Подагра. Диссертация Мишко МЮ. 2 оглавление введение глава обзор литературы значение внешнесредовых и генетических факторов в развитии гиперурикемии и подагры
 Скачать 5.03 Mb.
|
|
80 0,494585 0,21719 0,0002624 С ×МК мочи 80 -0,057220 -0,50618 0,614156 С глюкоза крови 80 -0,118263 -1,05185 0,296116 103 Продолжение таблицы 28 С ×ХС 80 0,221495 2,00602 0,048321 С ×ТГ 80 -0,012419 -0,10969 0,912937 С ×ХСЛПВП 80 0,089859 0,79684 0,427962 С ×ХСЛПНП 80 0,125105 1,11364 0,268852 С ×креатинин 80 -0,090484 -0,80243 0,424745 Примечание р – уровень статистической значимости различий R – коэффициент ранговой корреляции Спирмена; t – критерий Стьюдента; МК – мочевая кислота ТГ – триглицериды; ХС – холестерин ХСЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности ХСЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности. Рисунок 13. Уровень мочевой кислоты сыворотки крови у носителей различных генотипов ABCG2 С. Проведя сравнение показателей липидного спектра у носителей гомозиготного по доминантному аллелю и гетерозиготного генотипов SNP гена Св группе больных с гетерозиготным генотипом С/А нами были выявлены достоверно более высокие уровни общего ХС и ХСЛНП (рисунок 14). 104 Рисунок 14. Состояние липидного обмена у носителей генотипов С/С и С/А гена С. Примечание Холестерин ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности Холестерин ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности. При анализе эффективности аллопуринола выявлено, что средняя доза препарата в группе пациентов с гентипом С/А была в 1,5 раза выше. К тому же пациенты с генотипом С/А, принимавшие аллопуринол, в 100% случаев отмечали недостаточный эффект или полное отсутствие эффективности препарата, причем 60% из них принимали препарат в дозе 300 мг (рисунок 15). 105 Рисунок 15. Средняя доза аллопуринола у носителей генотипов С/С и С/А гена С. Таким образом, были получены данные о возможном влиянии полиморфизма С гена ABCG2 на эффективность терапии аллопуринолом. Полученные выводы требуют продолжения исследований в этом направлении на выборках большего объема, чтобы подтвердить выявленные закономерности и тенденции. Данные о роли изученного локуса в развитии рефрактерности к лечению аллопуринолом требуют дальнейшего изучения. Также была установлена слабой силы положительная корреляционная взаимосвязь между генотипами MTHFR Си уровнем МК сыворотки крови – r =0,165, р (таблица 29). При сравнении больных подагрой с генотипами MTHFR 677С/С, MTHFR С, MTHFR 677T/T с нарастанием копий Т аллеля отмечалось достоверное увеличение уровня МК ‒ 491,5 мкмоль/л, 498,4 мкмоль/л, 548,6 мкмоль/л соответственно (p=0,02). 106 Таблица 29 Ранговые корреляции Спирмена (MTHFR СТ) Показатели Число наблюдений R Спирмена t p MTHFR С677Т×МК крови 80 0,165221 1,136199 0,0261758 MTHFR С677Т×МК мочи 80 -0,012019 -0,080632 0,936092 MTHFR С677Т×глюкоза крови 80 0,100043 0,651622 0,518195 MTHFR С677Т×ХС 80 -0,097662 -0,643485 0,523326 MTHFR С677Т×креатинин 80 0,011651 0,076404 0,939452 Примечания р – уровень статистической значимости различий R – коэффициент ранговой корреляции Спирмена; t – критерий Стьюдента; МК – мочевая кислота ТГ – триглицериды; ХС – холестерин ХСЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности ХСЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности. 3.4. Клинические примеры Клинический пример 1 Больной К, 64 лет. В летнем возрасте диагностирован артрит с поражением коленных, локтевых, голеностопных суставов. Находился под наблюдением участкового терапевта с диагнозом деформирующий остеоартроз. Обострения заболевания сопровождались интенсивными болями, гиперемией, отечностью и нарушением функции суставов. Приступы артрита купировались внутримышечным введением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), затем per os и местно на область пораженных суставов. В дальнейшем заболевание прогрессировало, наблюдалось присоединение