Военная гигиена. Вопросы к экзамену. Домашние задания. Экзаменационные вопросы Медицина катастроф
 Скачать 0.67 Mb.
|
42. Механизм действия ФОС и патогенез интоксикации. Клиника поражения. Антидотная и симптоматическая терапия.ФОС – производные кислот пятивалентного фосфора. Основные свойства
Как видно из представленных данных ФОВ образуют зоны стойкого химическиого заражения. Прибывающие из зоны заражения пораженные ФОВ представляют реальную опасность для окружающих. Токсикокинетика Отравление происходит при вдыхании паров и аэрозолей, всасывании ядов в жидком и аэрозольном состоянии через кожу, слизистую глаз, с зараженной водой или пищей – через слизистую желудочно-кишечного тракта. Высокотоксичные ФОС не обладают раздражающим действием на месте аппликации (слизистые оболочки верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, конъюнктива глаз, кожа) и проникают в организм практически незаметно. Наивысшая скорость проникновения ядов в организм при их ингаляции, наименьшая - при действии через кожу. Но и при нанесении на кожу действующей дозы ФОС, резорбция осуществляется в течение нескольких минут (скорость зависит от строения токсиканта). Попав в кровь, ФОС неспецифически связываются с мембранами клеток эндотелия сосудов, эритроцитов крови, белками плазмы крови. За счет этого некоторая часть токсикантов выключается из токсикодинамического процесса. Специфично взаимодействуют вещества с активным центром карбоксилэстеразы - гидролазы, присутствующей в плазме крови человека. Это взаимодействие играет существенную роль в элиминации ФОС. Предварительное угнетение активности карбоксилэстеразы три-о-крезилфосфатом (ТОКФ) существенно повышает токсичность зарина и зомана. Распределение веществ в организме и скорость элиминации определяются наличием или отсутствием в молекуле ФОС заряженных группировок, способностью связываться со структурными элементами крови и тканей, интенсивностью метаболических превращений. Незаряженные молекулы, к числу которых относятся практически все высокотоксичные ФОС, в том числе все ОВ, легко проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают токсическое действие, как в центральной нервной системе, так и на периферии. Заряженные соединения, содержащие, например, аммониевые, сульфониевые группировки, обладают практически только периферическим действием. Важными механизмами элиминации фосфорорганических соединений из организма являются реакции их метаболизма. При этом некоторые, по большей части, мало токсичные вещества способны к относительно продолжительному персистированию (карбофос - сутки и более). Наиболее токсичные представители, как правило, быстро гидролизуются, окисляются (см. выше) при участии гидролаз (фосфорилфосфатаз, флюорогидролаз, карбоксилэстераз, арилэстераз и т.д.) крови и тканей, микросомальных цитохром-Р450 зависимых оксидаз смешанной функции, а затем связываются энзимом глутатион-S-трансферазой с глутатионом. Уже спустя час после внутрибрюшинного введения экспериментальным животным в крови ФОВ определяются в следовых количествах либо не определяются вовсе. Период полуэлиминации зарина и зомана составляют около 5 минут, Vх несколько больше. Осуществлять метаболизм ФОС способны практически все органы и ткани в соответствие с содержанием и активностью в них энзимов, принимающих участие в превращениях ксенобиотиков. Из организма выделяются только нетоксичные метаболиты веществ и потому выдыхаемый воздух, моча, кал не опасны для окружающих. Основные проявления интоксикации Симптомы интоксикации ФОС при ингаляционном поражении развиваются значительно быстрее, чем при поступлении через рот или кожу. При ингаляции ФОВ смерть может наступить в течение 1-10 минут после воздействия. В случае поступления ОВТВ с зараженной пищей, симптомы интоксикации развиваются в течение 0,5 часа. Резорбция с поверхности кожи действующей дозы высоко токсичных веществ происходит в течение 1 - 10 минут, однако скрытый период может продолжаться в течение 0,5 - 2 часов. ФОС оказывают местное и резорбтивное действие. Подавляющее большинство