41-80 вопросы. 41. Механизмы и пути передачи инфекции

• Название: 41. Механизмы и пути передачи инфекции
• Дата: 27.10.2020
• Размер: 1.24 Mb.
• Имя файла: 41-80 вопросы.docx
• Тип: Документы; #146007
• страница: 7 из 11

Органы иммунной системы человека

Органы, входящие в иммунную систему человека: лимфатические железы (узлы), миндалины, вилочковая железа (тимус), костный мозг, селезёнка и лимфоидные образования кишечника (пейеровы бляшки). Их объединяет сложная система циркуляции, которая состоит из протоков, соединяющих лимфатические узлы.

Лимфатический узел – это образование из мягких тканей, которое имеет овальную форму, размер 0,2 – 1,0 см и содержит большое количество лимфоцитов.

Миндалины – это маленькие скопления лимфоидной ткани, располагающиеся по обеим сторонам от глотки.

Селезёнка – орган, внешне очень похожий на большой лимфатический узел. Функции у селезёнки разнообразные: это и фильтр для крови, и хранилище для ее клеток, и место продукции лимфоцитов. Именно в селезёнке старые и неполноценные клетки крови разрушаются. Располагается этот орган иммунной системы в животе под левым подреберьем около желудка.

Вилочковая железа (тимус) находится за грудиной. Лимфоидные клетки в тимусе размножаются и «учатся». У детей и людей молодого возраста тимус активен, чем человек старше, тем этот орган становится пассивнее и меньше по размеру.

Костный мозг – это мягкая губчатая ткань, расположенная внутри трубчатых и плоских костей. Главная задача костного мозга – продукция клеток крови: лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов.

Пейеровы бляшки – это сосредоточения лимфоидной ткани в стенках кишечника, конкретнее – в аппендиксе (червеобразном отростке). Однако главную роль играет система циркуляции, состоящая из протоков, которые соединяют лимфатические узлы и транспортируют лимфу.

Лимфатическая жидкость (лимфа) – это жидкость без цвета, протекающая по лимфатическим сосудам, в ней содержится много лимфоцитов – белых кровяных телец, участвующих в защите организма от болезней.

Лимфоциты – это, образно говоря, «солдаты» иммунной системы, именно они отвечают за уничтожение чужеродных организмов или собственных больных клеток (инфицированных, опухолевых и т.д.). Самые важные виды лимфоцитов – В-лимфоциты и Т-лимфоциты. Они работают вместе с остальными иммунными клетками и не позволяют вторгнуться в организм инородным субстанциям (инфекционным агентам, чужеродным белкам и т.д.). На первом этапе развития иммунной системы человека организм «учит» Т- лимфоциты отличать посторонние белки от нормальных (своих) белков организма. Этот процесс обучения проходит в вилочковой железе (тимусе) в раннем детстве, так как в этом возрасте тимус наиболее активен. Когда ребенок достигает пубертатного периода, его тимус уменьшается в размере и теряет свою активность.

Интересный факт: при многих аутоиммунных заболеваниях, например, при рассеянном склерозе, иммунная система больного «не узнаёт» здоровые ткани собственного организма, относится к ним, как к чужеродным клеткам, начинает атаковать их и разрушать.

Роль иммунной системы человека

Иммунная система появилась вместе с многоклеточными организмами и развивалась, как помощник их выживанию. Она объединяет органы и ткани, которые гарантируют защиту организма от генетически чужеродных клеток и веществ, поступающих из окружающей среды. По организации и механизмам функционирования иммунитет подобен нервной системе.

Обе эти системы представлены центральными и периферическими органами, способными реагировать на разные сигналы, имеют большое количество рецепторных структур и специфическую память.

К центральным органам иммунной системы относят красный костный мозг, тимус, а к периферическим – лимфатические узлы, селезёнку, миндалины, аппендикс.

Ведущее место среди клеток иммунной системы занимают лейкоциты. С их помощью организм способен обеспечить разные формы иммунного ответа при контакте с чужеродными телами, например, образование специфических антител.

64. Механизм антителообразования. Клональная теория Ф. Бернета. Понятие о антигеннезависимой дифференцировке, селекции и антигензависимой дифференцировке лимфоцитов.