поражения межфаланговых суставов кистей и плюсне-фаланговых суставов стоп. С 52- летнего возраста обострения суставного синдрома стали беспокоить чаще (до 3-5 разв год, лечился самостоятельно (Диклофенак до 100-200 мг/сут.), с 107 кратковременным эффектом. С этого времени болевой синдром в суставах имел практически перманентный характер, с эпизодами незначительного уменьшения на фоне приема НПВП. Спустя 11 лет от возникновения суставного синдрома появились шишки в области локтевых суставов, затем дистальных межфаланговых и пястно-фаланговых суставов кистей (преимущественно левой, в области ушных раковин. Тофусы постепенно нарастали в объеме, вызывая нарушение функции суставов. К ревматологу первично пациент обратился только в 2009 г. (в возрасте 57 лет, в амбулаторных условиях пациенту впервые был выставлен диагноз подагры. С этого времени постоянно принимает таб. Аллопуринол 200 мг/сут., диету не соблюдает, прием алкоголя свыше 100 мл в сутки отрицает. Обострения подагры до 2-3 разв год, целевой уровень МК сыворотки крови не достигнут. Последнее обострение с распространенным суставным синдромом, выраженными болями и увеличением количества тофусов наблюдалось в октябре 2016 г, в связи с чем был госпитализирован в отделение терапии ГБУЗ Забайкальский краевой госпиталь для ветеранов войн. Дополнительно к анамнезу. Наследственность по ревматологической патологии не отягощена. С 2005 г. – артериальная гипертензия до 170/100 мм рт.ст. Поданному поводу принимал ингибиторы АПФ (таб. Эналаприл 10 мг, достигнута 1 степень АГ. Объективно состояние удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски. Тургор кожи снижен. Подкожно-жировая клетчатка развита избыточно рост – 172 см, вес – 109 кг, ИМТ – 37 кг/м 2 ). При осмотре опорно-двигательного аппарата отмечается деформация, ограничение подвижности, болезненность в межфаланговых и пястно-фаланговых суставах левой кисти, голеностопных, локтевых суставах. Массивные подкожные тофусы в области левой ушной раковины, левого локтевого сустава, дистальных межфаланговых и пястно- фаланговых суставов кистей (рисунок 15, 16). Грудная клетка гиперстеническая, симметричная. Аускультативно в легких дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД 17 в мин. Левая граница сердца находится в V межреберье, смещена влево на 1 см кнаружи от средне-ключичной линии. Тоны сердца ритмичные, ЧСС 82 в минуту, 108 пульс 82 в минуту, АД 140/90 мм рт.ст. D=S. Живот мягкий, безболезненный при пальпации и во всех отделах, увеличен за счет подкожной жировой клетчатки. Печень у края правой реберной дуги, край печени безболезненный при пальпации. Селезенка не пальпируется, при перкусии размеры селезенки 4×6 см. Симптом поколачивания по поясничной области отрицательный с обеих сторон. Диурез соответствует водной нагрузке. Стул оформленный. Общий анализ крови гемоглобин 132 гл, эритроциты 4,99×10 л, лейкоциты 8,3×10 л, тромбоциты 218×10 л, СОЭ 33 мм/ч. Общий анализ мочи соломенно-желтая, удельный вес – 1025, лейкоциты – 1-3- 5 в п, эритроциты – нет, белок (-) отрицательно, оксалаты +++. Биохимический анализ крови креатинин крови 123,2 мкмоль/л, мочевина – 8,6 ммоль/л, СРБ – 6,0 мг/л. глюкоза натощак венозной крови 4,3 ммоль/л, МК сыворотки крови 488 мкмоль/л, ревматоидный фактор (-) отрицательно. Липидный спектр холестерин 5,5 ммоль/л, ХСЛПВП 0,8 ммоль/л, ХСЛПНП 2,64 ммоль/л, ТГ 2,23 ммоль/л, индекс атерогенности 3,2. ЭКГ ритм синусовый, ЧСС 81 в мин, признаки гипертрофии левого желудочка. Рентгенография кистей в прямой проекции выраженный диффузный остеопороз костной ткани, деформация в пястно-фаланговых и межфаланговых суставах, значительно сужены суставные щели II и III пястно-фаланговых суставов правой кисти, склероз замыкательных пластин, умеренно выраженный субхондральный склероз в фалангах. Проведена диагностическая пункция содержимого подкожных тофусов в области левого локтевого сустава. Поляризационная микроскопия пунктата: обнаружены в большом количестве кристаллы МК игольчатовидной формы, собирающиеся в розетки (ураты) (рисунок 17). Основной диагноз Подагра, хроническое течение, тофусная форма (тофусы ушных раковин, локтевых суставов и кистей. Подагрический артрит с поражением локтевых, коленных, голеностопных, межфаланговых и пястно- фаланговых суставов. Функциональные нарушения суставов II степени. 