Подагра. Диссертация Мишко МЮ. 2 оглавление введение глава обзор литературы значение внешнесредовых и генетических факторов в развитии гиперурикемии и подагры
 Скачать 5.03 Mb.
|
|
-130 кг, в течение последних х лет масса тела на одном уровне (ИМТ = 39- 40 кг/м 2 ). В конце 2014 г. впервые появился суставной синдром (плюсне-фаланговые суставы стоп, голеностопные суставы. На основании характерной клинической картины, данных анамнеза и гиперурикемии (более 800 мкмоль/л) выставлен диагноз вторичной подагры. Обострения подагрического артрита 4-5 разв год, в периоды обострений принимал НПВП (per os ив м – кеторолак, диклофенак). С 2016 года во а мочи наблюдается транзиторная протеинурия до 1,0 гл (в периоды приема НПВП); креатинин 99-108 мкмоль/л. С 2015 г. – во а крови гипохромная анемия легкой степени (110-115 гл, курсами получает препараты железа (железо сыворотки крови – 4,1 мкмоль/л, ОЖСС – 69,0 мкмоль/л), по заключению ЭФГДС – хронический гастрит, единичные эрозии желудка, H. pylori (+). Дополнительно к анамнезу. С летнего возраста страдает гипертонической болезнью (повышение АД дона фоне х компонентной антигипертензивной терапии АД до 140-150/90 mmHg). В анамнезе – ЖКБ, неалкогольная жировая болезнь печени. Отягощена наследственность у бабушки – подагрический артриту матери – ИБС (ИМ, избыточная масса тела, сахарный диабет 2 типа. Объективно состояние удовлетворительное, сознания ясное. Кожа обычной влажности, без высыпаний. Щитовидная железа не увеличена. Подкожная жировая клетчатка развита избыточно. Вес 131 кг, рост 182 см, ИМТ – 39,5 кг/м 2 рисунок 22). Периферические лимфоузлы не пальпируются. Мышечная система – без особенностей. Наблюдается небольшая отечность в области I плюсне-фалангового сустава правой стопы, гиперемии и болезненности на момент осмотра нет (последний приступ подагрического артрита пациент отмечает 10 дней назад, выявлено некоторое ограничение движений в 121 голеностопных суставах. Грудная клетка гиперстеническая, симметричная. Голосовое дрожание не изменено. Перкуторно звук легочный. Аускультативно в легких дыхание везикулярное. SpO 2 – 93%. При осмотре пекардиальная область не изменена. Границы относительной тупости сердца в пределах нормы. Тоны сердца ясные, ритмичные. АД 150/90 mmHg D=S. ЧСС 76 в мин. Пульс 76 в минуту, ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения. Язык чистый, влажный. Живот мягкий, при пальпации безболезненный, значительно увеличен за счет подкожной жировой клетчатки, послеоперационной вентральной грыжи (после гастропликации). Размеры печени по Курлову 13х12х11 см. Нижний край печени по краю правой реберной дуги. Селезенка не увеличена, пальпация безболезненная. При осмотре области почек без патологии, почки не пальпируются. Симптом «поколачивания» по косто-вертебральным углам отрицательный. Мочеиспускание безболезненное, не учащенное. Диурез соответствует водной нагрузке. Стул оформленный. Общий анализ крови гемоглобин 109 гл, эритроциты 5,94×10 л, гипохромия +, лейкоциты 6,68×10 л, тромбоциты 228×10 л, СОЭ 15 мм/ч. Общий анализ мочи соломенно-желтая, удельный вес – 1010, лейкоциты – 0-1- 2 в п, эритроциты св. – 2-3 в п.зр., белок − 0,3 гл, эпит. пл. – умереннное кол- во в поле зрения. Биохимический анализ крови креатинин крови 108 мкмоль/л, мочевина – 6,4 ммоль/л, АсТ – 23,2 Ед/л, АлТ – 11,5 Ед/л, СРБ – 121,1 мг/л, глюкоза натощак венозной крови 5,3 ммоль/л, МК сыворотки крови 649,7 мкмоль/л, ревматоидный фактор (-) отрицательно. Липидный спектр холестерин 3,8 ммоль/л, ХС ЛПВП 0,57 ммоль/л, ХС ЛПНП 2,1 ммоль/л, триглицериды 0,62 ммоль/л, индекс атерогенности 4,2. ЭКГ ритм синусовый, ЧСС 78 в мин. Признаки гипертрофии левого желудочка. УЗИ органов брюшной полости Печень:по краю правой реберной дуги, размер печени по правой СКЛ 20 см, эхогенность повышена, сосуды печени не деформированы, сосудистый