Диссертация_Яковлев_ДА. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный доктор медицинских наук, профессор Немков Александр Сергеевич
 Скачать 2.26 Mb.
|
|
1.2 Гибернация миокарда, как форма ишемической дисфункции. Гибернирующий миокард - как состояние дисфункции сердечной мышцы вследствие хронической гипоперфузии – вызывает значительный интерес по многим причинам. В клинических ситуациях он может наблюдаться при стенокардии (хронической стабильной и/или нестабильной), остром инфаркте миокарда, дисфункции левого желудочка (с застойной сердечной недостаточностью или без нее), аномальном отхождении левой коронарной артерии от легочной артерии [120,148,161,165]. Исследования, проведенные в последние годы, привели к признанию идеи, что гибернация представляет не только теоретический интерес, она имеет и практическое значение. Поскольку степень дисфункции является одним из наиболее значимых предикторов будущих сердечно- сосудистых событий, понятно, что идентификация гибернирующего миокарда способна предоставить важную информацию о прогнозе и тактике дальнейшего лечения пациента [10]. Так, диагностированная гибернация у больных с дисфункцией левого желудочка, получавших медикаментозное лечение, ассоциировалась с более высокой летальностью по сравнению с больными без гибернирующего миокарда, получавшими аналогичную терапию. Наличие гибернации сочетается с риском таких осложнений как нестабильная стенокардия, нефатальный ОИМ, внезапная смерть [108]. Есть данные, что наличие гибернирующего миокарда у больных ИБС после перенесенного инфаркта, является более достоверным предиктором развития осложнений, чем количество измененных коронарных артерий. Кроме того, по современным представлениям (Shabana A et al., 2012), гибернация тесно связана с другим состоянием постишемической миокардиальной дисфункции – станнингом [164]. 17 Механизмы развития и сроки восстановления гибернирующего миокарда до конца еще полностью не изучены. А данные о его распространенности у больных с ишемической болезнью до сих пор являются скудными. Этим объясняется отсутствие больших рандомизированных исследований по изучению объема миокардиальной гибернации у пациентов, нуждающихся в коронарном шунтировании [116,161]. Традиционно считалось, что длительно существующая ишемия приводит к рубцовым повреждениям миокарда, а функциональные изменения, развившиеся вследствие хронической ИБС, рассматривались как необратимые и подвергались только консервативной терапии [78]. В настоящее время уже очевидно, что хроническая левожелудочковая дисфункция, снижение сократимости или даже асинергия у пациентов с ИБС, не являются необратимыми. До 50% - 60% пациентов с предшествующим инфарктом, даже при наличии Q-волны на ЭКГ, могут иметь области гибернированных тканей, смешанные с зонами рубцов [185]. После успешной реперфузии некоторые больные демонстрируют значительное улучшение контрактильной функции левого желудочка. По данным Bax J.J. (2001) восстановление происходит в 55% – 60% «неблагополучных» сегментах, даже у пациентов с ФВ ЛЖ менее 40% [44]. Изначально, концепция гибернации миокарда появилась не в результате экспериментальных исследований, а была основана только на клинических наблюдениях. Считается, что она базируется на двух ранних наблюдениях, относящихся к началу 70х годов. Одно из них - миокардиальная дисфункция, которая существует перед аортокоронарным шунтированием, подвергается обратным изменениям после реваскуляризации. Chatterjee K. с соавторами, оценивая пациентов перенесших успешное шунтирование коронарных артерий, первым обнаружил этот феномен в 1973г. Основываясь на своих клинических наблюдениях, он предположил, что «заметное улучшение и даже 18 нормализацию деятельности левого желудочка, можно ожидать у хорошо отобранных пациентов с предынфарктным синдромом или с хронической ишемией, не имевших инфарктов в прошлом, которым выполнено аортокоронарное шунтирование» [73]. В 1974г. в исследованиях Horn с соавторами, проводимых в Brigham and Women's Hospital, было продемонстрировано, что у пациентов с ИБС и хронической асинергией миокарда инфузия эпинефрина улучшает сниженную региональную сократимость стенки левого желудочка [111]. Это второе наблюдение показало, что инотропная стимуляция может служить причиной транзиторного улучшения локальной и глобальной левожелудочковой дисфункции. Описанный эффект в последствии был обозначен термином «epinephrine ventriculogram» (рис. 2). Улучшение функции не будет наблюдаться в дисфункционирующих сегментах, образовавшихся вследствие предшествующего