Диссертация-Козырев-И.А.. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители доктор медицинских наук профессор Гордеев М. Л., кандидат биологических наук

• Название: Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители доктор медицинских наук профессор Гордеев М. Л., кандидат биологических наук
• Дата: 06.06.2022
• Размер: 3.84 Mb.
• Имя файла: Диссертация-Козырев-И.А..pdf
• Тип: Диссертация; #572411
• страница: 2 из 7

1.2
Клиническая картина, особенности гемодинамики, диагностика
Степень выраженности симптомов у пациентов с ТФ и стенозом
ВОПЖ может варьироваться. Эти пациенты клинически разделяются на две группы: бессимптомные и симптоматические. Клинические проявления определяют тактику ведения данной группы пациентов. Симптомы у пациентов могут проявляться в различном возрасте. В симптоматическую группу входят пациенты, у которых данный порок проявляется эпизодами десатурации, т.е. снижением уровня оксигенации крови. Чаще всего данный признак возникает у детей вследствие беспокойства или плача. Механизм действия обусловлен формированием выраженной обструкции в выносящем отделе правого желудочка (ВОПЖ). Данная обструкция может

15 быть, как динамической, так и статической. Механизм возникновения данных приступов заключается в развитии динамического мышечного стеноза ВОПЖ, в результате которого давление в ПЖ резко возрастает, и большая часть кровяного потока из ПЖ устремляется через ДМЖП в левый желудочек (ЛЖ) и аорту, тем самым являясь причиной возникновения выраженной гипоперфузии легких и цианотического приступа из-за снижения сатурации крови. Вторую подгруппу в группе симптоматической
ТФ формируют новорожденные пациенты, у которых данный порок сердца проявляется сразу после рождения. Это происходит за счет закрытия открытого артериального протока (ОАП), который у таких пациентов является главным источником легочного кровообращения [25]. Наличие значимой обструкции создает выраженное препятствие току крови из ПЖ с гемодинамической нестабильностью пациента. По этой причине пациенты с данной патологией требуют срочного оперативного вмешательства.
Другую группу формируют пациенты с бессимптомной ТФ. У данной группы пациентов в раннем возрасте отсутствуют эпизоды десатурации и, как результат, цианоз. Данную группу ТФ называют «розовой тетрадой», что подчеркивает наличие близкой к нормальному уровню сатурации крови.
Сатурация характеризует уровень насыщения кислородом гемоглобина крови, выраженный в процентах. Как правило, у пациентов с данной формой порока, происходит постепенное нарастание выраженности обструкции
ВОПЖ, что проявляется снижением уровня оксигенации крови. Механизм развития обструкции ВОПЖ заключается в формировании компенсаторной гипертрофии ПЖ в ответ на препятствие току крови на клапанно- подклапанном уровне. В результате нарастает градиент давления в ВОПЖ, провоцируя снижение общего количества крови, попадающего в легочное русло. В конечном счете, происходит снижение оксигенации крови. В настоящее время остаётся открытым вопрос об оптимальном возрасте для радикальной коррекции у данной группы пациентов.

16
Системное давление в полости правого желудочка при ТФ приводит к формированию патологической гипертрофии ПЖ, в том числе к развитию механического ремоделирования ПЖ [26] и фиброзных изменений в стенке желудочка [5]. Все это снижает комплайнс ПЖ, что особенно важно для пациентов с коррегированной ТФ в долгосрочном периоде. После рождения степень цианоза у пациентов с ТФ может нарастать. Это обусловлено развитием обструкции в выносящем отделе правого желудочка за счет мышечной гипертрофии ПЖ. После рождения у большинства пациентов с
ТФ отмечается умеренная гипоплазия фиброзного кольца (ФК) клапана ЛА
[5]
. Именно на этом уровне формируется основной градиент в ВОПЖ. И только спустя несколько недель после снижения легочного сосудистого сопротивления, происходит развитие компенсаторной гипертрофии ПЖ, тем самым увеличивая степень стеноза ВОПЖ в инфундибулярном отделе.
Таким образом, можно говорить о том, что устранение обструкции в раннем периоде жизни позволяет предотвратить ремоделирование ПЖ.
Общепринято, что диагноз «тетрада Фалло» устанавливается по наличию клинической картины и данным ультразвукового исследования.
Несмотря на то, что на ЭКГ возможно появление признаков гипертрофии правых отделов сердца и смещение оси сердца вправо, эти данные не являются ни специфическими, ни диагностическими. На рентгенограмме органов грудной клетки сердце имеет так называемую «форму ботинка», которая формируется в результате гипертрофии ПЖ и уменьшенного контура легочной артерии. Также на рентгенограмме обращают на себя внимание темные легочные поля вследствие относительной гипоперфузии.
Комбинация М-режима и допплеровской эхокардиографии (ЭХОКГ) является самым информативным методом для полной оценки анатомии ТФ
[27]
, включая оценку градиента в ВОПЖ и размеры фиброзного кольца клапана легочной артерии (КЛА). В большинстве случаев при помощи
ЭХОКГ удается определить коронарную анатомию, включая отхождение передней нисходящей артерии от правой коронарной артерии [28]. Ранее

17 золотым диагностическим стандартом для пациентов с ТФ являлась ангиография. В настоящее время подавляющее большинство пациентов не нуждаются в этом обследовании перед хирургической коррекцией.
Показанием для применения данного метода является определение анатомии ветвей ЛА после имплантации системно-легочного шунта и уточнение коронарной анатомии в сложных случаях. Более распространенными методами предоперационного обследования пациентов являются методы магниторезонансной томографии (МРТ) и компьютерной томографии (КТ). Эти методы позволяют детально оценить анатомию легочного русла перед радикальной коррекцией. В настоящий момент МРТ является самым информативным методом для оценки отдаленных результатов после коррекции ТФ [29].
1.3
Хирургическая коррекция тетрады Фалло
История хирургического лечения начинается с системно-легочного анастомоза, выполненного A. Blalock в 1944 году [30]. Десятилетие спустя
C.W. Lillehei с группой соавтров выполняют коррекцию тетрады Фалло в условиях перекрестного кровообращения [31], которое позже было заменено искусственным кровообращением [32, 33]. Большие изменения в лечении пациентов с ТФ начали происходить с 1970-х годов. Они заключались в появлении простагландинов, совершенствовании техники хирургической коррекции в более раннем возрасте и развитии методов неинвазивной диагностики, таких как ЭХОКГ.
До конца 1970-х годов общепринятая тактика лечения пациентов заключалась в наложении системно-легочного шунта, а затем спустя некоторое время в выполнении радикальной коррекции. В начале 1980-х годов было предложено и доказано, что выполнение одномоментной

