Военная гигиена. Вопросы к экзамену. Домашние задания. Экзаменационные вопросы Медицина катастроф
 Скачать 0.67 Mb.
|
45. Физико-химические и токсические свойства Би-зет. Механизм действия и патогенез интоксикации. Клиника поражения. Антидотная и симптоматическая терапия.Физико-химические свойства. Токсичность Это твердое кристаллическое, термостабильное вещество без цвета и запаха, устойчивое в водном растворе. Планируемый способ применения - аэрозоль (дым). Среднеэффективная токсодоза (ЕСt50) для человека составляет около 0,1 г мин/м3; среднесмертельная токсодоза - 110 г мин/м3. Возможно использование с диверсионными целями. Токсикокинетика В организм вещество проникает через легкие при ингаляции аэрозоля, либо через желудочно-кишечный тракт с зараженной водой и продовольствием. Через неповрежденную кожу в организм не проникает. При распределении в организме BZ легко преодолевает гематоэнцефалический барьер. Так, исследования, проведенные с использованием вещества, меченного радиоактивным изотопом, показали, что BZ быстро поступает в мозг и уже через 2,5 мин после внутривенного введения животным достигает максимальной концентрации в большинстве его структур. По уровню аккумуляции BZ структуры мозга располагаются в следующем порядке: полосатое тело > кора больших полушарий > гиппокамп > гипоталамус > мозжечок. Проникший в мозг хинуклединилбензилат практически необратимо (по некоторым данным ковалентно) связывается с холинорецепторами, на много суток выводя их из строя. По-видимому, стабильность комплекса “вещество-рецептор” и определяет длительность психоза, развивающегося у пораженных. Не связавшаяся часть токсиканта довольно быстро разрушается, в основном за счет гидролиза эфирной связи пиперидинового кольца с гликолиевой группой. В неизмененном виде с мочой выделяется менее 1% от введенного количества вещества. Основные проявления интоксикации В эксперименте на животных (крысы, собаки) при интоксикации BZ после непродолжительного латентного периода наблюдаются расстройства спонтанного поведения. Вначале извращаются движения животных (становятся замедленными, неуверенными). Затем нарастает оглушенность, снижаются или полностью исчезают реакции на внешние раздражители. На высоте интоксикации животные чаще лежат или бесцельно передвигаются по помещению, не способны преодолеть препятствия, встречающиеся на пути. Нарушения спонтанного поведения сохраняются на протяжении 6-8 ч. В последующем наблюдается слабость. Нарушение “выработанных” поведенческих навыков и срывы условно-рефлекторной деятельности также характерны для интоксикации. Одновременно регистрируются и вегетативные нарушения. Они проявляются тахикардией, сухостью слизистых носа, мидриазом. Электрофизиологическими методами определяется медленно-волновая, высокоамплитудная биоэлектрическая активность головного мозга. Картина отравлений BZ у людей развивается через 15 - 20 минут (до нескольких часов) после воздействия. Она сходна с клиникой отравления другими холинолитиками. Симптоматика включает вегетативные, соматические и психические расстройства. При действии BZ в малых дозах превалирует вегетативная симптоматика. Одновременно наблюдаются легкая заторможенность, безразличное отношение к окружающему, замедление мышления. Особенно чувствительными к действию психотомиметика являются такие функции мозга, как запоминание и активное внимание, нарушение которых приводит к полной утрате психической работоспособности. Критическое отношение к своему состоянию при этом не страдает. Вдыхание аэрозоля BZ в достаточно высоких концентрациях приводит к развитию интоксикации, которая, по данным ВОЗ, характеризуется следующей динамикой (табл. 56). Развитие интоксикации BZ средней степени тяжести