Синтез антител под воздействием антигена осуществляется главным образом в плазмоцитах, являющихся производными В -лимфоцитов. Последние начинают размножаться и дифференцироваться в клетки – продуценты антител в результате получения специфического антигенного сигнала от стимулированного макрофага и неспецифического индуктора иммунопоэза от Т- лимфоцитов. Для запуска системы синтеза антител достаточно кратковременного (5 – 15 мин.) контакта антигена с иммунокомпетентными клетками. Синтез антител включает 2 фазы:

I фаза – индуктивная фаза антителогенеза.

В этой фазе происходит распознавание, связывание и переработка антигена макрофагами, передача антигенной информации лимфоцитам, размножение и трансформация лимфоцитов, образование плазмоцитов.

При попадании (введении) Аг в организм к нему устремляется макрофаги, их роль заключается в первичном распознавании, захватывании Аг, переработке Аг ферментами лизосом, т. е. фагоцитозе Аг, и подаче его (транспортировке) к Т-и В-лимфоцитам.Т- киллеры разрушают часть Аг частиц в результате прямого контакта с ними. Т-иммунологической памяти,стимулированные Аг, запоминают всю информацию о нем, сохраняют ее и передают информацию об Аг другим иммунокомпетентным клеткам, в частности В-лимфоцитам памяти, В₁ - и В₂ -лимфоцитам.

После антигенной стимуляции В₁-лимфоциты самостоятельно, а В₂-лимфоцитыс помощью Т-хелперов превращаются в плазмоциты, которые начинают синтезировать Ig всех классов.

Индуктивная фаза длится 6 – 12 часов. Эта фаза чувсвительна к облучению и цитостатикам.

Вслед за ней наступает II фаза – продуктивная фаза синтеза антител: плазмоциты синтезируют антитела всех классов: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD. Количество их нарастает экспотенциально в течение 4 – 15 дней.

Синтез Ig происходит на полирибосомах, которые группируются на эндоплазматическом ретикулуме плазмоцитов. Процесс синтеза Ig идет по схеме:

1) транскрипция информации от ДНК и РНК;

2) трансляция информации от РНК на полипептидные цепи;

3) сборка и выделение из клетки молекул Ig.

Легкие и тяжелые цепи Ig синтезируются раздельно, легкие – за 30 сек, тяжелые – за 1 мин. Связывание L – и Н – цепей внутри эндоплазматической сети происходит за 1 – 2 мин. после отделения полипептидных цепей. Собранная молекула Ig выделяется из клетки через 30 – 40 мин. Полимеры IgM и IgA образуются непосредственно перед выделением антител из клетки – продуцента. В большинстве случаев один плазмоцит синтезирует лишь один класс тяжелых и один тип легких цепей Ig.

Регуляция синтеза Ig осуществляется не только уже синтезированными Ig , но и клетками супрессорами.

Т- супрессоры блокируют Т- хелперы, предотвращая избыточную продукцию Ig , т. е. ограничивают иммунопоэз в пределах разумного

( потребности).

В -супрессоры – тормозят пролиферацию и трансформацию Т- иммунобластов и трансформацию Т -лимфоцитов, стимулированных Аг.

Кроме того регуляцию синтеза Ig осуществляют растворимые медиаторы иммунитета, продуцируемые сенсибилизированными лимфацитами.

При отсутствии нового антигенного стимула синтезированные антитела постепенно катаболизируются и уровень их приближается к исходному.

Пик образования антител наступает на 14-ый день. Антитела сохраняются в сыворотке крови месяц и более, редко годами, но на низком уровне; после

2-х месяцев титр антител падает. На продуктивную фазу синтеза антител физические факторы не оказывают никакого воздействия.

Теория Бернета — теория, согласно которой в организме возникают клоны клеток, иммунокомпетентных в отношении различных антигенов; антиген избирательно контактирует с соответствующим клоном, стимулируя выработку им антител.

Данная теория была разработана Франком Бёрнетом (1899—1985) для объяснения функционирования иммунной системы.

Иммунный ответ должен определять огромное число антигенов . Поэтому человеческий организм должен синтезировать сотни тысяч молекул антител с различными распознающими областями

Клонально-селекционная теория утверждает:

1. Антитела и лимфоциты с необходимой специфичностью уже существуют в организме до первого контакта с антигеном.

2. Лимфоциты, участвующие в иммунном ответе, имеют антигенспецифические рецепторы на поверхности своей мембраны.

В случае B-лимфоцитов рецепторами являются молекулы той же специфичности, что и антитела, которые лимфоциты впоследствии продуцируют и секретируют.

3. Каждый лимфоцит несет на своей поверхности рецепторы только одной специфичности.