18 радикальной коррекции не приводит к увеличению риска летального исхода у пациентов старше 4 лет [34]. В дальнейшем происходило смещение возраста выполнения радикальной коррекции (РК) к более раннему [35].
В 80-х годах стало понятно, что продленная резекция в ВОПЖ приводит к тяжелому раннему послеоперационному периоду вследствие выраженной недостаточности в проекции клапана ЛА и в дальнейшем негативно влияет на функцию ПЖ. Таким образом, происходит снижение глобальной функции ПЖ после вентрикулотомии и трансаннулярной пластики [36]. В качестве решения данной проблемы была предложена имплантация моностворки из синтетического или аутоматериала в дополнение к трансаннулярной пластике [37]. Данная створка выполняла запирательный механизм клапана легочной артерии и, тем самым, обеспечивала более стабильный ранний послеоперационный период [38].
Некоторые авторы демонстрировали преимущества имплантации моностворки в предотвращении выраженной легочной регургитации в среднесрочном периоде [39]. К преимуществам этого метода можно было отнести его безопасность, так как он не увеличивал риск стеноза ВОПЖ и не повышал риск эмболии легочной артерии [40]. Главным недостатком метода являлась функциональная недолговечность моностворки. У большинства пациентов ее функция была компетентна не более двух лет.
Так в исследовании со средним периодом послеоперационного наблюдения
12 лет было показано, что использование моностворки не давало преимуществ в ранней выживаемости, во времени послеоперационного восстановления и снижения частоты реопераций [41]. Однако в другом исследовании было продемонстрировано, что имплантация моностворки приводит к меньшей степени регургитации в проекции клапана ЛА в раннем послеоперационном периоде, но это не сопровождается улучшением клинических послеоперационных показателей, таких как длительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ), длительности госпитализации, частоты повторных вмешательств и показатели смертности [42]. Также

19 моностворка не препятствовала развитию дисфункции ПЖ, повышала риск обструкции в ВОПЖ и риск повторных вмешательств в отдаленные сроки после операции [43]. Имплантация моностворки в совокупности с ТАП может обеспечивать наиболее значимые преимущества в послеоперационном периоде пациентам неонатального возраста. При наличии физиологической легочной гипертензии новорожденных, предотвращение обратного тока крови в ПЖ при РК, представляется наиболее целесообразным. Было установлено, что частота повторных хирургических вмешательств в группе пациентов неонатального возраста, которым использовалась моностворка при реконструкции ВОПЖ, статистически не отличалась по сравнению с группой с классической ТАП
[44]
. Авторы данного исследования не смогли доказать наличие более стабильного течения раннего послеоперационного периода в группе пациентов с моностворкой. Таким образом, становится очевидным, что преимущества моностворки могут быть нивелированы путем выполнения лимитированной по протяженности вентрикулотомии у подавляющего большинства пациентов, если возникает необходимость рассечения фиброзного кольца клапана ЛА. Также нужно добавить, что летальность после коррекции ТФ в специализированных центрах в настоящее время составляет единичные случаи [45].
1.3.1
Ранняя радикальная коррекция тетрады Фалло
Ранняя радикальная коррекция на протяжении последних лет является важным направлением в хирургическом лечении ТФ. Преимущества ранней коррекции заключаются в снижении пролонгированности цианоза, уменьшении длительности перегрузки давлением ПЖ, предотвращении стимулов развития аорто-легочных коллатералей и снижении опосредованной нагрузки на ЛЖ [46]. Помимо этого, восстановление нормального уровня сатурации способствует общему росту и развитию, улучшает мозговую деятельность, предотвращает развитие полицитемии,

20 которая увеличивает риск внутримозгового тромбоза [47]. В дополнении ранняя РК способствует лучшему развитию легких [48]. H. Sadeghi с соавторами подчеркивают, что именно ранняя радикальная коррекция в возрасте до двух лет приводит в отдаленном периоде к лучшему развитию
ёмкостных показателей легких. Ранняя коррекция, с точки зрения возможности сохранения целостности фиброзного кольца клапана ЛА и возможности применения методики сохранения ВОПЖ, является предпочтительным методом лечения.
На данный момент по данным литературы нет единого общепринятого возраста для проведения элективной радикальной коррекции у пациентов с бессимптомной ТФ [1, 2]. Одной из главных задач при хирургической коррекции является возможность сохранения целостности фиброзного кольца клапана ЛА и в идеальном случае предотвращение резекции в ВОПЖ. У бессимптомных пациентов оптимальное время коррекции остается не определенным. По данным M.
Cunningham ранняя радикальная коррекция у пациентов старше 2 месяцев имеет минимальные риски и не влечет за собой увеличение частоты повторных вмешательств [49]. Другая группа авторов при введении бессимптомных пациентов с ТФ акцентировала внимание на максимальной возможности сохранения целостности ВОПЖ и ФК клапана ЛА.
Необходимыми условиями для элективной коррекции авторы считают вес пациентов более 4 кг и возраст старше 4 месяцев [50]. Эти параметры определены ими при выполнении ранней РК для минимизации рисков резекции в ВОПЖ. В другой работе по данным S. Peer и соавторов [51] было показано, что более ранний возраст коррекции ТФ не имел ассоциации с увеличенным временем
ИВЛ, длительностью нахождения в реанимационном отделении и в стационаре. По данным авторов при выполнении ранней РК предикторами заболеваемости и удлиненного времени нахождения в стационаре были экстракардиальные аномалии, недоношенность, низкий вес на момент операции и хирургическая