развивающихся эффектов является следствием перевозбуждения мускарин- и никотинчувствительных холинэргических синапсов центральной нервной системы и периферии. Местное действие проявляется функциональными изменениями органов на месте аппликации: возникновением миоза и гиперемии конъюнктивы при контакте яда со слизистой глаза; гиперемией слизистой оболочки носа и ринорреей – при проникновении ФОС ингаляционным путем; тошнотой, рвотой, спастическими болями в области живота – при попадании ядов внутрь; фибрилляцией подлежащих мышечных групп, пилоэрекцией и выделением капелек пота на зараженном участке кожи. Однако все явления непродолжительны и в конечном итоге не определяют тяжести интоксикации. Резорбтивное действие ФОС всегда сопровождается нарушениями со стороны ЦНС, жизненно важных органов и систем: дыхательной, сердечно-сосудистой, а также желудочно-кишечного тракта и др. Продолжительность этих нарушений и степень их выраженности зависят от количества яда, попавшего в организм, и в известной степени, – от путей проникновения. Интоксикации могут быть легкими, средней степени тяжести и тяжелыми. При отравлении легкой степени обычно наблюдается возбуждение, бессонница, головные боли, галлюцинации, чувство страха, апатия, депрессия, легкий тремор. Зрачки сужены (при поражении незащищенного человека ФОС в парообразной или аэрозольной форме). При этом нарушается зрение, особенно в темноте. Появляется головная боль, затруднение при дыхании, тошнота и другие диспептические явления. Военно-профессиональная работоспособность отравленного временно утрачивается. Пострадавший нуждается в оказании медицинской помощи. Сроки врачебного наблюдения за пораженным – от нескольких часов до 5-7 суток. При отравлении средней степени тяжести возникают приступы удушья, напоминающие тяжелые приступы бронхиальной астмы. Поэтому такие формы отравления определяются как бронхоспастические. Приступы, как правило, возобновляются через каждые 10-15 мин, но и в промежутках между ними дыхание остается затрудненным. Отмечается усиленная секреция бронхиальных, слюнных и потовых желез. Отчетливо выражено повышение артериального давления. Отравление нередко сопровождается рвотой, поносом и схваткообразными болями в области живота. Наблюдаются фибриллярные подергивания мышц, в особенности жевательных. Чаще сознание сохранено, но чувство страха, возбуждение, эмоциональная лабильность - нарушают критическое восприятие окружающей обстановки. Зрачки резко сужены. Симптомы интоксикации отмечаются в течение 2-3 суток и более. К последствиям отравления средней степени тяжести можно отнести сохраняющуюся в течение 2-3 недель эмоциональную неустойчивость, вегетативную лабильность, мышечную слабость, нарушения функций желудочно-кишечного тракта и другие признаки астеновегетативного синдрома. При тяжелых поражениях развивается судорожный синдром, который протекает на фоне полной утраты сознания. Если отравление не заканчивается летальным исходом от остановки дыхания в первые 10-30 минут, развивается кома. Кожа бледная, влажная, с резко выраженным акроцианозом. Наблюдается непрекращающаяся фибрилляция всех групп мышц, тремор. Дыхание дезорганизовано из-за периодически возникающих приступов удушья. Также отмечаются гипотензия и брадикардия. Зрачки сужены (однако миоз может сменяться мидриазом), реакция зрачков на свет отсутствует. Периодически возникают повторные приступы клонико-тонических судорог. Изо рта и носа выделяется пенистая жидкость. Наблюдается непроизвольное мочеиспускание и дефекация, а в особо тяжелых случаях – развивается полная арефлексия. Смерть может наступить в течение ближайших часов или первых суток после начала отравления, от остановки дыхания, реже - сердечной деятельности. При благоприятном исходе на протяжении длительного времени (1,5-2 месяца и более) у таких пораженных сохраняется общая слабость, астенизация, повышенная раздражительность, нарушение сна, устрашающие сновидения, головокружение, головная боль и другие невротические расстройства, составляющие астенический симптомокомплекс. Нередко, особенно