рисунок сглажен воротная вена – 1,0 см, нижняя 122 полая вена – 3,3 см желчный пузырь – 17,9 см, форма овальная, толщина стенки 0,2 см, в полости на фоне гомогенной желчи определяется множество (8-10) гиперэхогенных сигналов размерами до 0,5 см, смещаются при перемене положения тела, дают акустическую тень, холедох – 0,5 см поджелудочная железа – головка 2,2 см, тело 1,3 см, хвост 2,7 см, контуры четкие, ровные, структуры однородная, эхогенность повышена, вирсунгов проток не расширен селезенка – 41 см, контуры ровные, четкие, эхогенность обычная. = Ультразвуковые признаки калькулезного холецистита. Диффузные изменения и увеличение размеров печени. Диффузные изменения поджелудочной железы. Основной диагноз Вторичная подагра, метаболический вариант, интермиттирующее течение. Подагрический артрит межфаланговых суставов стоп. НФС 0. Хроническая уратная нефропатия. ХБП II (СКФ – 72 мл/мин. CKD- EPI). Фоновый диагноз Алиментарно-конституциональное ожирение 2 ст. (ИМТ = 39,5 кг/м2). Метаболически нездоровый фенотип. Высокий риск кардиометаболических осложнений по шкале CMDS. Неалкогольная жировая болезнь печени без биохимической активности, стадия неуточненных фиброзных изменений. Пликация желудка 2012 г. Сопутствующий диагноз Гипертоническая болезнь II т, достигнутая 1 степень, риск 3. Риск по Score 1,16%. Хронический Н.pylori-ассоциированный гастрит, активный. Хроническая железодефицитная (алиментарная и гастрогенная) анемия легкой степени тяжести, обострение, вторичный дефицит витамина В. ЖКБ. Хронический калькулезный холецистит, ремиссия. Обострение подагры купировано назначением таб. Колхицина по схеме, даны рекомендации по лечению Таб. Аллопуринол 300 мг/сут (целевой уровень мочевой кислоты менее 360 мкмоль/л), Таб. Телмисартан 80 мг 1 разв сутки, Таб. Амлодипин 10 мг 1 таб. в сутки вечером, Таб. Беталок Зок 50 мг 1 разв сутки утром, Таб. Розувастатин 10 мг в сутки вечером, соблюдение гипопуриновой и гиполипидемической диеты. 123 После проведения генотипирования установлено, что пациент является носителем только одного полиморфизма – гетерозиготной мутации гена APEX1 T444G, ассоциированной с повышением риска развития подагры в 1,68 раза. Результаты генотипирования Ген Кодируемый белок Область активности Поли- морфизм Результат MTHFR Метилентетрагидро- фолатредуктаза Фолатный цикл С677T С/С – мутация не обнаружена MTHFR Метилентетрагидро- фолатредуктаза Фолатный цикл А1298С А/A – мутация не обнаружена MTR В12-зависимая метионин-синтаза Фолатный цикл А2756G A/A – мутация не обнаружена MTRR Метионин-синтаза- редуктаза Фолатный цикл А66G G/G – мутация обнаружена гомозигота Ген гипоксантингуанин- фосфорибозил- трансферазы Пуриновый обмен – мутация не обнаружена HPRT Ген гипоксантингуанин- фосфорибозил- трансферазы Пуриновый обмен – мутация не обнаружена APEX1 Апуриновая/апирими- диновая эндонуклеаза Ген репарации ДНК – мутация обнаружена (гетерозигота) ABCG2 Мембранный белок, АТФ-связывающий кассетный транспортер Кодирует белок ответственный за резистентость к раку молочной железы (BCRP), который также является транспортером уратов, ксенобиотиков, аллопуринола C421A С/С – мутация не обнаружена 124 Рисунок 23. Больной М. Клинический пример 4 Больной К, 35 лет. С детства страдал ожирением. В возрасте 17 лет ИМТ составлял 39 кг/м 2 . Влет ИМТ увеличился до 46 кг/м 2 , диагностирована АГ с максимальным уровнем артериального давления до 180/110 мм рт.