21 коррекция по срочным и экстренным показаниям. Авторы в своей работе показывают, что ранняя РК может быть безопасно выполнена без увеличения заболеваемости и больших стационарных затрат. В стационарах, в рамках которых представлены результаты данного исследования, радикальная коррекция выполняется на рутинной основе всем пациентам с ТФ, в том числе неонатального возраста. Продолжая обсуждать вопрос безопасности выполнения ранней РК [52], следует подчеркнуть, что некоторые авторы показывают отсутствие госпитальной летальности у пациентов младше 4 месяцев, в том числе у новорожденных, при выполнении ранней РК [4]. Анализируя длительность нахождения в стационаре в одном из исследований ряд авторов во главе с L. Mercer‐Rosa показали, что более длительный период госпитализации имеется у пациентов с низким весом при рождении (не на момент операции), с проведением РК в неонатальном периоде, при наличии двух и более эпизодов искусственного кровообращения и при длительном времени пережатия аорты [53]. На основании данного исследования авторы показывают отсутствие взаимосвязи между возрастно-весовыми характеристиками и длительностью пребывания в стационаре. Имеются работы, в которых вес на момент операции является предиктором времени нахождения в условиях отделения реанимации [54, 55]. Однако, исследование A. Egbe с соавторами, в которое были включены пациенты с тетрадой Фалло всех возрастов, в том числе, и новорожденные, показывает, что оптимальным периодом для выполнения элективной радикальной коррекции является возраст с 3-х до 6-ти месяцев [56]. К таким выводам авторы приходят на основании анализа послеоперационного периода от 3-х лет и более, длительности пребывания в отделении интенсивной терапии, длительности искусственной вентиляции легких, пери- и послеоперационным осложнениям, частоты реопераций.

22
1.3.2
Предотвращение вентрикулотомии
Изначально радикальная коррекция ТФ заключалась в закрытии
ДМЖП через расширенный вентрикулотомический доступ с последующей трансаннулярной пластикой [57]. Данный подход приводил у части пациентов к развитию правожелудочковой недостаточности, особенно при значительной протяженности вентрикулотомического доступа. Что касается пациентов, которые успешно перенесли операцию, и которым выполнялась трансаннулярная пластика то, со временем стало понятно, что у подавляющего большинства из них в подростковом возрасте происходит развитие систолодиастолической дисфункции и нарастание конечного диастолического объема ПЖ. Это возникало вследствие недостаточности в проекции отсутствующего клапана ЛА. Так же было показано, что в отдаленном периоде после коррекции ТФ возникают злокачественные желудочковые нарушения ритма, увеличивая тем самым риск внезапной смерти [58]. Причиной этого является формирование механизма реентри вокруг зон хирургических рубцов и заплат, а также значимое увеличение размеров ПЖ. Все вышеперечисленное способствовало необходимости модификации и усовершенствования хирургических методик коррекции.
Одно из направлений для модификации хирургической техники заключалось в попытке отказаться выполнять вентрикулотомию. Это по мнению разных авторов в отдаленном периоде с одной стороны способствовало бы сохранению более правильного геометрического каркаса ПЖ и препятствовало бы развитию ПЖ недостаточности, а с другой
– предотвращало бы развитие рубцовых изменений в передней стенки ПЖ и как результат ликвидировало бы субстрат для возникновения желудочковых нарушений ритма и уменьшало бы риск внезапной смерти и частоту желудочковых аритмий в отдаленном периоде [59]. Данная концепция заключалась в замене транасвентриклярного доступа (ТВД) для устранения стеноза ВОПЖ и закрытия ДМЖП комбинацией

23 трансатриального/транспульмонального или изолированного трансатриального доступов (ТАД) [60]. Эта концепция показала свою эффективность для возможности сохранения функции ПЖ в среднесрочном периоде [61]. G. Sun с соавторами показали, что радикальная коррекция ТФ, с использованием трансатриального\транспульмонального доступов при сравнении с трансвентрикулярным приводит к более короткому времени инотропной поддержки, длительности нахождения в условиях реанимации и меньшей частоте желудочковых аритмий [62]. С другой стороны, имеются данные о том, что в группе трансатриального доступа на коротко- и среднесрочном периодах частота резидуальных и вновь возникших стенозов в ВОПЖ немного повышается по сравнению с трансвентрикулярным доступом [63]. В другом исследовании также освещалась методика
«сохранения выносящего тракта ПЖ» [64]. Данная методика применялась у пациентов раннего возраста. Стратегия авторов была направлена на предотвращение выполнения вентрикулотомического разреза, либо при невозможности этого, выполнения его минимальной протяженностью. Это тактика приводит к сохранению функции ПЖ в среднесрочном периоде, при минимальных рисках повторных вмешательств и осложнений. В отдаленном периоде (более 15 лет после операции) протезирование клапана
ЛА в группе с трансатриальным доступом встречалось меньше со статистически значимым различием по сравнению с группой трансвентрикулярного доступа [65]. Представленные данные позволяют сделать вывод, что при выполнении РК в раннем возрасте, трансатриальный и транспульмональный доступ позволяют эффективно и безопасно устранить стеноз ВОПЖ с оптимальными гемодинамическими показателями и выполнить закрытие ДМЖП с низкими оперативными рисками, что дополнительно было показано в нескольких работах [66, 67].
Таким образом, именно ранняя радикальная коррекция с использованием трансатриального и транспульмонального методов позволяет снизить риск