109 Сопутствующий диагноз Гипертоническая болезнь 2 стадия, 1 степень, риск 3 (наследственность, ожирение, гипертрофия левого желудочка, атеросклероз. Риск по Score 7,2%. Атеросклероз аорты. Алиментарно- конституциональное ожирение 2 степени (ИМТ = 37 кг/м 2 ). Далее пациенту было проведено генотипирование с исследованием полиморфных локусов изученных нами генов. Результаты генотипирования Ген Кодируемый белок Область активности Поли- морфизм Результат MTHFR Метилентетрагидро- фолатредуктаза Фолатный цикл С677T C/T – мутация обнаружена (гетерозигота) MTHFR Метилентетрагидро- фолатредуктаза Фолатный цикл А1298С А/С – мутация обнаружена гетерозигота) MTR В12-зависимая метионин-синтаза Фолатный цикл А2756G A/G – мутация обнаружена (гетерозигота) MTRR Метионин-синтаза- редуктаза Фолатный цикл А66G А/G – мутация обнаружена гетерозигота Ген гипоксантингуанин- фосфорибозил- трансферазы Пуриновый обмен – мутация не обнаружена HPRT Ген гипоксантингуанин- фосфорибозил- трансферазы Пуриновый обмен – мутация не обнаружена APEX1 Апуриновая/апирими- диновая эндонуклеаза Ген репарации ДНК – мутация обнаружена (гетерозигота) ABCG2 Мембранный белок, АТФ-связывающий кассетный транспортер Кодирует белок ответственный за резистентость к раку молочной железы (BCRP), также является транспортером уратов, ксенобиотиков, аллопуринола C421A С/А – мутация обнаружена (гетерозигота) Согласно результатам генетического исследования данный пациент является носителем минорных аллелей генов MTHFR С, MTR Аи гена ABCG2 С421А, ассоциированных с риском развития подагры и повышающим его в 1,83; 2,38; 1,68 и 3,5 раза соответственно. 110 При анализе межгенных взаимодействий установлено носительство гаплотипа ABCG2 С421А (rs2231142)*CA – APEX1 T444G*TG. В предыдущей главе нами было показано, что данная комбинация генотипов предположительно является предиктором повышенного риска развития подагры, увеличивая вероятность ее развития в 6,4 раза. При анализе эффективности аллопуринола у пациента К, целевые значения уровня МК сыворотки крови достигнуты небыли, клинически наблюдалось прогрессирование суставного синдрома с вовлечением большого количества суставов, образованием новых тофусов, нарушением функции суставов. Максимальная доза аллопуринола составляла 300 мг. Обострение подагры было купировано назначением НПВП. Ввиду отсутствия эффекта на фоне многолетнего лечения аллопуринолом, пациенту рекомендована отмена аллопуринола, замена на Фебуксостат 80 мг 1 разв сутки в течение 4 недель, затем контроль мочевой кислоты, коррекция дозы препарата целевой уровень мочевой кислоты менее 360 мкмоль/л). В течение 8 месяцев терапии фебуксостатом удалось достигнуть снижения гиперурикемии до 398 мкмоль/л. Клиническое наблюдение подтверждает вероятную немаловажную роль генетических маркеров в патогенезе подагрического артрита у пациента К. Отсутствие своевременной диагностики, базисного лечения и наличие генетической предрасположенности способствовали развитию хронической тофусной подагры с вовлечением в процесс большого количества суставов и формированию множественных тофусов. 111 Рисунок 16. Больной К. Множественные тофусы в области левого локтевого сустава, дистальных межфаланговых и пястно-фаланговых суставов левой кисти, сливающиеся в единый конгломерат. 112 Рисунок 17. Больной К. Множественные тофусы в области дистальных межфаланговых и пястно-фаланговых суставов левой кисти, сливающиеся в единый конгломерат, тофус левой ушной раковины. Рисунок 18. Больной К. Кристаллы моноурата натрия игольчатой формы, собирающиеся в характерные розетки. 