при поражении зоманом или длительно персистирующими в организме отравленного ФОС, в периоде выздоровления у пострадавших развиваются признаки нейропатий (нарушения кожной чувствительности, мышечная слабость, как правило, дистальных групп мышц). Кроме того, могут возникать пневмония, острая сердечно-сосудистая недостаточность (причина поздней гибели), нарушение функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, расстройство стула, боли в эпигастральной области), печени и почек. Патогенез интоксикации Пусковым механизмом практически всех симптомов, развивающихся при интоксикации ФОС, является перевозбуждение никотиновых и мускариновых холинергических синапсов, локализованных в центральной нервной системе и на периферии (табл. 47). При тяжелых поражениях в патологический процесс, по мере развития интоксикации, вовлекаются и нехолинэргические механизмы. К числу таковых относятся: нарушение функционального состояния глутаматэргической, катехоламинэргических, ГАМК-эргической нейромедиаторных систем мозга, увеличение содержания в крови биологически активных веществ (гормонов, продуктов перекисного окисления липидов, лейкотриенов, простогландинов, фактора агрегации тромбоциотв и т.д.), прогрессирующая гипоксия, изменение кислотно-основного состояния и электролитного баланса и т.д. Признаки острого поражения ФОС и механизмы их развития
Особое значение в патогенезе интоксикации придают гипоксии, носящей смешанный характер. В результате бронхоспазма, бронхорреи, угнетения дыхательного центра и слабости дыхательной мускулатуры развивается расстройство легочной вентиляции, что приводит к недостаточному насыщению артериальной крови кислородом и формированию гипоксической гипоксии. Если бронхоспазм появляется рано (в результате местного действия ФОС), то уже через несколько минут после начала отравления происходит снижение степени насыщения артериальной крови кислородом. При возникновении судорог снижение прогрессирует. Вследствие гипотонии и брадикардии, замедления скорости кровотока и ухудшения микроциркуляции, появляются застойные явления, и также нарушается снабжение тканей кислородом - возникает и циркуляторная гипоксия. Наконец, по мере углубления нарушений биоэнергетических процессов, накопления в тканях недоокисленных продуктов, развития ацидоза, ткани утрачивают способность утилизировать кислород, доставляемый кровью - развивается тканевая гипоксия. Кислородная недостаточность занимает важное место в патогенезе отравления ФОС, во многом определяя и степень тяжести, и исход интоксикации. В основе отдаленных последствий острых отравлений может лежать иммунотоксическое действие ФОС. Так, иммуносупрессия может стать причиной развивающихся пневмоний, а инициация аутоиммунного процесса и угнетение активности нейрэстеразы (фермента, необходимого для обеспечения обменных процессов в нервных волокнах) - нейро- и энцефалопатий. Механизм токсического действия Как указывалось, практически все эффекты, выявляемые на начальных этапах развития интоксикации ФОС, могут быть объяснены явлением гиперактивации холинэргических механизмов передачи нервного импульса в ЦНС и на периферии. В основе феномена, как установлено, лежит способность токсикантов угнетать активность ацетилхолинэстеразы, а также некоторые другие механизмы действия на холинэргические структуры, в частности, непосредственное взаимодействие с холинорецепторами, сопровождающееся прямым холиномиметическим эффектом, и повышением чувствительности холинорецепторов к ацетилхолину и негидролизуемым холиномиметикам (холиносенсибилизирующее действие). Антихолинэстеразное действие. ФОС являются ингибиторами АХЭ, практически необратимо взаимодействующими с ее активным центром. В результате их действия угнетается процесс разрушения АХ в синапсах. Так, при отравлении ФОС существенно возрастает содержание ацетилхолина в мозге (более чем в три раза; нормальное содержание - 2,4 мкг/г ткани). Медиатор накапливается в синаптической щели и вызывает стойкое перевозбуждение постсинаптических холинэргических рецепторов (непрямое холиномиметическое