24 использования классического трансвентрикулярного подхода.
1.3.3
Клапан-сохраняющие процедуры
Существует мнение, что выполнение ранней РК приводит к увеличению частоты ТАП и в результате к потере клапана ЛА. Парадигма использования трансаннулярной пластики, как было сказано выше, сейчас пересматривается и подвергается изменениям [68, 69]. Нужно отметить, что в настоящее время по результатам анализа Европейской ассоциации кардио- торакальной хирургии (European Association for Cardio-Thoracic Surgery), в базу который входило более 6,5 тысяч операций радикальной коррекции
ТФ, почти в 60% была выполнена ТАП с вентрикулотомией [70]. Другими словами, в большинстве случаев не удаётся сохранить собственный клапан
ЛА. Потеря клапана ассоциирована с большими рисками после операции.
Так, например, в одном мультицентровом исследовании, посвящённом отдаленным результатам коррекции ТФ, 25-тилетняя выживаемость составила 94,5% [71]. Авторы делают заключение, что помимо этапной хирургической коррекции, потеря клапана ЛА негативно ассоциирована с летальностью в раннем периоде после операции. Таким образом, во многих клиниках пытаются найти способы сохранения клапана ЛА. В мировой литературе представлены несколько возможных методов. Один из них заключался в увеличении фиброзного кольца клапана ЛА рассечением и последующим вшиванием биологического материала и пластики створок клапана ЛА этим же материалом [68, 72]. Авторы называют этот способ клапан-сохраняющей трансаннулярной коррекцией. Однако спустя 20 месяцев только у 20% пациентов не отмечалась выраженная степень легочной регургитации. Следовательно, данный метод в среднесрочном периоде не имеет значимого преимущества перед классической ТАП.
Схожим методом является методика, заключающаяся в выполнении трансаннулярного разреза с частичным рассечением части передней

25 створки клапана ЛА, пластикой этой створки заплатой из аутоматериала
[73]
. Другой метод заключался в применении интраоперационной баллонной пластики для эффективного увеличения фиброзного кольца клапана ЛА. Первичные и краткосрочные результаты этого метода являются крайне обнадеживающими [74-76]. Вместе с техникой баллонной дилатации одна группа авторов акцентирует внимание на дополнительных сочетанных методах пластики клапана ЛА [77, 78]. Эти методы заключались в выполнении деламинации створок, пластики створок аутозаплатами и дополнительной фиксации створок по комиссурам. Авторы применяли эти методы в зависимости от степени гипоплазии ФК. Однако по данным среднесрочных результатов применения этой методики, было показано постепенное увеличение степени регургитации после интраоперационной баллонной дилатации ФК клапана ЛА в течение пятилетнего периода наблюдения [79]. Необходимо отметить, что описанная техника устранения мышечного компонента стеноза ВОПЖ заключалась в выполнении Т- образного разреза в инфундибулярной (подклапанной) зоне ПЖ, резекции мышечного компонента стеноза и пластике заплатой из аутоперикарда этой области ПЖ. Данная методика с одной стороны минимизирует вероятность сохранения остаточного градиента между ПЖ и ЛА в послеоперационном периоде. С другой стороны, она приводит к отсутствию опорного мышечного каркаса для фиброзного кольца клапана ЛА и, возможно, создаёт предпосылки для его дилатации в долгосрочном периоде. Это может являться одним из объяснений увеличивающейся регургитации на клапане
ЛА в отдаленные сроки после операции. Также существует мнение, что постепенно нарастающая регургитация формируется из-за дисплазии собственных створок клапана. Так, например, у пациентов с одностворчатым клапаном, была отмечена самая низкая свобода от реинтервенций [80]. Другими словами, морфология, количество и геометрия створок могут иметь наиболее важное значение для сохранения функции клапана ЛА в отдаленном периоде после коррекции.

26
Была предложена техника ограниченной ТАП при невозможности выполнения аннуло-сохраняющей процедуры для уменьшения степени регургитации в ВОПЖ [81]. Авторы показали, что при использовании данной методики размеры ПЖ у пациентов в среднесрочном периоде сопоставимы с пациентами с сохранённым фиброзным кольцом клапана ЛА.
В недавней работе E. Hickey и соавт. показали, что процент трансаннулярных процедур в когорте 400 пациентов с ранней РК ТФ снизился до 30% [82]. Авторы указывают, что такой процент им удалось достигнуть при применении комбинации методов пластики клапана ЛА: комиссуротомии, выделении с мобилизацией комиссуральных «столбиков»
и резекции значительно утолщенных частей створок. Однако в работе не приводятся данные, каким именно образом получалось расширить площадь клапана ЛА при выраженной гипоплазии ФК. Авторы подтверждают, что в группе с сохранённым кольцом клапана, дилатация ПЖ была значительно меньше по сравнению с группой ТАП на протяжении десятилетнего периода наблюдения.
В целом, сохранения ФК клапана ЛА у пациентов с ТФ приводит к более стабильному раннему послеоперационному периоду по сравнению с
ТАП и в отдаленном периоде предотвращает развитие диастолической дисфункции ПЖ [83].
1.4
Тактика лечения симптоматических пациентов
Отдельную группу составляют симптоматические пациенты, тактика которых отличается от пациентов с бессимптомной ТФ. Наличие цианоза в раннем возрасте в большинстве случаев требует выполнения инвазивных процедур, направленных на повышение уровня кислорода в крови. В настоящее время возможно несколько вариантов лечения симптоматических пациентов, а именно наложение системного-легочного