113 Клинический пример 2 Больной Р, 63 лет. С х гг. (с летнего возраста) диагностирована подагра (дебют с артрита в I-плюснефаланговых суставах стоп справа, через 2-3 года - слева, в последующем присоединился артрит голеностопных суставов, межфаланговых суставов кистей, коленных и локтевых суставов. Спустя 5 лет от начала заболевания отмечается формирование тофусов в области плюсне- фаланговых и межфаланговых суставов стоп, над областью левого локтевого сустава, ушной раковине слева. Наблюдалось постепенное увеличение количества и размеров тофусов, что приводило к нарушению функции суставов. У ревматолога не наблюдался. Аллопуринол регулярно не принимал. Обострение суставного синдрома – до 4-5 разв год с признаками воспаления, постоянно принимает НПВП per os либо в/м (р-р Диклофенак в/м). Три года назад – оперативное лечение (удаление тофусов левого локтевого сустава, межфаланговых суставов кистей. Поданным амбулаторной карты в периоды обострений - гиперурикемия до 784 мкмоль/л. Настоящее обострение около х недель, самостоятельно в течение х недель принимал НПВП, без эффекта. В связи с чем был направлен в терапевтическое отделение ЧУЗ Клиническая больница «РЖД-Медицина» г. Чита. Дополнительно к анамнезу. Наследственность по ревматологической патологии не отягощена. С 1989 г. – МКБ, однократно эпизод почечной колики самостоятельное отхождение камней. В последующем рецидива камнеобразования не было. С 2012 года – артериальная гипертензия, с максимальным повышением АД до 170 mmHg, постоянно терапии не получает, адаптирован к АД 115-120/80 mmHg. В 2015 г. – резекция атеросклеротической бляшки в левой внутренней сонной артерии. Объективно состояние удовлетворительное, сознания ясное. Кожа обычной влажности, без высыпаний, периферические лимфатические узлы не пальпируются. Щитовидная железа не увеличена. Подкожная жировая клетчатка развита избыточно. ИМТ = 31,7 кг/м 2 . Ограничен объем движений в коленных суставах (>S); тофусы в области I люсне-фалангового сустава справа, III 114 мефжалангового сустава слева, IV – справа, на левой ушной раковине (рисунок 18-20) . Кожа над суставами гиперемирована, пальпация - болезненна. Грудная клетка гиперстеническая. Перкуторно – легочный звук. Аускультативно – дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД – 17 в минуту. Границы относительной тупости сердца правая – по правому краю грудины, верхняя – в 3 м/реберье, левая – в V м/реберье на 0,5 см кнутри от срединно-ключичной линии. Тоны сердца ритмичные. АД 145/90 мм рт. ст. ЧСС 68 в мин. Пульс - 68 в минуту, ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения. Язык чистый, влажный. Живот мягкий, при пальпации безболезненный, увеличен за счет ПЖК. Печень не увеличена, размер по Курлову 10х9х8 см. Селезенка не увеличена, пальпация безболезненная. При осмотре области почек без патологии, почки не пальпируются. Симптом «поколачивания» по косто-вертебральным углам отрицательный. Мочеиспускание безболезненное, не учащенное. Диурез соответствует водной нагрузке. Стул оформленный. Общий анализ крови гемоглобин 161 гл, эритроциты 4,26×10 л, лейкоциты 6,3×10 л, тромбоциты 184×10 л, СОЭ 38 мм/ч. Общий анализ мочи соломенно-желтая, удельный вес – 1017, лейкоциты – 0-1- 2 в п, эритроциты – нет, белок (-) отрицательно, оксалаты +. Биохимический анализ крови креатинин крови 107 мкмоль/л, мочевина – 5,6 ммоль/л, СРБ – 28,0 мг/л. глюкоза натощак венозной крови 4,7 ммоль/л, МК сыворотки крови 739 мкмоль/л, ревматоидный фактор (-) отрицательно. Липидный спектр холестерин 5,26ммоль/л, ХСЛПВП 1,34 ммоль/л, ХСЛПНП 3,34 ммоль/л, триглицериды 1,24 ммоль/л, индекс атерогенности 3,2. ЭКГ ритм синусовый, ЧСС 60 в мин. Рентгенография стоп в прямой проекции сужение суставных щелей, суставные щели I и II плюсне-фаланговых суставов стоп с изъеденным контуром, склероз замыкательных пластин, субхондральные кистовидные просветления в фалангах, уплотнение околосуставных мягких тканей. Также пациенту проведено ультразвуковое исследование тофусов над областью I пястно-фаланговых суставов стоп (рисунок 21). 