действие ФОС). Перевозбуждение холинорецепторов избытком ацетилхолина приводит к стойкой деполяризации постсинаптических мембран, иннервируемых клеток. Это, в свою очередь, первоначально сопровождается гиперактивацией центральных и периферических М- и Н-холинореактивных механизмов передачи нервных импульсов, а затем, в случае крайне тяжелого отравления, - блоком проведения нервного импульса, преимущественно в Н-холинэргических синапсах. Таким образом, отравление ФОС, по сути, - отравление эндогенным ацетилхолином, накапливающимся в крови и тканях, вследствие прекращения его разрушения ферментом ацетилхолинэстеразой. С антихолинэстеразной теорией согласуются факты, свидетельствующие о существовании параллелизма между токсичностью ФОС и их способностью угнетать активность фермента in vitro, степенью угнетения холинэстеразы различных органов и выраженностью развивающихся эффектов. Легкое поражение ФОС, как правило, развивается при угнетении АХЭ более чем на 40%, средней степени тяжести - более 70%, тяжелой - около 90%. Способность ФОС взаимодействовать с активным центром энзима объясняют структурным сходством молекул ядов с молекулой ацетилхолина. Некоторые ФОС (зарин, диизопропилфторфосфат и др.) имитируют сложноэфирную часть молекулы медиатора, поскольку группировка (Р=О) поляризована так же, как и карбонильная (С=О) группа ацетилхолина. Другие ФОС (например, фосфорилхолины) могут имитировать как эфирную, так и катионную часть ацетилхолина. При этом катионная головка, взаимодействуя с анионным участком активного центра фермента, обеспечивает ориентацию на нем токсиканта, а фосфорсодержащая часть молекулы яда взаимодействует с эстеразным центром. И в первом и во втором случае взаимодействие ФОС с активным центром ацетилхолинэстеразы приводит к образованию прочной ковалентной связи атома фосфора с гидроксильным радикалом серина, входящего в структуру эстеразного участка активного центра холинэстеразы, вызывая его фосфорилирование. Таким образом, можно представить, что взаимодействие фермента с ФОС проходит по тому же механизму, что и с ацетилхолином. Взаимодействие ацетилхолина, зарина и VX с активным центром холинэстеразы показано на рис. 47. Чем выше структурное сходство ФОС с ацетилхолином, тем, как правило, выше его антихолинэстеразная активность и токсичность. Принципиальное различие во взаимодействии ацетилхолина и ФОС с АХЭ состоит в том, что реакция декарбоксилирования активного центра после гидролиза АХ проходит практически мгновенно и энзим снова восстанавливает способность взаимодействовать с субстратом, а дефосфорилирование – протекает медленно. Причем с течением времени изначально обратимая связь ФОС-АХЭ, которая может разрушаться спонтанно (“спонтанная реактивация”) или с помощью некоторых веществ, вводимых отравленному (реактиваторы АХЭ), становится необратимой, неспособной к разрушению. Процесс превращения образовавшейся в первой фазе обратимо фосфорилированной холинэстеразы в необратимо связанную форму называется “старение” фосфорилхолинэстеразы. Как скорость “спонтанной реактивации” АХЭ (и самопроизволное восстановление ее активности), так и “старения”, зависит от структуры ФОС, а именно от строения алкильных радикалов при атоме фосфора. Чем “тяжелее” радикалы, тем ниже скорость “спонтанной реактивации” и выше скорость “старения”. Поэтому АХЭ, ингибированная VX (R -OC2H5), стареет чрезвычайно медленно, зарином (R -OCН(СH3)2) - в течение нескольких часов, зоманом (R -OCНСН3С(СH3)3) - в считанные минуты. В основе “старения” лежит процесс отщепления от атома фосфора, связанного с активным центром энзима, алкильных радикалов. При этом одновременно изменяется конформация белковой части энзима (с этим, вероятно, связано то обстоятельство, что фосфорилированные одним и тем же веществом холинэстеразы, выделенные из тканей разных млекопитающих, “стареют” с разной скоростью). В настоящее время обнаружены соединения (гидроксиламин, гидроксамовые кислоты, оксимы), способные, взаимодействуя с остатком ФОС, связанного с АХЭ, отрывать его от молекулы энзима (если не