инфаркта миокарда и сформировавшегося рубца [185]. Первоначально, термин гибернации был заимствован из зоологии. Он означает адаптивное сокращение энергетических расходов через уменьшение активности в ситуации снижения энергетических поставок. У пациентов с поражениями коронарных артерий, гибернация миокарда сводится к адаптивному ухудшению контрактильной функции, в ответ на понижение миокардиального кровотока. Таким образом, в понятии гибернации миокарда, наблюдаемое снижение сократительной функции не рассматривается как следствие происходящего энергодефицита. Наоборот, это снижение служит как регуляторный механизм, для поддержания целостности и жизнеспособности сердечной мышцы [78,106]. Diamond был первым, кто в 1978 году использовал термин гибернация в отношении постишемических изменений сердечной мышцы. Вместе со своими коллегами, он провел серию опытов на 11 беспородных собаках, вызывая острую окклюзию передней межжелудочковой артерии (ПМЖА) и изучая постэкстрасистолические потенциалы ишемизированного миокарда. После этих экспериментальных исследований, было сформулировано 19 положение о том, что: «иногда случающиеся резкие улучшения сегментарной функции ЛЖ после АКШ, хотя и не всегда происходят, но позволяют сделать вывод, что ишемический неинфарцированный миокард может существовать в условиях функциональной гибернации» [85]. Позже, те же авторы изучали пациентов с улучшением сократимости стенки левого желудочка после коронарной реваскуляризации, но к удивлению, они больше ни разу не использовали термин «гибернация». В начале восьмидесятых годов прошлого века, Rahimtoola систематически описывал и анализировал результаты АКШ, у пациентов страдающих ИБС и хронической левожелудочковой дисфункцией, с улучшением после реваскуляризации. Основываясь на этих сведениях, он первым предложил патофизиологическую концепцию «миокардиальной гибернации». В этом контексте им был, более точно, использован термин «гибернирующего миокарда», предложенный ранее Diamond, для характеристики Рис.2. Улучшение кинетики миокарда левого желудочка у пациента с ИБС, в ответ на введение эпинефрина (Horn et al. 1974). Слева вентрикулограмма ЛЖ в состоянии покоя; справа – после инотропной стимуляции. 20 ситуации «длительного подострого или хронического периода ишемии миокарда, при котором миокардиальная сократимость и метаболизм, а так же функция левого желудочка ухудшаются в равной степени при снижении кровотока». На его взгляд, это новое состояние равновесия было результатом не происходившего энергодефицита, но адекватной реакцией на снижение контрактильной функции, с целью предохранить целостность и жизнеспособность миокарда. Кроме того, отмечалось что «новое состояние баланса … предотвращает миокардиальный некроз, а миокард остается восприимчив к возвращению нормальной или нео-нормальной функции при восстановлении адекватного кровотока». В дальнейшем Rahimtoola достаточно точно определил гибернирующий миокард, как устойчивое снижение функции жизнеспособного миокарда вследствие снижения коронарного кровотока. Он популяризировал термин, развил и расширил эту концепцию, объяснив, как миокард, кровоснабжаемый стенозированной артерией, остается живым, пребывая при этом в состоянии нарушенной контрактильности, до тех пор, пока имеется дефицит коронарного кровотока. Классический случай, доложенный Rahimtoola, о пациенте, страдающим ИБС, с однососудистым поражением венечного русла (окклюзией передней межжелудочковой артерии), имеющим снижение фракции выброса левого желудочка до 37% и большую зону акинезии верхушки и передней стенки ЛЖ по данным вентрикулографии, без анамнестических указаний на перенесенный инфаркт миокарда. После введения нитроглицерина, региональная сократимость исходно акинетичной стенки значительно улучшилась. Это позволяло надеяться на улучшение функции миокарда после операции. Восемь месяцев спустя после аутовенозного аортокоронарного шунтирования, региональная дисфункция полностью разрешилась и фракция выброса левого желудочка увеличилась до 76% [149] (рис. 3). Вскоре после этого, концепция гибернирующего миокарда была продвинута и популяризирована E. Braunwald и J.D. Rutherford. Они 21 подчеркивали необходимость клинического определения гибернации и лечения ее методом реваскуляризации [63]. Рис.3. Левая вентрикулография больного с ИБС до операции (слева) и через 8 месяцев после (справа) операции аортокоронарного шунтирования (Braunwald et al., 1982). Несмотря на то, что изначально теория гибернирующего миокарда базировалась только на клинических наблюдениях, она быстро получила свое подтверждение большим количеством экспериментальных исследований. В основном, это были опыты на сердцах собак и свиней in vivo. В начале 80х годов, в нескольких лабораториях было установлено, что прежняя концепция ишемии миокарда, подразумевающая дисбаланс между миокардиальным кровотоком (основным фактором, определяющим энергоснабжение) и сократительной функцией (основным фактором, определяющим спрос на энергию т.