4. Лимфоциты, сенсибилизированные антигеном, проходят несколько стадий пролиферации и формируют большой клон плазматических клеток .

Плазматические клетки будут синтезировать антитела только той специфичности, на которую был запрограммирован лимфоцит-предшественник. Сигналами к пролиферации служат цитокины , выделяемые другими клетками. Лимфоциты могут также сами начать выделять цитокины.

Благодаря этому механизму клональной селекции антитела могут накапливаться в достаточно высокой концентрации, чтобы эффективно бороться с инфекцией .

Подобный же механизм существует для селекции антиген-специфичных T-лимфоцитов .

Пролиферирующему клону необходимо время для образования достаточного количества клеток. Вот почему проходит обычно несколько дней после контакта с антигеном, прежде чем в сыворотке обнаруживаются антитела. Поскольку эти антитела образовались в результате антигенного воздействия, мы говорим о приобретенном иммунном ответе .

Интенсивность ответа, осуществляемого популяцией примированных лимфоцитов, возрастает, главным образом, за счет увеличения клеток, способных воспринимать антигенный стимул. При этом должна существовать комбинация механизмов, включающих хранение антигена, существование популяции лимфоцитов и постоянное поддерживание отдельных клонов клеток, что и приводит к способности иммунной системы к длительной памяти(приобретенного иммунитета).

Один из наиболее эффективных контролирующих механизмов заключается в том, что продукт реакции одновременно служит ее ингибитором. Именно этот тип отрицательной обратной связи имеет место при образовании антител.

Во всех клетках тела животного, включая стволовую кроветворную, кроме начавших дифференцировку В- и Т-лимфоцитов, гены иммуногло­булинов и Т-клеточных рецепторов на­всегда остаются в «разорванном» со­стоянии, в виде сегментов, разделен­ных интронами.

И только в В- и Т-лим- фоцитах на самых ранних этапах их специальной дифференцировки начи­нается процесс объединения сегментов ДНК, предназначенных для кодирова­ния разных частей молекул иммуно­глобулинов и рецепторов Т-клеток— V- и С-фрагментов.

Возникает вопрос: какие из выше­описанных процессов перестройки ге­нов происходят при антигеннезависи- мой (в центральных органах иммунной системы) и антигензависимой (в пери­ферических лимфоидных органах) диф- ференцировках В- и Т-лимфоцитов?

В центральных лимфоидных орга­нах (костном мозге млекопитающих и в бурсе Фабрициуса у птиц) происхо­дит антигеннезависимая дифференци­ровка В-лимфоцитов (первая пере­стройка генов), при которой последо­вательно присоединяются друг к другу Уь и у,-сегменты, образующие У-об- ласть Ь-гена, а также Ун-, О- и ^-сег­менты, образующие У-область Н-гена. Затем к У-области Ь-гена присоединя­ется С^-область, а к У-области Н-гена — Сн-область класса 1еМ (несущая ин­формацию о С,-, С2-, С3- и С4-доменах Н-цепи), что завершает формирование генов, кодирующих легкие и тяжелые цепи Т§М, после чего В-лимфоциты приобретают способность к синтезу мо­номерного 1§М, встраивающегося в мембрану, и становятся иммунокомпе- тентными (виргильными). В некото­рых В-лимфоцитах в ДНК к Ун-облас- ти присоединяется Сн-область класса 1^0 (несущая информацию о С,-, С2- и С3-доменах Д-цепи), и в них создаются условия для синтеза молекул 1дО, кото­рые также встраиваются в мембрану. Такие виргильные В-лимфоциты несут на своей мембране в качестве рецепто­ров одновременно 1§М (мономер) и 1§0. Рекомендацию ДНК иммуногло­булинов катализируют специальные ферменты — рекомбиназы.

В периферических лимфоидных орга­нах при участии только антигена проис­ходит активация тимуснезависимого клона виргильных В-лимфоцитов, а для активации большинства клонов вир-

гильных В-лимфоцитов (тимусзави- симых) необходимо участие антигена и некоторых факторов Т-хелперов (рис. 41). Антигенный (специфический) сигнал, распознаваемый рецепторами (1§М и 1^0) В-клеток, определяет вы­бор клона виргильных (иммунокомпе- тентных) В-лимфоцитов для заверше­ния их дифференцировки, а хелперные (неспецифические) сигналы стимули­руют пролиферацию активированных В-лимфоцитов и превращение их в плазматические клетки, продуцирую­щие антитела определенной специфич­ности.

