными 8 свойствами и повышающий толерантность к физической нагрузке [75]. Синютина Е.А. и соавт., 2012, показали, что назначение аллопуринола пациентам с II-IV функциональным классом сердечной недостаточности по NYHA, систолической дисфункцией и ГУ (симптомной и бессимптомной) приводит к снижению уровня МК, креатинина, мозгового натрийуретического пептида, увеличению скорости клубочковой фильтрации и повышению фракции выброса левого желудочка [3]. В группе с бессимптомной ГУ дополнительно наблюдалось улучшение показателей липидного профиля, ау пациентов с подагрой уменьшались не только клинические проявления артрита, но и степень выраженности сердечной недостаточности [3]. В связи с этим изучение генетических маркеров эффективности аллопуринола является достаточно перспективным направлением. Степень разработанности темы исследования В последние десятилетия ведется активный поиск генов-кандидатов, ассоциированных с развитием ГУ и подагры, изучается влияние генетических факторов на регуляцию синтеза и экскреции МК [69, 110]. Доказана связь полиморфизма C677T гена MTHFR в развитии ГУ в группе пожилых пациентов мужского пола у представителей азиатских популяций [141, 145, 146]. Данных о взаимосвязи мутаций других генов, регулирующих метаболизм фолатов (MTR и MTRR) с уровнем МК в литературе нет. Подобных исследований на выборках европейской, русской популяции не проводилось. Одна их наибольших ассоциаций с развитием подагры принадлежит гену ABCG2 АТФ-связывающего кассетного транспортера, который кодирует белок, ответственный за резистентность к раку молочной железы (BCRP) и одновременно является транспортером пуринов, уратов, ряда ксенобиотиков, в том чиле аллопуринола [41, 81, 120]. Данных по анализу межгенных и ген-средовых взаимодействий генов- кандидатов, ассоциированных с развитием подагры, нами найдено не было, что указывает на возможности продолжения исследований в данном направлении. 9 В настоящее время установлено, что немаловажную роль в фармакодинамике аллопуринола играют генетические факторы [42, 82]. Локус С421А гена ABCG2 в полногеномном ассоциативном исследовании детерминирован как маркер эффективности аллопуринола посредством влияния на фармакокинетику препарата. Поданным работ Wen С.С. и соавт., 2015, ни один из известных на настоящий момент транспортеров МК не связан с ответом на аллопуринол, предполагая ключевую роль данного гена в транспорте препарата [42, 82]. Исследование генетической эффективности аллопуринола позволит оптимизировать режим и схемы урикозурической терапии у пациентов с подагрой. Рядом исследователей доказано влияние SNP некоторых генов на обмен МК и развитие подагры в популяции японцев [71], американской [152] и чешской популяциях [113], популяции корейцев Однако в нашей стране влияние генетического полиморфизма на развитие ГУ и подагры, а также влияние генетических маркеров на эффективность уратснижающей терапии практически не изучено. Таким образом, проведение комплексного исследования по изучению роли генетических факторов в развитии нарушений обмена МК и подагры, а также генетической эффективности аллопуринола для оптимизации схем урикозурической терапии у пациентов с подагрой является актуальным. Цель исследования Изучить роль некоторых полиморфизмов генов фолатного и пуринового обменов, гена уратных транспортеров в развитии подагры, их взаимосвязь с тяжестью клинического течения заболевания и эффективностью уратснижающей терапии. 10 Задачи исследования 1. Выявить ассоциацию полиморфизмов генов фолатного (MTHFR СТАС А, MTRR A66G), пуринового (HPRT T396G, HPRT A239T, APEX1 T444G ) обменов и гена, кодирующего уратные транспортеры (ABCG2 C421A rs2231142), с риском развития подагры. 2. Оценить влияние полиморфизмов изучаемых генов на особенности клинического течения подагры. 3. Определить клиническую эффективность аллопуринола среди носителей полиморфного локуса C421A rs2231142 гена ABCG2. 