ст. Традиционные немедикаментозные (низкокалорийная диета, физические нагрузки) и медикаментозные методы лечения (Сибутрамин 10 мг) были неэффективны. В 2012 году (в возрасте 30 лет) пациенту было проведено лапароскопическое регулируемое бандажирование желудка. Потеря массы тела в течение 8 месяцев составила 30 кг, снижение ИМТ до 32,5 кг/м 2 . У больного сохранялась АГ, продолжал прием ингибиторов АПФ (Лизиноприл 10 мг, в дальнейшем на амбулаторном этапе коррекции метаболических нарушений не проводилось 125 Спустя 2 года после операции (в 32 года) появились интенсивные ноющие боли сверлящего характера, отеки гиперемия в области первых плюсне- фаланговых суставов обеих стоп, усиливающиеся в ночное время. Уровень МК в сыворотке крови достигал 825 мкмоль/л, в синовиальной жидкости при проведении поляризационной микроскопии обнаружены кристаллы моноурата натрия, выставлен диагноз подагры. На фоне приема Аллопуринола в дозе 200 мг в сутки в течение х месячного периода целевые значения уровня МК небыли достигнуты, появилась непереносимость препарата в виде диспепсического синдрома (тошнота, рвота, стеаторея), прием Аллопуринола прекратил. Диету старался соблюдать, прием алкоголя отрицает. Суставной синдром непрерывно рецидивировал, обострения наблюдались 1-2 раза в месяц с вовлечением в процесс голеностопных, коленных, локтевых, плечевых суставов, суставов кистей. Эпизоды острого артрита купировал приемом Нимесулида. Спустя год от дебюта суставного синдрома отмечалось быстрое формирование множественных тофусов. Локализация тофусов была различной над областью локтевых суставов, голеностопных суставов, ушных раковин. Наблюдалось быстрое увеличение количества и размеров тофусов, что привело к нарушению функции суставов. В сентябре 2015 года проведено оперативное удаление тофусов над областью локтевых суставов. Дополнительно к анамнезу. Образ жизни пациента малоподвижный, физические нагрузки ограничены. Отягощена наследственность мать пациента страдает ожирением, АГ, СД 2 типа. В анамнезе – неалкогольная жировая болезнь печени. Объективно состояние удовлетворительное, сознания ясное. Кожа обычной влажности, без высыпаний. Щитовидная железа не увеличена. Весна момент осмотра 96 кг, рост 188 см, ИМТ = 27 кг/м 2 . Подкожная жировая клетчатка развита избыточно с отложением жировой ткани на животе и груди. Периферические лимфоузлы не пальпируются. Нижние конечности симметричные. Отеки гиперемия I плюсне-фаланговых суставов стоп, отек голеностопных суставов, на коже над областью левого локтевого сустава – 126 послеоперационные рубцы до 1,0 см, на коже левой ушной раковины – тофус диаметром до 8 мм, тофусы до 1,0 см в области правого локтевого сустава. Грудная клетка гиперстеническая, симметричная. Перкуторно легочный звук над всеми легочными полями. Аускультативно в легких дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. ЧДД 17 в мин. При осмотре прекардиальная область не изменена. Границы относительной тупости сердца в пределах нормы. ЧСС 78 в минуту. Пульс 78 в минуту, ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения. АД 130/80 мм рт. ст. Язык влажный. Живот мягий, при пальпации безболезненный во всех отделах, увеличен за счет подкожной жировой клетчатки. Размеры печени по Курлову 10×9×8 см. Нижний край печени по краю реберной дуги. Селезенка не пальпируется, перкуторно размеры селезенки 6×5 см. При осмотре область почек без патологии, почки не пальпируются. Симптом «поколачивания» по косто-вертебральным углам отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание безболезненное, не учащенное. Диурез соответствует водной нагрузке. Стул оформленный. Общий анализ крови гемоглобин 121 гл, эритроциты 4,25×10 л, лейкоциты 8,3×10 л, тромбоциты 184×10 л, СОЭ 48 мм/ч. Общий анализ мочи соломенно-желтая, удельный вес – 1015, лейкоциты – 0-1- 2 в п, эритроциты – нет, выявлена протеинурия − 0,033 гл, цилиндрурия гиалиновые 1-1-2 в п.