27 шунта (СЛШ), стентирование открытого артериального протока (ОАП), баллонирование и стентирование выносящего отдела правого желудочка, выполнение радикальной операции, в том числе и в неонатальном возрасте.
Паллиативная коррекция в виде наложения СЛШ известна более 50- ти лет, и как методика получила широкое распространение во всем мире [84-
86]
. Однако, при относительной простоте и эффективности, существуют серьезные осложнения данного метода, такие как легочная гипер- и гипоперфузия, тромбоз шунта и деформация легочных артерий. Одним из самых серьезных осложнений является летальность, уровень которой достигает 16-18% в группе маловесных пациентов [87, 88]. Также важно отметить, что СЛШ может влиять и на сократительную функцию ПЖ [89].
Стентирование ОАП является относительно новым методом паллиативного лечения пациентов неонатального возраста с цианозом [90].
Этот метод привлекает своей малой травматичностью и относительной простотой, особенно для пациентов со сложной комплексной патологией сердца [91, 92]. При применении стентирования ОАП при сравнении с наложением СЛШ у новорожденных пациентов с дуктусзависимым легочным кровотоком было отмечено более стабильное течении в раннем послеоперационном периоде, и более высокая общая выживаемость в отдаленном [93]. Однако, при изолированном стентировании протока сложно контролировать объем легочного кровотока. В результате может возникать гиперперфузия легких, которая влечет за собой с одной стороны формирование легочной гипертензии (в исключительных ситуациях приводит к отеку легких), с другой стороны данный метод может приводить к обкрадыванию системного кровотока. Таким образом, этот метод тоже сложно отнести к идеальному.
Еще одним методом паллиативной коррекции симптоматической ТФ является интервенционные вмешательства в ВОПЖ. Так рядом авторов было предложено выполнение баллонной вальвулопластики клапана ЛА у пациентов, у которых стеноз ВОПЖ находится в большей степени на

28 клапанном уровне [94]. К недостаткам этого метода можно отнести относительно узкие показания, т.к. большинство пациентов имеют сочетанный стеноз ВОПЖ (подклапанный мышечный компонент и клапанный). Другим недостатком может быть сложность выполнения процедуры, для которой требуется опытная интервенционная служба. В упомянутом выше исследовании был представлен случай перфорации ПЖ, который повлек за собой развитие тампонады. Последним, но не менее важным недостатком этого метода может являться повреждения клапана ЛА во время процедуры, которое в дальнейшем может препятствовать выполнению клапан-сохраняющей радикальной коррекции.
Схожим методом, который решает проблему многоуровнего стеноза, является метод стентирования ВОПЖ [95, 96]. Данный метод был изначально предложен для неонатальных пациентов высокого риска. Этот метод представляется наиболее перспективным для неонатальной группы пациентов с критическим стенозом [97, 98]. Как упоминалось выше, для метода баллонирования ВОПЖ, этот метод также требует высокоспециализированной интервенционной службы. И не каждый эндоваскулярный хирург сможет выполнить данное вмешательство.
Главным недостатком является потеря клапана ЛА после имплантации стента. Однако важно понимать, что наличие критического стеноза ВОПЖ в большом количестве случаев сочетается с выраженной гипоплазией ФК клапана ЛА, что неумолимо приводит к потере целостности клапана ЛА при хирургической коррекции [99].
Методы паллиативной коррекции имеют относительные преимущества и серьезные недостатки. К основному важному преимуществу можно отнести меньшую травматичность по сравнению с радикальной коррекцией. Существенным недостатком этих методов является паллиативный характер этих процедур, что усложняет послеоперационное ведение этих пациентов и может приводить к различным осложнениям, в том числе, и к летальному исходу.

29
Другим вариантом лечения пациентов с ТФ является метод ранней радикальной коррекции [4]. Радикальная коррекция одномоментно решает сразу две задачи: восстановление физиологической внутрисердечной гемодинамики и обеспечение пульсового потока в легочном русле. C. Lee с соавторами показали относительную безопасность выполнения радикальной коррекции у пациентов неонатального возраста [100]. По сравнению с паллиативными коррекциями или двухэтапным подходом, радикальная коррекция у симптоматических новорожденных приводит к более длительному нахождению в реанимационном отделении после операции и, следовательно, более длительной госпитализации. Однако, в дальнейшем эти показатели выравниваются при сравнении с двухэтапным подходом. В одном крупном исследовании было показано, что РК в неонатальном возрасте у симптоматических пациентов приводила к увеличению рисков повторных вмешательств по сравнению с паллиативными катетерными методами лечения [101]. Однако в этой же работе центральным заключением авторов является то, что уровень летальности, рост легочных артерий и гемодинамические параметры сопоставимы в группах ранней РК и транскатетерных паллиативных методов у пациентов с симптоматической ТФ. Подводя итог, можно заключить, что метод ранней радикальной коррекции и интервенционные паллиативные методы имеют свои преимущества. Для определения наилучшей тактики лечения симптоматических пациентов имеется необходимость в проведении мультицентровых рандомимзированных исследований, которые смогут доказать преимущества одного или другого метода в отдаленном периоде после радикальной коррекции.
1.5
Расширение показаний для ранней радикальной коррекции
При классической ТФ со стенозом ВОПЖ и отсутствием больших аорто-легочных коллатеральных артерий, единственным источником легочного кровотока является антеградный поток крови из правого

30 желудочка. В этой ситуации отмечается гипоперфузия и, как результат, недозаполнение и недонагрузка легочных артерий объемом крови. По данным Y. Shimazaki и соавторов на основании проведенных ангиографических исследованйя было показано, что у подавляющего большинства пациентов с диагнозом ТФ и медианой возраста 6 месяцев размер легочных артерий близок к нормальному [102]. Однако, несмотря на недогруженность легочного русла объемом, не происходит формирование истинной гипоплазии ветвей ЛА, что позволяет в большинстве случаев в послеоперационном периоде «вместить» полный объем сердечного выброса
[5]
. Одним из существенных критериев для определения степени развитости легочного русла, и таким образом, возможность выполнения радикальной коррекции порока, является легочно-артериальный индекс (Nakata index)
[103]
. По данным ряда работ показания данного индекса более 150 мм/м
2
свидетельствует о достаточном развитии легочных артерий с точки зрения
«вместимости» сердечного выброса. Однако определение истинных размеров легочных артерий в условиях лимитированного легочного кровотока может иметь тенденцию к их недооценке, что в свою очередь, может уменьшать доступность первичной радикальной коррекции для ряда больных. Таким образом, используемые методы неинвазивной дооперационной визуализации легочных артерий не позволяют точно оценить потенциальный размер центрального легочного русла.
Также важным вопросом является эффективность хирургической пластики относительно небольших легочных артерий при коррекции ТФ в отдаленном периоде [104]. В работе T.J. Wilder проведено сравнение нескольких таких групп пациентов. В одной из них выполнялась пластика центрального легочного русла заплатой до корня легкого, в другой группе была ограниченная пластика ветвей легочной артерии, в третью группу входили пациенты без вмешательств на легочной артерии. По данным авторов, несмотря на улучшение геометрии легочного русла в краткосрочном периоде в группе с заплатой, в долгосрочном периоде