4. Установить комбинации генов-кандидатов, предрасполагающие к развитию заболевания, и оценить вклад сочетанного действия изученных генов, ген-средовых факторов на риск развития и тяжесть течения подагры. Научная новизна Впервые исследован полиморфизм генов фолатного (MTHFR СТАС Аи пуринового (HPRT T396G, HPRT A239T, APEX1 T444G ) обменов, а также гена, кодирующего уратные транспортеры и ассоциированного с транспортом аллопуринола (ABCG2 C421A r s2231142) у больных подагрой в популяции жителей Забайкальского края. Впервые установлено влияние полиморфизма вышеуказанных генов на риск развития и тяжесть кинического течения подагры. В работе впервые показана рисковая значимость в формировании предрасположенности к развитию заболевания генов MTR Аи. Доказана роль полиморфизма гена MTHFR СТ ив развитии подагры в популяции жителей Забайкальского края. Одновременно с этим выявлены аллели и генотипы изученных полиморфизмов, обладающие протективным действием в отношении подагры [16, 31]. 11 В исследовании впервые показано, что тяжесть течения подагры может быть обусловлена влиянием генетических факторов. Носители полиморфизмов локуса rs2231142 ABCG2 характеризовались более тяжелым клиническим течением заболевания, высоким уровнем мочевой кислоты сыворотки крови и более высокой частотой формирования тофусов, а также нарушениями липидного обмена [31]. Впервые получены модели межгенных взаимодействий, позволяющие прогнозировать риск развития подагры [21]. Проанализирован сочетанный вклад генетических и внешнесредовых факторов в формировании предрасположенности к развитию заболевания – выявлены ген-генные модели, ассоциированные с риском развития подагры у пациентов с ожирением. Доказано, что носительство полиморфного локуса C421A rs2231142 гена ABCG2 представителями русской этнической принадлежности в популяции Забайкальского края является генетическим предиктором резистентности к лечению аллопуринолом [31]. Теоретическая и практическая значимость работы Результаты исследования позволяют установить вероятность развития и особенности клинического течения подагры у носителей полиморфных локусов генов фолатного и пуринового обмена, гена уратных транспортеров в популяции жителей Забайкальского края. Выявлены модели межгенных взаимодействий, позволяющие с высокой вероятностью прогнозировать риск развития подагры, а также сочетания генотипов, обладающие протективным действием в отношении развития заболевания. Сведения о носительстве SNP изученных генов могут быть использованы для ранней диагностики подагры и изучения предрасположенности к ее развитию, что позволит разработать методы профилактики заболевания, обосновать необходимость назначения уратснижающей терапии пациентам с бессимптомной 12 гиперурикемией, являющихся носителями изученных полиморфных локусов, особенно в сочетании с внешнесредовыми факторами, и имеющих высокий риск развития подагры. В исследовании показана резистентность к терапии аллопуринолом у носителей минорного аллеля полиморфизма C421A rs2231142 гена ABCG2, что может быть использовано для индивидуализации программы уратснижающей терапии у больных с рефрактерной к стандартной терапии аллопуринолом подагрой. Коррекция терапии приведет к улучшению клинического течения заболевания, качества жизни больных, являющихся носителями минорного аллеля SNP гена ABCG2 C421A, снизит вероятность развития и прогрессирования коморбидных с гиперурикемией и подагрой состояний. Методология и методы исследования Проведено комплексное одномоментное исследование 80 пациентов с подагрой. При выполнении работы использовались клинические, лабораторные, генетические, инструментальные и статистические методы исследования. Объектом исследования явились пациенты с подагрой. Группа контроля представлена здоровыми респондентами. Предмет исследования – клинические, генетические, лабораторные и инструментальные характеристики пациентов с подагрой, позволяющие определить особенности течения заболевания, оценить клиническую эффективность уратснижающей терапии, установить роль генетических предикторов в развитии подагры, а также их влияние на тяжесть течения подагры и резистентность к аллопуринолу. Протокол исследования подтвержден локальным этическим комитетом федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Читинская государственная медицинская академия Минздрава России (протокол № 74 от 06.11.2015 г. 13 Внедрение результатов в практику Результаты завершенного исследования, посвященного изучению влияния генетических маркеров на развитие и особенности клинического течения подагры, внедрены в учебный процесс кафедр внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, госпитальной терапии и эндокринологии ФГБОУ ВО Читинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ, в лечебно-диагностическую практику терапевтического отделения ЧУЗ Клиническая больница «РЖД-Медицина» г. Чита. Основные положения, выносимые на защиту 1. С развитием подагры ассоциированы полиморфизмы генов фолатного (MTHFR СТА) и пуринового (APEX1 T444G) обменов, гена уратных транспортеров (ABCG2 C421A). 