е. энергозапрос) может не обязательно соответствовать на регионарном уровне миокарда. На самом деле, снижение локальной сократительной функции, было пропорционально снижению регионарного кровотока. Следовательно, механическая функция находится в состоянии пониженной регуляции, в зависимости от количества доступного кровотока. 22 Описавший этот феномен Ross, ввел термин «перфузионно – контрактильного соответствия». И его быстро приняли в качестве основной концепции гибернирующего миокарда. В отличие от клинических условий, все экспериментальные наблюдения были ограничены временным периодом не более 5 часов. Поэтому, Ross предложил различать «краткосрочную» гибернацию, определяемую в условиях эксперимента. И «хроническую» гибернацию, т.е., гипотетическое состояние хронического перфузионно – контрактильного соответствия, наблюдавшегося в клинических ситуациях [156]. Важной особенностью обеих этих категорий является: - уменьшение коронарного кровотока - пропорциональное снижение локальной сократительной способности миокарда - обратимость контрактильной дисфункции. Кратковременная гибернация характеризуется: 1) низким коронарным кровотоком, 2) устойчиво сниженной сократимостью, 3) длительным перфузионно – контрактильным балансом, 4) восстановлением сократительной функции в течении реперфузии, 5) отсутствием некроза, 6) потенциальным восстановлением инотропного (сократительного) резерва за счет восстановленного метаболизма. Краткосрочная гибернация, без сомнения, имеет место в таких проявлениях ИБС, как нестабильная стенокардия и острая коронарная окклюзия, сопровождающаяся некоторой остаточной перфузией коронарных артерий сердца [106]. Впоследствии, концепция гибернирующего миокарда, спровоцировала дискуссию в отношении миокардиальной ишемии вообще и определения ее формулировки. Rahimtoola постулировал, что гибернирующий миокард не может быть «ишемическим в строгом смысле этого слова». Hearse пошел дальше и предложил разделять физиологическую ишемию («состояния при котором коронарный кровоток является недостаточным для выполнения органом своей работы, с достаточным уровнем поддержки полной 23 физиологической активности») и биохимическую ишемию («состояние, при котором коронарный кровоток является недостаточным для поддержания состояния устойчивого метаболизма») [104]. Vanoverschelde признавал существование и приспособительную природу кратковременной гибернации, но подверг сомнению существование перфузионно – контрактильного балансирования через длительный период времени, т.е. хронической гибернации. Этот вывод ему позволили сделать клинические исследования пациентов с ИБС и хронической левожелудочковой дисфункцией, а так же эксперименты на животных, имеющих хронические коронарные стенозы. Было замечено, что базовый коронарный кровоток при ишемии не редуцируется в такой степени, чтобы объяснить тяжесть снижения сократительной функции [181]. В настоящее время, концепция гибернирующего миокарда продолжает стимулировать обширные клинические и базовые исследования. Если практическое значение гибернации уже не вызывает ни у кого сомнений [49], то механизмы и факторы, ответственные за патофизиологию «уснувшего» миокарда, все еще достаточно противоречивы [59,91]. Сведения о причинах, определяющих развитие гибернации, доступны только из экспериментальных моделей по кратковременной гибернации, и на настоящий момент они остаются, в основном, неясными [51,106,165]. Все это служит поводом для дискуссий и является предметом активного обсуждения. Гибернация миокарда представляет собой состояние устойчивого снижения функции миокарда левого желудочка (нарушение его нормальной сократимости) у пациентов с ИБС вследствие хронического снижения миокардиального кровотока в сегментах, кровоснабжаемых сужеными коронарными артериями. Тем не менее, большинство современных исследований с использованием позитронной эмиссионной томографии позволили критически переосмыслить первоначальную теорию Rahimtoola о состоянии соответствия «сниженного миокардиального кровотока – сниженной функции миокарда», способного сохраняться несколько часов и 24 