зр.). Биохимический анализ крови креатинин крови 88,3 мкмоль/л, мочевина – 7,5 ммоль/л, АсТ – 52 Ед/л, АлТ – 44 Ед/л, СРБ – 121,1 мг/л, глюкоза натощак венозной крови 5,2 ммоль/л, МК сыворотки крови 712,2 мкмоль/л, ревматоидный фактор (-) отрицательно. Липидный спектр холестерин 6,3 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,52 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,2 ммоль/л, триглицериды 2,4 ммоль/л, индекс атерогенности 3,4. УЗИ органов брюшной полости Диффузные изменения печении поджелудочной железы. ЭКГ ритм синусовый, ЧСС 86 в мин. 127 Основной диагноз Вторичная подагра, метаболический вариант, тофусная форма, хроническое интермиттирующее течение, с преимущественным поражением I плюсне-фаланговых суставов стоп, голеностопных, коленных, локтевых суставов, средней степени тяжести, обострение. Оперативное удаление тофусов левого локтевого сустава в 2015 г. Функциональные нарушения суставов I степени. Хроническая уратная нефропатия. ХБП I (СКФ–98 мл/мин. CKD-EPI). Фоновый диагноз Состояние после бандажирования желудка от 2012 г. Алиментарно-конституциональное ожирение (ИМТ 48 кг/м 2 , на фоне терапии достигнута избыточная масса с ИМТ 27 кг/м 2 ). Метаболически нездоровый фенотип. Высокий риск кардиометаболических осложнений по шкале CMDS. Неалкогольная жировая болезнь печени, минимальной степени активности, стадия неуточненных фиброзных изменений. Дислипидемия. Сопутствующий диагноз Гипертоническая болезнь II стад, 2 степ, риск 3. Риск по Framingham 1%. Пациенту было проведено генотипирование с исследованием полиморфных локусов изучаемых нами генов. Результаты генотипирования Ген Кодируемый белок Область активности Поли- морфизм Результат MTHFR Метилентетрагидро- фолатредуктаза Фолатный цикл С677T T/T – мутация обнаружена (гомозигота) MTHFR Метилентетрагидро- фолатредуктаза Фолатный цикл А1298С А/A – мутация не обнаружена MTR В12-зависимая метионин-синтаза Фолатный цикл А2756G A/G – мутация обнаружена (гетерозигота) MTRR Метионин-синтаза- редуктаза Фолатный цикл А66G A/G – мутация обнаружена гетерозигота Ген гипоксантингуанин- фосфорибозил- трансферазы Пуриновый обмен – мутация не обнаружена HPRT Ген гипоксантингуанин- фосфорибозил- трансферазы Пуриновый обмен – мутация не обнаружена 128 APEX1 Апуриновая/апирими- диновая эндонуклеаза Ген репарации ДНК – мутация обнаружена (гетерозигота) ABCG2 Мембранный белок, АТФ-связывающий кассетный транспортер Кодирует белок ответственный за резистентость к раку молочной железы (BCRP -), который также является транспортером уратов, ксенобиотиков, аллопуринола C421A С/С – мутация не обнаружена Согласно результатам генетических исследований, пациент К, 35 лет является носителем гомозиготной по минорному аллелю мутации гена MTHFR С (риск подагры повышается в 5,94 раза, гетерозиготной мутации гена MTR А (риск подагры увеличивается в 2,66 раза) и гетерозиготной мутации гена APEX1 T444G. Летом 2017 г. (спустя 5 лет после проведенной операции) отмечает появление болей в животе, рвоты съеденной пищей и выпитой жидкостью после каждого приема пищи, геморрагических высыпаний на коже. В экстренном порядке госпитализирован в отделение хирургического профиля. Входе обследования была диагностирована прикрытая перфорация желудка сформированием перигастрального абсцесса и перитонита вследствие развития пролежня в зоне бандажа. Бандаж удален, перфоративное отверстие ушито, проведены санация и дренирование брюшной полости. Послеоперационный период протекал тяжело, с развитием левосторонней полисегментарной пневмонии, тяжелой анемии, эпизода острой почечной недостаточности с повышением уровня креатинина сыворотки крови до 285 мкмоль/л, выраженными метаболическими нарушениями. В раннем послеоперационном периоде у пациента рецидивировал острый приступ подагрического артрита с вовлечением в процесс I плюснефаланговых суставов стоп, голеностопных, лучезапястных и локтевых суставов с выраженными клиническим проявлениями, в анализах крови наблюдалось повышение СОЭ до 48 мм/ч, гиперурикемия до 851 мкмоль/л, повышение С-реактивного белка до 148 мг/л. Назначение НПВС и колхицина в ранний послеоперационный период было противопоказано, в связи с этим для 129 уменьшения интенсивности суставного