2. Полиморфизм гена ABCG2 C421A ассоциирован с тяжестью клинического течения подагры. Носители минорного аллеля гена ABCG2 C421A отличаются хроническим течением подагры с большей частотой формирования тофусов, более высоким уровнем мочевой кислоты сыворотки крови, нарушениями липидного обмена. Полиморфизм гена MTHFR С детерминирует степень выраженности гиперурикемии. 3. Низкая клиническая эффективность аллопуринола у больных подагрой определена носительством аллеля А SNP гена ABCG2 C421A. 4. Комбинации полиморфизмов генов фолатного, пуринового обменов, уратных транспортеров увеличивают вероятность развития подагры, в том числе улиц с ожирением. 14 Степень достоверности и апробация работы Степень разработанности темы определяется достаточной выборкой участников исследования, оптимальным количеством современных методов исследования и подтверждается методами обработки материала – пакетом статистических программ Statistica 10,0 (StatSoft), on-line программы Калькулятор для расчета статистики в исследованиях "случай–контроль"», с расчетом показателя отношения шансов для оценки ассоциации аллелей и генотипов с развитием подагры. Для проведения кластерного анализа и определения наиболее оптимальных моделей межгенных взаимодействий, повышающих риск развития подагры, применялись программы редукции мультифакторных пространств (MDR) и ее модифицированная версия (GMDR). Основные результаты исследования представлены на XXIV Российском национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва, 2017), XVI межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Чита, 2017), Международной научно-практической конференции, посвященной 65-летию образования Читинской государственной медицинской академии (Чита, 2018), XIII и XIV Национальных конгрессах терапевтов (с международным участием) в рамках конкурса молодых терапевтов (Москва, 2018, 2019), VII Международном форуме кардиологов и терапевтов (Москва, 2019), VII, VIII, IX съезде терапевтов Забайкальского края (Чита, 2019, 2020, 2021), Российском национальном конгрессе кардиологов (Екатеринбург, 2019; Казань, 2020; Санкт-Петербург, 2021). Соответствие диссертации паспорту научной специальности Областью исследования научной работы является изучение молекулярно- генетических звеньев патогенеза и предикторов развития подагры, а также их влияние на особенности клинического течения заболевания и эффективность урастнижающей терапии аллопуринолом (содержание пунктов 1, 2, 3, 4 Паспорта 15 специальности 3.1.18 – внутренние болезни. Указанная область и способы исследования соответствуют специальности 3.1.18 – внутренние болезни. Личный вклад автора Личный вклад автора заключается в участии во всех этапах исследования разработке идеи и дизайна, формировании цели и задач исследования, наборе клинического материала, ведении больных, отборе пациентов для включения в исследование с учетом клинико-анамнестических особенностей заболевания, заполнении медицинской документации, проведении анализа отечественной и зарубежной литературы по исследуемой проблеме, написании всех глав диссератации, формулировке основных положений, выносимых на защиту, выводов и практических рекомендаций. Подробно проведена статистическая обработки данных, анализ межгенных и ген-средовых взаимодействий с использованием программы редукции мультифакторных пространств (MDR) и ее модифицированной версии (GMDR), с интерпретацией и обобщением полученных результатов. По результатам исследования выполнены основные публикации по теме диссертационной работы, оформлена рукопись. Автор самостоятельно готовила материал для научных публикаций, устных и постерных докладов. Публикации По материалам диссертации опубликовано 13 работ, из них 4 научных статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства науки и высшего образования РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, в т.