31 пластика ветвей приводит к развитию отдаленных стенозов легочной артерии и сопровождается более высокой частотой повторных вмешательств, при сравнении с другими группами. Аналогичные выводы были сделаны после анализа длительного периода (более 20 лет) после первичной коррекции [41]. Пластика ветвей легочной артерии увеличивала риск повторных вмешательств. Таким образом, с учетом возможной
“псевдогипоплазии” легочных артерий, интраоперационное измерение диаметра легочных артерий позволяет сузить рамки необходимости проведения пластики легочных артерий при проведении хирургического лечения пациентов с ТФ.
Подводя итог всему вышесказанному, можно предполагать, что ранняя радикальная коррекция является методом выбора для лечения пациентов с бессимптомной ТФ. В настоящий момент идеальным способом ее выполнения считается сохранение целостности клапана легочной артерии, предотвращение резекции в ВОПЖ на всю глубину стенки правого желудочка, что позволит в дальнейшем обеспечить наилучшее сохранение его функции, а также будет способствовать предотвращению различных осложнений в отдаленном периоде.
1.6
Этиологические факторы развития тетрады Фалло и роль Notch
сигнального пути
Сердце представляет собой сложный внутренний орган, который развивается из первичной трубки. После серии морфогенетических изменений, таких как скручивание и септация, при нормальном развитии формируются четыре камеры сердца и два артериальных сосуда. Развитие сердца контролируется многими сигнальными путями: Notch, BMP, TGFβ,
SMAD
. Особую роль играет Notch сигнальный путь. Он получили своё название из-за мутации в гене Notch1, которая вызывала зазубринку на

32 крыльях мухи (с англ. Notch - зазубринка) [105]. Notch-сигнальный путь является высококонсервативным, контролирует спецификацию клеток и тканевую организацию у эмбриона и взрослого организма. Сигнальный путь
Notch вовлечен в дифференцировку, пролиферацию и апоптоз клеток, тем самым обеспечивает общий инструмент развития, влияющий на морфогенез и формирование органов [106]. Notch сигналинг включает 4 трансмембранных рецептора (Notch1, -2, 3, -4) и 5 лигандов, включающих в себя Jagged1 (JAG1), Jagged2 (JAG2) и дельта-подобные лиганды (Delta-like ligand s) (DLL1, DLL3 и DLL4) у млекопитающих [107]. Специфическая эндокардиальная активность Notch сигналинга регулирует морфогенез сердца посредством взаимодействия с множественными сигналами, полученными из миокарда, эпикарда и клеток нервного гребня. Мутации в элементах сигнального пути Notch приводят к различным ВПС у людей и мышей, демонстрируя, важную роль данного пути в развитии сердца.
Различные исследования выявили участие Notch сигналинга в развитии сердца, врожденных пороках сердца и регенерации сердца [14, 108].
C
игнальный путь Notch моделирует эмбриональный эндокард на будущих областях образования клапанов и камер, а затем регулирует процессы передачи сигналов, участвующих в морфогенезе желудочков и морфогенезе клапана, а также в уплотнение трабекулярности желудочков. Кроме того, было показано, что широкий спектр сердечно-сосудистых патологий, связанных с развитием выносящего отдела левого желудочка, связан с нарушением регуляции всего пути Notch даже без значимых мутаций в генах, связанных с этим сигнальным путем [109-111]. Мутации в NOTCH1 могут приводить к такому дефекту развития как бикуспидальный аортальный клапан [112].
Причины появления многих ВПС, в том числе ТФ, до сих пор остаются неясными. На данный момент не выявлено ни одного изолированного гена, который был бы ассоциирован с ТФ. В одной из работ использовался метод полноэкзомного сиквенирования для поиска новых

33 генов, участвующих в развитии ВПС [113]. Мутации ряда генов, колирующих транскрипционные факторы, и сигнальные молекулы, такие как NOTCH1, FLT4, TBX1, RYR1, ZFPM1, CAMTA2, DLX6 и PCM1,были ассоциированы с ТФ.
Всех пациентов с ТФ условно разделяют на 2 группы: синдромальные и не синдромальные. Синдромальные пациенты составляют примерно 20% всех случаев
ТФ и ассоциированы с генетическими синдромами/заболеваниями такими как: Синдром ДиДжорджи, Трисомия
21, синдром Алажиля, синдром Нунана и другие. Так, например, у 13% пациентов с синдромом Алажиля встречается ТФ [20, 114]. Мутации в компонентах Notch-сигнального пути, таких как NOTCH2, JAGGED1 и
HEY2 также ассоциированы с этим синдромом [115]. Остальные, около 80% случаев ТФ, являются несиндромальными без выявленной причины, во многом благодаря их не-Менделеевским патернам наследования [116].
Риск повторного возникновение ТФ в одной семье составляет около
3%. Мутации в генах NOTCH1, NOTCH2, JAG1 семейства Notch, также связаны с ТФ, но чаще вызывают другие пороки сердца [112, 117]. По данным литературы локус NOTCH1 является частым участком генетических вариантов, предрасполагающих к несиндромальной форме тетрады, причем у 6% пациентов наблюдаются редкие варианты [118]. Так, например, JAG1 хотя и не является кардио-специфичным, однако, ассоциирован с развитием сердца в виде лиганда в Notch сигналинге [119]. Также у пациентов с ТФ были найдены определенные копии альтераций, которые изменяли JAG1 и
NOTCH1 [120].
Анализ группы пациентов с ТФ выявил миссенс-мутации, приводящие к нарушениям в функциональной мРНК и возникновению нефункциональных поверхностных белков [121]. Такие мутантные белки проявляют модифицированные посттрансляционные свойства, препятствующие правильному прохождению через мембрану ядра клетки.