Плазматические клетки не имеют рецепторов к антигену (они сбрасы­ваются в процессе дифференцировки В-лимфоцитов) и способны (при пер­вичном иммунном ответе) к синтезу прежде всего секреторных молекул 1§М (пентамеров). Часть активированных антигеном В-лимфоцитов превращает­ся не в плазматические клетки, а в клет­ки памяти, в ДНК которых Ун-области присоединяются к Сн-областям генов одного из других классов антител (1§С, 1§А, 1§Е). Это создает условия для син­теза иммуноглобулинов соответствую­щих классов, которые наряду с 1§М (мономером) встраиваются в мембра­ну клеток памяти. Следовательно, в В-клетках памяти роль мембранных ре­цепторов принадлежит антителам клас­са 1§М (мономеру), экспрессирован­ным на поверхности всех иммуноком- петентных В-лимфоцитов, и антителам одного из других классов. Например, В-клетки памяти в селезенке и лимфа­тических узлах в качестве рецепторов имеют на поверхности преимуще­ственно 1&М и 1§С, в кишечнике — 1ёМ и 1&А, в легких и коже — 1&М и 1ёЕ. Клетки памяти не обладают спо­собностью к пролиферации и секрети- рованию молекул антител, но способ­ны распознавать антиген, обусловив­ший их образование.

При вторичном ответе В-клетки па­мяти распознают антиген; в результате взаимодействия с ним активируются, приобретают способность к пролифера­ции и завершению дифференцировки в плазматические клетки, лишенные спе­цифических рецепторов к антигену, но способные к синтезу и секреции соот­ветственно молекул 1^0, 1§А, 1§Е, кото­рые являются антителами преимуще­ственно вторичного ответа.

Т-лимфоциты образуются в тимусе из недифференцированных предше­ственников, имеющих гены, кодирую­щие а- и (3-цепи Т-рецепторов (ТСК). Эти гены, аналогичные генам антител, содержат отдельные, «разорванные» на сегменты гены (мини-гены); V-, О-, и С-сегменты, которые объединяются в процессе развития Т-клеток в тимусе. Гены а- и (3-цепей (а также у и 5-цепей) ТСК претерпевают рекомбинацию ДНК при участии тех же рекомбиназ, которые действуют при дифференци­ровке В-лимфоцитов. Но в Т-лимфоци- тах эти ферменты «не трогают» гены иммуноглобулинов, а в В-лимфоцитах «не трогают» гены ТСК.

Гены а-цепи имеют 70—80 У-сегмен- тов и 61 1-сегмент, гены (3-цепи— 52 У-сегмента, 2 О-сегмента и 13 ,1-сегмен- тов. Кроме того, гены а-цепи имеют 1 С-сегмент, а гены (3-цепи — 2 С-сегмен­та. Между У- и .1-сегментами цепи нахо­дится локус генов 5-цепи, состоящий из 3 О-сегментов, 3 Л-сегментов, 1С-сег- мента. У-сегменты (4) «вкраплены» среди У-сегментов а-цепи.

В результате дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе создается анти- геннезависимое разнообразие Т-кле­точных рецепторов аналогично разно­образию антител за счет образования огромного количества клонов различ­ных моноспецифичных виргильных (иммунокомпетентных) Т-лимфоци- тов. Т-клеточные рецепторы на повер­хности клетки нековалентно связаны с одним и тем же набором мембранных белков — так называемым комплексом ТЗ (или СДЗ), который имеется на по­верхности всех зрелых Т-клеток. Воз­можно, этот комплекс участвует в пе­редаче сигнала от активированного ан­тигеном Т-клеточного рецептора внутрь клетки.

Механизм уничтожения клеток-ми­шеней Т-киллерами изучен недоста­точно. Некоторые клоны Т-киллеров стимулируют образование в клетках- мишенях трансмембранных каналов, повышающих проницаемость плазма­тической мембраны, что способствует гибели клетки.

У мышей и человека, у которых поверхностные рецепторы (маркеры) Т-лимфоцитов изучены в наибольшей степени, выявлены по крайней мере три субпопуляции виргильных Т-кле- ток: Т-хелперы («помощники»), Т-кил­леры («убийцы»), Т-супрессоры («инги­биторы»). Вопрос о том, на каком уров­не происходит расхождение путей диф­ференцировки этих субпопуляций, не решен однозначно, хотя имеются дан­ные о расхождении путей дифференци­ровки уже в тимусе.