синдрома пациенту рекомендованы НПВС местно на область пораженных суставов, электрофорез с новокаином. После выписки пациент в амбулаторных условиях отмечалось рецидивирующее течение подагры с вовлечением в процесс крупных и мелких суставов стоп и кистей, плохо купирующиеся приемом НПВС. Спустя 6 мес после ЛРБЖ наблюдалось увеличение веса до 115 кг, вновь начали формироваться тофусы над областью локтевых суставов, на коже левой ушной раковины, сохранялись высокие уровни МК сыворотки крови (876, 783 и 659 мкмоль/л через 1, 3 и 6 мес наблюдения соответственно. На фоне строгой диеты и базисной терапии Фебуксостатом 80 мг 1 разв сутки удалось достигнуть снижения ГУ до 520 мкмоль/л. Пациенту рекомендовано строгое соблюдение гипопуриновой диеты, в периоды обострений артрита прием Колхицина 0,0005 мг в сутки. Рекомендован прием Таб. Телмисартан 80 мг 1 разв сутки, таб. Розувастатин 10 мг в сутки. Анализируя причины дебюта и усугубления течения подагрического артрита у пациента К, можно предположить, что нарастанию уже имеющихся метаболических нарушений, обострению и прогрессированию суставного синдрома могло способствовать развитие острой хирургической ситуации, гиповолемии и дегидратации, активизация катаболических процессов на фоне развития перфорации желудка в зоне бандажа. Особенности диеты в раннем послеоперационном периоде также могли способствовать повышению синтеза МК и обострению суставного синдрома. Также не исключено, что определенное значение в данной ситуации принадлежит генетическим факторам. Таким образом, описанные два последних клиническое наблюдение могут свидетельствовать о вероятном сочетанном влиянии внешнесредовых и генетических факторов в развитии подагры даже у пациентов с морбидным ожирением, что еще раз подтверждает мультифакториальную природу данного заболевания Обращает на себя внимание тот факт, что оба пациента длительно страдали ожирением, а в настоящее время придается большое значение метаболической и гормональной активности жировой ткани. Установлено, что жировая ткань 130 является сложным гормонально активным органом, секретирующим ряд биологически активных веществ, обладающих локальными и системными метаболическими эффектами, регулирующих гомеостаз всего организма. Каскад метаболических реакций, активируемых данными веществами, приводит к развитию хронической гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. Инсулин, действуя в проксимальных канальцах, стимулирует реабсорбцию моноуратов натрия, что является одной из причин ГУ и подагры [6]. Тяжелые метаболические расстройства, развившиеся после бариатрических вмешательству обоих пациентов (ввиду отсутствия должной коррекции метаболизма на амбулаторном этапе, также возможно способствовали к развитию ГУ и выраженного суставного синдрома. Определенную роль также сыграло отсутствие регулярного соблюдения рекомендованной гипопуриновой диеты, прием белковой пищи [36]. 131 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ Исследование ассоциаций генов, участвующих в регуляции фолатного и пуринового обменов, почечного транспорта уратов, с развитием подагры было проведено нами на выборке 80 больных подагрой с соотношением мужчин и женщин 6,3:1, что согласуется сданными популяционных исследований [28]. При этом ряд зарубежных исследователей приводит несколько иные цифры. Поданным, соотношение мужчин и женщин с подагрой в популяции немцев состаляет 4:1, в то время как Singh J.A. и соавт., 2013, характеризуют данное соотношение среди больных подагрой в североамериканской популяции как 3,3–10:1 [51, 142]. Входе проведенного нами исследования полиморфизма генов фолатного цикла установлено, что у больных подагрой с более высокой частотой встречались минорный аллель Т гена MTHFR Си генотип MTHFR 677T/T (21,2%), что было ассоциировано с увеличением риска заболевания ври раза (CI95%=1,30 |