115 Основной диагноз Подагра, хроническое течение, тофусная форма. Рецидивирующий подагрический артрит первых плюсне-фаланговых суставов стоп, коленных, голеностопных, локтевых суставов, межфаланговых суставов кистей. Rg 2 стадия. Функциональные нарушения суставов II степени. Сопутствующий диагноз Гипертоническая болезнь II стад, достигнутый целевой уровень АД, риск 3 (наследственность, ожирение, атеросклероз аорты. Риск по Score 6,7%. Атеросклероз аорты, мозговых артерий, брахиоцефальных сосудов. Резекция левой ВСА от 2015 г. Алиментарно-конституциональное ожирение 1 степени по ВОЗ (ИМТ = 31,7 кг/м 2 ). Обострение подагры купировано назначением таб. Колхицин по схеме (3 мг впервые сутки, 2 мг – во второй и третий дни, далее рекомендован прием препарата в дозе 1 мг вечером до 1 месяца, даны рекомендации по лечению Таб. Аллопуринол 300 мг/сут, Таб. Лозартан 25 мг 1 таб. 2 раза в сутки, Таб. Клопидогрел 75 мг 1 таб. вечером, Таб. Розувастатин 10 мг 1 таб. вечером постоянно, соблюдение гипопуриновой и гиполипидемической диеты. Далее пациенту было проведено генотипирование с исследованием полиморфных локусов изученных нами генов. Результаты генотипирования Ген Кодируемый белок Область активности Поли- морфизм Результат MTHFR Метилентетрагидро- фолатредуктаза Фолатный цикл С677T C/T – мутация обнаружена (гетерозигота) MTHFR Метилентетрагидро- фолатредуктаза Фолатный цикл А1298С А/A – мутация не обнаружена MTR В12-зависимая метионин-синтаза Фолатный цикл А2756G A/G – мутация обнаружена (гетерозигота) MTRR Метионин-синтаза- редуктаза Фолатный цикл А66G G/G – мутация обнаружена гомозигота Ген гипоксантингуанин- фосфорибозил- трансферазы Пуриновый обмен – мутация не обнаружена 116 Ген гипоксантингуанин- фосфорибозил- трансферазы Пуриновый обмен – мутация не обнаружена APEX1 Апуриновая/апирими- диновая эндонуклеаза Ген репарации ДНК – мутация обнаружена (гомозигота) ABCG2 Мембранный белок, АТФ-связывающий кассетный транспортер Кодирует белок ответственный за резистентость к раку молочной железы (BCRP), который также является транспортером уратов, ксенобиотиков, аллопуринола C421A С/С – мутация не обнаружена Согласно результатам генетического исследования данный пациент является носителем минорных аллелей генов MTHFR С, MTR Аи, ассоциированных с риском развития подагры и повышающим его в 1,83; 2,38 и 1,68 раза соответственно. Мутация гена APEX1 T444G является гомозиготной, что повышает риск заболевания враз. При анализе межгенных взаимодействий установлено носительство гаплотипа MTHFR A1298C*AA–ABCG2 С421А (rs2231142)*CC–APEX1 T444G*GG . В предыдущей главе нами было показано, что данная комбинация генотипов предположительно является предиктором повышенного риска развития подагры, увеличивая вероятность ее развития в 4,27 раза. Данное клиническое наблюдение демонстрирует тяжелое течение подагры с вовлечением в процесс большого количества суставов и формированием многочисленных тофусов на фоне отсутствия регулярного базисного лечения у пациента, являющегося носителем генов-кандидатов, предрасполагающих к развитию подагры. 117 Рисунок 19. Больной Р. 118 Рисунок 20. Больной Р. Тофусы в области межфаланговых и пястно-фаланговых суставов кистей. Рисунок 21. Больной Р. Послеоперационный рубец после резекции тофуса в области левого локтевого сустава. 119 Рисунок 22. Больной Р. УЗИ тофусов над областью суставов стоп. 120 Клинический пример 3 Больной М, 45 лет. Из анамнеза установлено, что с молодости наблюдалась избыточная масса тела (150 кг, в 2012 г. проведена гастропликация желудка, в течение года после операции потеря массы тела на 75 кг, далее вновь увеличение веса до 100 |