известного как «краткосрочная гибернация». Многие исследования показывают, что миокардиальный кровоток в гибернированной ткани, может варьировать от нормального до незначительно сниженного [67,69,112,145]. При этом известно, что коронарный вазодилятирующий резерв в этой области существенно снижен. Но если кровоток в покое не редуцирован, то тогда нужно подозревать альтернативные пусковые механизмы гибернации. В этом отношении уместно вспомнить, что резерв коронарного кровотока представляет собой разницу между максимальным коронарным кровотоком при полной вазодилятации и коронарным кровотоком в покое [89]. У пациентов с ИБС коронарный резерв уменьшается в ответ на возникновение коронарного стеноза, когда единственно возможным механизмом для поддержания нормального коронарного потока в покое является снижение сосудистого сопротивления, дистальнее места сужения. Когда стеноз становится критическим, любой раздражитель, вызывающий увеличение потребности кислорода (например, такой как нагрузка), автоматически вызывает ишемию [142,143]. В настоящее время существует еще одна концепция гибернации, которая акцентирует внимание на следующих положениях: хронический коронарный стеноз влияет главным образом на ограничение коронарного резерва, не снижая кровоток в покое. Эпизоды спонтанной нагрузки (физической или эмоциональной) приводят к повторяющимся циклам стремительной ишемии, вызывающей потребность в увеличении ограниченного коронарного резерва. Когда ишемия уменьшается, миокард остается в состоянии функциональной дисфункции, несмотря на имеющуюся нормальную базальную перфузию. По существу - это есть хронический станнинг. Эти наблюдения привели к предположению о том, что гибернация является результатом повторных циклов ишемии и реперфузии. Гипотеза заключается в том, гибернированный миокард может возникать в результате повторного миокардиального станнинга (repetitive myocardial stunning), то есть обратимой сократительной дисфункции, возникающей после эпизодов 25 миокардиальной ишемии, несмотря на возобновление нормального кровотока. Повторные эпизоды ишемии, вызванной физическими нагрузками, могут приводить к кумуляции и продолжительности левожелудочковой дисфункции [40,97,154]. При этом изменения в тканях могут развиваться от фазы «функциональной гибернации» (не связанной с существенными изменениями на уровне сократимости белкового аппарата и быстрым восстановлением функции после реваскуляризации), до фазы «структурной гибернации» с явными ультраструктурными изменениями в кардиомиоцитах. Несмотря на разногласия, две эти гипотезы объединяет признание того факта, что в гибернирующем миокарде базальный кровоток в покое может быть нормальным, недалеким от нормального или сниженным; при том что коронарный резерв существенно редуцирован или полностью отсутствует [43,109]. Одним из основных клинических вопросов, сохраняющим свою актуальность на сегодняшний день, является продолжительность стабильности функционального состояния «уснувшего» миокарда, т.е. временного периода до наступления необратимых изменений в клетках. В последние годы, существует мнение, что гибернирующий миокард не адаптирован к хронической гипоперфузии и ишемии [65]. Эта точка зрения противоречит ранее высказанному предположению Rahimtoola о том, что при гибернации кардиомиоциты остаются жизнеспособными в течение длительного времени и даже через несколько лет функция левого желудочка может восстановиться. В условиях измененного коронарного кровотока, кардиомиоциты в конечном итоге погибают вследствие некроза и/или апоптоза. Апоптоз, также известный как запрограммированная клеточная смерть, это особый тип смерти клетки, который отличается от некроза по природе и биологической значимости [4,90]. Ранее считалось, что в физиологических условиях апоптоз не происходит в полностью дифференцированных нормальных клетках 26 взрослых, таких как кардиомиоциты [36,64]. Однако некоторые исследования показали, что апоптоз миокардиоцитов может быть индуцирован различными отрицательными воздействиями, включая растяжение миокарда под давлением, острую ишемию-перфузию, гипоксемию, инфаркт миокарда, и кардиомиопатическую конечную стадию сердечной недостаточности [137]. Chen с соавторами, продемонстрировали, что происходящий апоптоз миоцитов, происходит в гипоперфузированном гибернирующем миокарде, как результат тяжелого стеноза левой передней нисходящей артерии, продолжительностью от 24 часов до 4 недель [75]. В работе Angelini и соавторов (2007) 21 пациенту во время выполнения АКШ выполнялась трансмуральная биопсия