ч. 1 статья в журнале, входящем в международную базу цитирования SCOPUS; 9 тезисов в сборниках краевых, российских, международных научных конференций, съездов и конгрессов. 16 Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций. Диссертация содержит 29 таблиц и 23 рисунка. Библиографический указатель включает 159 источников (40 отечественных и 119 иностранных. 17 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Значение внешнесредовых и генетических факторов в развитии гиперурикемии и подагры Первое упоминание о подагре принадлежит Гиппократу, который характеризовал данный недуг как нога в капкане (от греческих слов pous – нога и agra – захват, охота. В своих знаменитых трактатах он выявил взаимосвязь между привычкой чрезмерно есть, описал влияние сезонных и наследственных факторов на развитие подагры Евнух никогда не болеет подагрой и никогда не лысеет У мужчины не бывает подагры до половой зрелости У женщин не бывает подагры до менопаузы [27]. В процессе филогенеза приматов произошла спонтанная мутация гена уриказы и конечным катаболитом пуринов стала МК. При этом нефроны почек продолжали реабсорбировать МК в проксимальных канальцах, возвращая ураты через базолатеральную мембрану в тубулоинтерстициальное пространство и далее в межклеточную среду и плазму крови, формируя ретенционную ГУ [38]. Подагра является наиболее частой причиной воспалительного артрита у мужчин старше 30 лет, на долю которой приходится от 0,1% до 1,7% общей заболеваемости в России и мире [5, 44]. Распространенность и заболеваемость подагрой в мире ив настоящее время продолжает расти, причем не только в странах с высоким социально-экономическим уровнем жизни, но ив регионах, в которых подагра считалась достаточно редким заболеванием [44, 104]. В странах Европы подагра встречается у 0,9%–2,5% населения, в США – у 4%, а ГУ выявляется у 20% населения. Низкая частота заболеваемости подагрой в Российской Федерации (0,3%) вероятно связана с низкой диагностикой заболевания [5, 155]. В связи с этим, изучение особенностей этиологии и клинико 18 патогенетических закономерностей заболевания ив настоящее время является предметом многочисленных научных изысканий современной медицины. Подагра − системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением, улиц с ГУ, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [23, 24, 40]. Bhole V. и соавт. (2010) в своем исследовании выявили наиболее значимые факторы риска развития подагры, основываясь на данных проведенного Framingham Heart Study. Проанализированы данные 2476 женщин и 1951 мужчины, участвовавших в данном исследовании, на момент начала которого средний возраст мужчин составил 46 лет, женщин – 47 лет. У всех респондентов отсутствовали симптомы подагры. Средний уровень МК сыворотки крови у мужчин составил 5,1 мг/дл, у женщин – 4,0 мг/дл. При проведении анализа учитывались исходный уровень МК и наличие факторов риска, способствующих возникновению подагры возраст, индекс массы тела, употребление алкоголя, наличие артериальной гипертензии, прием ряда лекарственных средств диуретиков, препаратов заместительной гормональной терапии (ЗГТ), уровень сахара крови, уровень холестерина крови, менопаузальный статус. За летний период (1950-2002) подагра была диагностирована у 200 мужчин и 104 женщин. В пересчете на 1 тыс. человеко-лет заболеваемость составила 1,4 у женщин и 4 у мужчин. Наиболее значимыми факторами риска развития подагры у женщин являлись возраст, ожирение, употребление алкоголя, прием диуретиков и артериальная гипертензия. Относительный риск развития подагры у женщин в постменопаузальный период составил 4,18, тогда как у женщин, принимающих ЗГТ – 0,24 [73]. Пациента с подагрой нельзя рассматривать изолированно от других обменных нарушений и заболеваний. Индекс коморбидности при подагре намного выше, чем при других заболеваниях. Поданным Насоновой В.А. и соавт. (2007) [24], J.Vazguez-Mellado и соавт. (2004) [112], частота МС, 19 диагностированного на основании критериев NCEP/ATP III, при подагре оказалась очень высокой – 68% и 82% соответственно. Согласно многофакторному анализу, проведенному Choi и соавт. (2005) выявлена ассоциация между индексом массы тела (ИМТ) и риском развития подагры – ИМТ менее 21 кг/м 2 , RR=0,85; ИМТ 21 |