Характерным проявлением тяжелой интоксикации является психомоторное возбуждение. При этом состоянии пораженные мечутся, не реагируют на препятствия, проявляют агрессивность и сопротивление при попытках ограничения их активности. Приведенную динамику отравлений BZ следует рассматривать только как схему, поскольку характер симптоматики определяется совокупностью ряда факторов, включающих, помимо дозы ОВ, индивидуальные особенности пораженного. Помимо центральных эффектов, при отравлении BZ, отмечаются периферические эффекты (соматические и вегетативные реакции). Важнейшими среди них являются нарушения сердечной деятельности (тихикардия) и гипертермия. В условиях повышенной температуры окружающего воздуха, при тяжелой интоксикации ВZ, возможен смертельный исход. Механизм токсического действия Основа механизма токсического действия BZ – блокада мускариночувствительных холинэргических структур в головном мозге и нарушение вследствие этого медиаторной функции ацетилхолина в синапсах ЦНС. ВZ - мощный центральный холинолитик, прочно связывающийся с М-холинорецепторами мозга (константа связывания с мембранами синаптосом, выделенных из ткани головного мозга крыс, кошек и обезьян имеет величину порядка 2.10-8 моль). Характер распределения BZ в ЦНС соответствует плотности М-холинорецепторов в структурах мозга: полосатое тело > кора больших полушарий > гиппокамп > гипоталамус > мозжечек. Известно, что ацетилхолину принадлежит важная роль в обеспечении равновесия процессов возбуждения и торможения в ЦНС, а холинергические механизмы лежат в основе многих форм поведения, включая обучение и память. В связи с этим понятно, что блокада холинорецепторов центральной нервной системы приводит к нарушению психической деятельности человека. Влияние психотомиметика на холинэргическую передачу не ограничивается блокадой постсинаптических холинорецепторов. ВZ действует и на пресинаптические рецепторы, активность которых контролирует выброс ацетилхолина нервными окончаниями и интенсивность его оборота (по механизму обратной связи: возбуждение рецепторов ацетилхолином угнетает его выброс и снижает скорость оборота). Кроме того, токсикант вызывает усиленное высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель и избыточное его разрушение ацетилхолинэстеразой, а также угнетает активность холинацетилазы, тормозя синтез ацетилхолина. В итоге запасы ацетилхолина в центральной нервной системе существенно истощаются (в норме содержание АХ в ткани мозга: 10 - 30 нМ/г ткани; скорость оборота: 2 - 20 нМ/г мин). Снижение содержания ацетилхолина имеет функциональное значение. Об этом свидетельствует наличие корреляции между изменениями уровня ацетилхолина в мозге, ЭЭГ и поведением животных, возникающими под влиянием BZ. Существует предположение о прямой связи между степенью снижения содержания ацетилхолина в мозге с психотомиметическим действием холинолитических средств. Наряду с центральными, блокируются и периферические холинореактивные системы. Этим можно объяснить развитие вегетативных нарушений, наблюдаемых при отравлении BZ. Поскольку в ЦНС существует тесное функционально-морфологическое взаимодействие нейронов, передающих нервный импульс с помощью различный нейромедиаторов, помимо нарушений холинэргических механизмов мозга при отравлении BZ, как и другими холинолитиками, отмечаются нарушения в системе норадренэргической, дофаминэргической, серотонинэргической медиации. Многие симптомы, характерные для отравления BZ (например, периодические вспышки психомоторного возбуждения), могут быть объяснены гиперактивностью адренэргических медиаторных систем мозга. Нельзя исключить, что в больших дозах гликолаты могут тормозить синтез и обратный захват катехоламинов в синапсах мозга. Мероприятия медицинской защиты Специальные санитарно-гигиенические мероприятия: - использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения; - участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск; проведении экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ; - запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников; - обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности. Специальные профилактические медицинские мероприятия: - проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации. Специальные лечебные мероприятия: - своевременное выявление пораженных; - применение антидотов и средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само-взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим. - подготовка и проведение эвакуации Медицинские средства защиты Специфическими противоядиями (функциональными антагонистами) при отравлении холинолитиками вообще и BZ в частности являются непрямые холиномиметики - обратимые ингибиторы холинэстеразы, способные проникать через гематоэнцефалический барьер, например галантамин, эзерин, аминостигмин и т.