Иммунокомпетентные Т-лимфоци- ты активируются при их взаимодей­ствии с фрагментами антигенов, ассо­циированными с гликопротеинами МНС на поверхности других клеток (антигенпредставляющих) собственно­го организма, главным образом макро­фагов. Макрофаги в периферических лимфоидных органах частично погло­щают и переваривают антиген, а часть антигена (с антигенной детерминантой) фиксируют на своей поверхности, представляя ее Т-лимфоцитам (Т-хел- перам и Т-киллерам) в комплексе с гли­копротеинами МНС. Активированные взаимодействием с антигеном макрофа­ги выделяют ряд полипептидов медиа- торной природы (монокинов), один из которых (ИЛ-1) стимулирует Т-хелпе­ры к синтезу и выделению фактора рос­та Т-клеток (ИЛ-2). Представленный макрофагом антиген является основ­ным сигналом, обеспечивающим отбор клонов Т-клеток и их дифференциров­ку в активные Т-киллеры. Таким обра­зом, сигнал, осуществляемый антиге­ном, определяет дифференцировку од­ного из клонов прекиллеров в киллеры, а сигнал, осуществляемый интерлейки­ном-2, — их пролиферацию.

Переработка антигена в макрофагах и экспрессия гликопротеинов МНС на клетках — процессы относительно неза­висимые и могут происходить в различ­ных клетках. Например, макрофаги мо­гут передавать фрагменты антигена (после их переработки) дендритным клеткам лимфоидных органов, которые экспрессируют на своей поверхности гликопротеины МНС и в комплексе с ними представляют антигенный фраг­мент Т-хелперам (или другим Т-клет- кам). Вопрос строгой необходимости переработки антигена перед его пред­ставлением Т-клеткам окончательно не решен. Имеются косвенные данные, что вспомогательные клетки способны представлять не только растворимый (фрагментарный), но и корпускуляр­ный антиген.

В периферической крови циркули­руют два морфологически различных типа Т-лимфоцитов: первый — относи­тельно мелкие клетки (малые лимфоци­ты), в типичном случае лишенные гра­нул, с высоким соотношением величи­ны ядра к величине цитоплазмы (Я : Ц), и второй — более крупные клетки с меньшим соотношением Я : Ц, содер­жащие в цитоплазме гранулы (большие гранулярные лимфоциты — БГЛ).

Большая часть покоящихся Т-клеток крови экспрессирует сф-Т-клеточные рецепторы (сф-Т-клетки) и может иметь один из двух морфологических типов. К малым лимфоцитам относят­ся 95 % хелперных клеток (Тх) и 50 % цитотоксических Т-лимфоцитов (Тц), к БГЛ — менее 5 % Тх (С04) и пример­но 50 % Тц (СБ8). Небольшая часть сф-Т-клеток не экспрессирует ни С04, ни С08-маркеры.

Признаки БГЛ свойственны также естественным киллерным клеткам (ЕК) и субпопуляции Т-лимфоцитов с уб-ре- цепторами (у5-Т-клетки). Циркулирую­щие уб-Т-клетки лишены С08-маркера (уб-Т-клетки СП8 ). Они составляют минорную субпопуляцию Т-лимфоци­тов крови. Другая часть у5-Т-клеток (уб-Т-клетки СЕ)8+) является обычным компонентом слизистых оболочек. уб-Т-клетки С08+ обладают рецептора­ми, специфичными к определенным бактериям и вирусным антигенам и мо­гут играть важную роль в защите слизи­стых оболочек организма от инфекции.

Большинство В-клеток (зрелые, вир­гильные) периферической крови эксп­рессируют на своей поверхности имму­ноглобулины двух классов: 1§М и 1§0. На каждой клетке клона В-лимфоцитов одной специфичности антигенсвязыва- ющие центры и 1ёМ, и 1дО, выступаю­щие в качестве рецепторов для анти­гена, идентичны. На менее чем 10% В-клеток крови экспрессированы 1§С, 1§А, 1еЕ (на В-клетках памяти). В-кле­ток памяти с рецепторными молекула­ми 1§А на мембране много в слизистой оболочке кишечника. Плазматические клетки в норме встречаются преимуще­ственно во вторичных лимфоидных органах и тканях, и их довольно много в красном костном мозге. В кровотоке плазматические клетки составляют не более 0,1 % циркулирующих лимфоци­тов (А. Ройт и др., 2000).