34
Notch сигнальный путь принимает участие не только в кардиогенезе.
Его компоненты, часть из которых являются трансмембранными рецепторами, вовлечены в судьбу клеток и во взрослом организме [122]. Он также может быть вовлечен в пролиферативную активность клеток различных тканей и может участвовать в процессе дифференцировки [15,
16].
В миокарде Notch сигналинг необходим для регуляция ключевых механизмов, задействованных в формировании трабекул сердца, а последовательная активация ряда генов Notch, поддерживает формирование, созревание и уплотнение сердечной мышцы. Активация
Notch необходима для поддержания пролиферации при рождении [17]. По данным исследования G. Felician с соавторами трансфекция внутриклеточного домена Notch1 может пролонгировать пролиферативный потенциал кардиомиоцитов новорожденных крыс. Но при этом активация пути Notch неэффективна в миокарде взрослого человека, так как чувствительные к Notch промоторы находятся в заблокированном хроматине, характеризующемся наличием репрессивных меток [123]. В другой работе было показано, что Notch1 участвует в регуляции репаративной способности клеток, происходящих из костного мозга, перенесенных в зону инфаркта миокарда. У мышей с полной делецией
Notch1 отмечалась бóльшая зона инфаркта и более выраженное снижение функции сердца в постинфарктном периоде, в то время как сверхэкспрессия внутриклеточного домена Notch1 улучшала их репаративную способность
[124]
. Таким образом, Notch-сигнальный путь является мощным медиатором покоя, пролиферации и дифференцировки стволовых клеток, в том числе в мезенхимных клетках сердца. Принимая во внимание важность
Notch для развития и формирования паттерна сердца [111, 125, 126], можно предположить, что Notch сигналинг может быть дисрегулирован в тканях сердца пациентов с ТФ, и эта дисрегуляция может быть ответственна за ремоделирование миокардиальной ткани у пациентов с ТФ.

35
Таким образом, Notch сигнальный путь c одной стороны ассоциирован с развитием различных ВПС, в том числе, тетрады Фалло. С другой стороны, он влияет на регуляцию способности к пролиферации и дифференцировке стволовых клеток, в том числе мезенхимных клеток сердца и зрелых кардиомиоцитов.
1.7
Мезенхимные клетки сердца и клеточная терапия ВПС
В настоящее время имеются данные о том, что сердце у позвоночных может регенерировать. Процесс регенерации значительно активнее происходит у земноводных и менее выражен у млекопитающих [127].
Недавние исследования показали, что кардиомиоциты могут в значительной степени восстанавливаться в раннем возрасте и что эта способность снижается с течением времени [128]. В последнее время клеточная терапия как дополнение к общепринятой консервативной и хирургической коррекции рассматривается как наиболее перспективный способ для снижения заболеваемости и проявлений сердечной недостаточности у широкого спектра ВПС на разных сроках после оперативного вмешательства. Несмотря на то, что у организма присутствует собственная способность по восстановлению миокарда, она как правило значительно ограничена у людей и ее механизмы до сих пор полностью не известны. В связи с чем в настоящее время проводится несколько клинических испытаний у пациентов с ВПС при использовании различных видов стволовых клеток. В целом сейчас описано несколько возможных стратегий клеточной терапии у детей и взрослых с ВПС.
Первым из рассматриваемых вариантов будет методика применения соматических стволовых клеток. Рассматриваются различные виды таких клеток, в том числе мезенхимные стволовые клетки из таких органов как костный мозг, сердце, мышечная и жировая ткань, а также циркулирующие стволовые клетки, которые могут способствовать регенерации миокарда и

36 могут быть задействованы в клинических исследованиях [129]. На животных моделях перегрузки давлением правого желудочка интрамиокардиальное введение таких клеток положительно влияло на сохранение глобальной и локальной сократительных функций сердца, а также уменьшало ремоделирование миокарда [130].
Еще одним из возможных объектов для клеточной терапии рассматриваются стволовые клетки пуповинной крови. Была доказана безопасность и возможность применения таких клеток, однако, наличие функциональных улучшений нельзя было объяснить дифференцировкой этого вида стволовых клеток непосредственно в кардиомиоциты [131].
Данный вид клеток использовался при терминальной сердечной недостаточности у пациентов с различными видами ВПС и показал обнадеживающие результаты
[132-134]
Таким образом, по предварительным данным было отмечено наличие потенциала у терапии стволовыми клетками для лечения детей, о чем свидетельствует заметное улучшение сердечной функции и снижение статуса сердечной недостаточности.
Другим из источников для кардиорегенерации может служить самообновляющейся пул резедентной популяции стволовых клеток сердца или клеток-предшественников кардиомиоцитов (КПК). В данных клетках экспрессируются специфичные для кардиомиоцитарной линии дифференцировки гены, при этом отсутствует экспрессия генов, кодирующих саркомерные белки. Все это указывает на наличие у этих клеток признаков кардиомиоцитной линии и указывает на их незрелость.
Этот вид клеток является мультипотентным, они могут дифференцироваться в гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки in vitro
, а также могут способствовать de novo образованию сосудов in vivo
[135].
В настоящее время эти клетки рассматриваются, как возможный источник для частичной внутренней регенерации сердечной мышцы. По данным литературы описано несколько видов таких клеток (рис.2).