д. (Г.И. Мильштейн, Г.А. Софронов и др.). Механизмы антагонистических отношений между холинолитиками и ингибиторами холинэстеразы, рассмотрены выше (см. разделы “ФОС. Обратимые ингибиторы ХЭ”). Недостатком обратимых ингибиторов, как антидотов BZ, является непродолжительность их действия. Вещества угнетают активность энзима всего на несколько часов, в то время как токсикант связывается с рецепторами синапсов очень прочно и на долго (до нескольких суток). В этой связи однократного введения антидотов бывает недостаточно - развиваются ремиссии интоксикации. Повторное введение обратимых ингибиторов с каждым разом становится все менее эффективным. Это дало повод рекомендовать для устранения психозов необратимые ингибиторы ХЭ (ДФФ, фосфорилтиохолины). Однако высокая токсичность и малая терапевтическая широта веществ, препятствует их применению в клинической практике. Исходная доза и продолжительность введения обратимых ингибиторов ХЭ определяются степенью тяжести интоксикации. Препараты целесообразно назначать как можно раньше, желательно при появлении первых признаков интоксикации. Однако при этом важно установить, что нарушения психики обусловлены именно действием холинолитиков, а не психодислептиков с иным механизмом действия (например, ДЛК) или нейротоксикантов смертельного действия в малых дозах (ФОС, карбаматы, ГАМК-литики). Поскольку сделать это быстро практически невозможно, перед введением антидота, следует понаблюдать за пострадавшим и убедится, что в основе процесса лежит антихолинэргическое действие (ориентируясь в основном на характер вегетативных нарушений и особенности нарушения психики). При легкой степени поражения BZ для восстановления нормальной психической деятельности препараты вводят внутримышечно: аминостигмин – 2 мл 0,1% раствора внутримышечно; галантамин - 2 мл 0,5% раствора; эзерин - 2 мл 0,05%. Если лечебный эффект недостаточно полный, препараты следует вводить повторно через 30-60 мин до исчезновения симптомов отравления. При средних и тяжелых формах отравления показано раннее многократное введение обратимых ингибиторов холинэстеразы дробными дозами. Так, аминостигмин в первые-третьи сутки следует вводить 3 – 5 раз; галантамин вначале следует вводить внутримышечно или внутривенно в 1% растворе по 2-3 мл. В последующем через каждые 30-40 мин по 1-2 мл 0,5% раствора до получения позитивного эффекта. Поскольку помимо холинэргических механизмов в действии BZ на мозг присутствует и другие механизмы (в частности активация катехоламинэргических механизмов) при тяжелых отравлениях устранить патологические эффекты с помощью только холиномиметиков не представляется возможным. Чрезвычайно сложным, но вместе с тем и ответственным мероприятием при интоксикации является борьба с психомоторным возбуждением. Из медикаментозных средств для этой цели, прежде всего, рекомендуют нейролептики, лишенные холинолитической активности, например трифтазин (0,2% - 1,0 мл). Кроме нейролептиков для борьбы с психомоторным возбуждением могут быть использованы симптоматические средства: бензодиазепины (диазепам) и наркотические аналгетики (промедол: 2 мл 2% раствора внутримышечно). Для устранения нарушений, обусловленных периферическим холинолитическим действием ОВ (тахикардия, сухость кожи, нарушение функции кишечника, задержка мочевыделения и др.) и усиления действия антидотов, показано применение ингибиторов ХЭ не проникающих через ГЭБ, например прозерина в виде 0,05% раствора по 3-5 мл внутримышечно. При выраженной тахикардии (порой угрожающей жизни) показаны препараты с β-адреноблокирующим действием, например анаприлин (пропранолол), который следует вводить внутримышечно в дозе 2 мл 0,25% раствора. Блокируя β-рецепторы синусного узла и обладая мембраностабилизирующим действием, эти препараты устраняют активирующее влияние на сердце симпатической иннервации и адреналина и нормализуют сердечный ритм. После купирования (по возможности) проявлений острого психоза, пораженные должны быть эвакуированы в специализированные медицинские учреждения, и оставаться под наблюдением психиатра не менее недели. Длительность наблюдения определяют индивидуально в зависимости от тяжести перенесенной интоксикации. |