из дисфункционирующих областей левого желудочка в бассейне передней межжелудочковой артерии с последующей оценкой сроков и характера изменений в миокарде. Было доказано, что в гибернирующем миокарде пациентов апоптоз кардиомиоцитов является часто встречающимся явлением, негативно влияющем на восстановление функции левого желудочка после реваскуляризации [34]. Экспериментальные исследования поддерживают представление, что миокард в условиях коронарного стеноза понижает свою функцию и потребление кислорода, в попытке соответствовать пониженному коронарному кровотоку или снабжению кислородом, таким образом, предотвращая большую зону от миокардиального некроза [74]. Ряд недавних исследований показали, что физиологические изменения в гибернирующем миокарде остаются устойчиво стабильными как минимум 2 месяца, в течение которых не было отмечено увеличения количества соединительной, фиброзной ткани или прогрессии в левожелудочковой дисфункции [78]. Таким образом, можно предполагать, что гибернация, представляя собой взаимосвязь между перфузией и жизнеспособностью тканей, не может поддерживаться бесконечно и, в конце концов, если коронарный кровоток не увеличивается, наступает некроз/апоптоз миокарда. Следовательно, 27 реваскуляризация пациентам должна предлагаться раньше, чем развивается «структурная гибернация» [65]. В течение какого промежутка времени миокард проходит фазу от функциональной, до структурной гибернации? Этот вопрос может стать ключевым в определении сроков выполнения коронарного шунтирования. В исследованиях Beanlands с соавторами время от оценки жизнеспособности до шунтирования являлось важным независимым предиктором изменений в левом желудочке, происходящих после АКШ. Быстрая реваскуляризация жизнеспособного миокарда (в течение 6 недель от его диагностики) способствовала наблюдаемому улучшению фракции выброса левого желудочка после коронарного шунтирования [47]. Следует подчеркнуть, что полной ясности нет и в вопросе о сроках восстановления гибернирующего миокарда, после успешно выполненной реваскуляризации [44,118,163,165]. Тополь с соавторами описывают почти незамедлительное улучшение региональной сократимости после аортокоронарного шунтирования. Авторы использовали чреспищеводную эхокардиографию во время операции для отслеживания изменения функции левого желудочка. Из проанализированных 152 сегментов, немедленное улучшение систолической функции, в виде утолщения стенки пререваскуляризированных сегментов происходило от 43% до 53% сразу после реваскуляризации [177]. Схожие данные приводит и Alamanni с соавторами (2004), оценивая миокардиальный кровоток, метаболизм и функцию левого желудочка у 23 пациентов с критическим стенозом передней межжелудочковой артерии до и через 30 мин. после реваскуляризации [29]. Nienaber с соавторами после коронаропластики, так же наблюдали улучшение функции левого желудочка. В cвоем исследовании они оценивали эффект от коронарной ангиопластики с помощью сканирования позитронно- эмиссионным томографом и двухмерной эхокардиографии перед пластикой, непосредственно после реваскуляризации, через 72 часа и далее, через 67/68 дней, после эндоваскулярного вмешательства. Ранние ангиопластические 28 изображения показали улучшение региональной перфузии, которые не сопровождались ранним улучшением сократимости. Тем не менее, сегментарная сократимость явно улучшалась на поздних эхокардиограммах [139]. Baker и соавторы описали случай пациента, имеющего подтвержденный гибернирующий миокард вследствие стенозов коронарных артерий с тяжелой левожелудочковой дисфункцией. После устранения сужений венечных артерий, и региональная и глобальная функция постепенно восстановились до нормальных значений в продолжение 10-ти недельного периода [39]. Бокерия Л.А. и соавторы (2002г) наблюдали наиболее выраженное и достоверное улучшение перфузии гибернирующего миокарда после трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации в сочетании с аортокоронарным шунтированием только через 6 месяцев [6]. Ряд авторов так же отмечают, что функциональное восстановление после АКШ у пациентов с гибернированным миокардом остается не полным и/или замедленным [118,163,179]. Как видно из анализа литературы время восстановления функциональной способности миокарда может значительно колебаться: от нескольких часов, до нескольких месяцев после операции [71]. Поэтому, наряду с идентификацией гибернирующего миокарда, определение возможностей и сроков его восстановления остается важной диагностической и прогностической задачей у пациентов с ИБС [66]. |