37
Рисунок 2 – Виды клеток-предшественников кардиомиоцитов и их маркеры [136]
Около 15 лет назад были описана популяция клеток в сердце, которая обладала стволовыми свойствами и экспрессировала маркер c-kit [137].
Однако, стоит упомянуть, что большая часть исследователей в последнее время относится скептически к возможности замещения поврежденных кардиомиоцитов с-kit+ клетками и их специализации в кардиомиоциты
[138-140].
Несколько исследований показали, что с-kit экспрессирующие клетки скорее способствуют образованию эндотелиальных клеток и васкулогенезу, чем образованию функционально активных кардиомиоцитов при ишемическом повреждении миокарда [139, 140]. Было показано, что возможно получение, культивирование и изучение линии жизнеспособных предшественников кардиомиоцитов с целью потенциального применения во время кардиохирургического вмешательства у пациентов [141].
Как было упомянуто выше, существует несколько подвидов КПК.
Одним из них являются клетки, происходящие из кардиосфер (cardiosphere- derived cells
). Данный тип клеток показал значимую эффективность в

38 эксперименте при инфаркте миокарда и наличии потенциала у этих клеток для дифференцировки в кардиомиоциты [142], ангиогенеза и секреции паракринных факторов [143]. В настоящее время проводится исследование, направленное на изучение возможности клеточной терапии на основе этого вида клеток у взрослых пациентов с дилатационной кардиомиопатией при использовании аллогенной трансплантации клеток [144]. Также использование этого вида клеток показало хорошие результаты при интракоронарном введении на животных моделях правожелудочковой недостаточности, тем самым моделировалось состояние после коррекции
ТФ с потерей клапана ЛА. По результатам работы отмечались функциональные улучшения сердца, регенерация кардиомиоцитов и уменьшение фиброза миокарда [145].
В последнее время все чаще оказывается в научном фокусе репаративная способность КПК у пациентов различного возраста с патологией сердца. Так, например, показывалась активация стволовых клеток сердца при ишемическом повреждении миокарда [146]. После рождения к 21-му дню жизни количество кардиомиоцитов удваивается [7].
Прямая количественная стереологическая оценка показала, что количество кардиомиоцитов в первый год жизни примерно один миллиард, а у взрослого примерно четыре миллиарда, что соответствует количеству кардиомиоцитов, которые будут генерироваться из клеточных делений
[147]
. Клеточный регенеративный потенциал был наглядно показан на экспериментальных моделях млекопитающих. Было установлено, что более высокие репаративные свойства наблюдаются в более раннем возрасте.
Одним из показательных примеров может служить то, что у новорожденных мышей может полностью регенерироовать верхушка сердца при ее трансмуральном повреждении или ампутации, если это происходит в сроки до 5-7-ми дней после рождения [148, 149]. Также было установлено, что восстановление происходит с минимальной гипертрофией и фиброзом за счет локальных предсуществующих кардиомиоцитов. Однако некоторые

39 авторы акцентируют внимание на том, что это лишь ограниченный транзиторный эффект, который значительно снижается после 7-ого дня жизни. Другие авторы утверждают, что этот период значительно меньше у мышей и не превышает 2-х суток жизни [150]. В 2012 году в одной из работ было продемонстрировано, что неонатальные МКС от пациентов с различными формами ВПС имеют более высокий регенеративный потенциал по сравнению с аналогичными клетками от взрослых пациентов
[10]
. Одна из работ фокусировалось на исследовании пролиферативного потенциала МКС от пациентов с ВПС различных возрастов [151]. Было установлено, что количество данных клеток с возрастом в правом предсердии (ПП) снижается с 8,9% до 3,2%, а в ПЖ с 0,4% до 0,1%. С-kit+ клетки в три раза чаще обнаруживались у новорождённых по сравнению с детьми старше 2-х лет. Пролиферативный и дифференцировочный потенциалы также были выше у пациентов неонатального возраста.
Показательным можно считать случай, в котором у новорожденного пациента сразу после рождения произошел тромбоз передней нисходящей артерии, и, несмотря на проведение тромболизиса, произошло развитие тяжелой сердечной недостаточности, потребовавшей подключения аппарата вспомогательного кровообращения [152]. Однако в дальнейшем произошло постепенное полное морфологическое восстановление сократительной способности миокарда без морфологических изменений.
Ряд работ показывают, что клетки от пациентов неонатального возраста имеют более высокий регенеративный потенциал по сравнению с клетками от пациентов более старших возрастных групп. По данным литературы, существует ограниченный период времени сразу после рождения, при котором наблюдается высокий репаративный и регенеративный потенциал в миокарде, который, начинает снижаться после двухлетнего возраста. Но к настоящему времени нет единого мнения о точном возрасте, при котором у детей наблюдается более активные регенеративные способности миокарда.

40
В настоящее время остается открытым вопрос о возможности использования повышенных регенеративных и репаративных свойств миокарда при более ранней хирургической коррекции ВПС. Широко известно, что чем младше пациент, тем выше риск различных осложнений при хирургическом вмешательстве, особенно это касается неонатального возраста. В одной из работ было показано наличие возраст - опосредованной репаративной активности у КПК у новорожденных пациентов и пациентов в возрасте до 5-ти лет [11]. Авторы продемонстрировали, что КПК от новорожденных пациентов при применении в экспериментальной модели ювенильной сердечной недостаточности in vivo имели наиболее выраженный репаративный эффект, который имел возраст-опосредованное действие. В другой работе анализировалась пролиферативная активность от пациентов с ДМЖП от 1-ого до 12-ти месяцев [153]. Было установлено, что кардиомиоциты от пациентов младше 3-х месяцев имели более высокую пролиферативную способность как in vivo так и in vitro. Авторы делают вывод, что с точки зрения клеточной сердечной регенерации, лечение пациентов до 3-х месяцев является более оптимальным. Также была показана возможность индуцирования активной пролиферации кардиомиоцитов в возрасте до 6-ти месяцев, что также может указывать на временной рубеж активной пролиферации [148].
Суммируя данные литературы можно утверждать, что в сердце имеется пул локальных стволовых клеток, который участвует в регенерации, репарации сердечной мышцы и который вовлечен в локальный ангиогенез. Активность этих клеток, в том числе пролиферативная, снижается с возрастом, при этом регенеративная способность у новорожденных превосходит данную способность у более старших детей и взрослых. Таким образом, данный вид клеток может рассматриваться в качестве дополнительного нового метода для клеточной терапии ВПС. С другой стороны, можно предполагать, что лечение пациентов с ВПС в более

41 раннем возрасте с точки зрения тканевой регенерации и пролиферации более предпочтительно.

42