произошло его “старение”) и, тем самым, восстанавливать ферментативную активность. Такие вещества, получившие название реактиваторов холинэстеразы, при своевременном введении отравленному существенно ослабляют выраженность токсического процесса, что подтверждает справедливость антихолинэстеразной теории действия ФОС. Даже ингибированная Vх ацетилхолинэстераза, “стареющая” с минимальной скоростью, а “спонтанно реактивирующаяся” относительно быстро, дефосфорилируется в течение нескольких суток. Вот почему ФОС называют необратимыми ингибиторами холинэстеразы. In vitro способность ФОС угнетать АХЭ уменьшается при увеличении концентрации в инкубационной среде естественного субстрата энзима - ацетилхолина. По этой причине ФОС называют также конкурентными ингибиторами АХЭ. За активный центр энзима ФОС конкурируют не только с ацетилхолином, но и с ингибиторами энзима из других классов соединений, в частности с карбаматами. Последние вызывают обратимое карбамилирование активного центра АХЭ и потому называются обратимыми ингибиторами АХЭ. Установленная в опытах in vitro и in vivo способность обратимых ингибиторов холинэстеразы (прозерина, галантамина и т.д.) защищать холинэстеразу от угнетения ФОС, предупреждать действие этих ядов на органы и системы и, тем самым, препятствовать развитию интоксикации используется на практике при разработке профилактических антидотов ФОС (см. ниже). Холинэстеразная активность выявляется не только в синаптических структурах, но и в крови млекопитающих и человека. Причем в мембране эритроцитов содержится ацетилхолинэстераза, по сути, идентичная энзиму нервной ткани, а в плазме крови - бутирилхолинэстераза, отличающаяся от АХЭ более высоким сродством к эфирам холина и жирных кислот с большей молекулярной массой, чем ацетат (например, бутирилхолину - эфиру холина и масляной кислоты). ФОС, при поступлении в организм, угнетают оба типа холинэстераз крови. Степень инактивации энзимов пропорциональна степени угнетения активности синаптической ацетиохолинэстеразы. Это явление используется для диагностики интоксикации ФОС, а также для верификации степени тяжести поражения. При отсутствии иных причин, снижение активности холинэстеразы крови более чем на 50% свидетельствует об интоксикации антихолинэстеразными ядами. При необходимости контролировать состояние синаптического энзима, для исследования можно изучать активность АХЭ в эритроцитах, выделенных методом центрифугирования. Способность ФОС угнетать холинэстеразу используют также для индикации ФОС в воде, продовольствии и т.д. (биохимический метод индикации). Действие на холинорецепторы. Из возможных неантихолинэстеразных механизмов наиболее важным является действие ФОС на холинорецепторы. Поскольку и холинорецепторы, и холинэстераза адаптированы к одному и тому же нейромедиатору, ингибиторы холинэстеразы могут проявить активность и по отношению к холинорецепторам. По-видимому, блокада проведения нервно-мышечного сигнала, развивающаяся при смертельной интоксикации ФОС, связана не только со стойким деполяризующим действием избыточного количества ацетилхолина, но и с прямым действием ФОС на нервно-мышечные синапсы (по типу действия деполяризующих миорелаксантов). Так, в эксперименте на изолированном нервно-мышечном препарате млекопитающего, при внесении в инкубационную среду достаточной дозы ФОС, наблюдается полное прекращение передачи нервного импульса с нервного волокна на мышцу. Однако через некоторое время на фоне практически “тотального” угнетения активности холинэстеразы отмечается восстановление нервно-мышечной проводимости в синапсах. Повторно блок можно вызвать, вновь добавив ФОС в инкубационную среду. Сенсибилизирующее действие на холинорецептор зарина, ДФФ и других ФОС, проявляется, в частности, существенным повышении чувствительности отравленных экспериментальных животных к холиномиметикам, негидролизуемым ацетилхолинэстеразой (никотину, ареколину и т.д.). Установлено, что сенсибилизация к М-холиномиметикам (ареколину) сохраняется значительно дольше, чем к Н-холиномиметикам (никотину). Причины различия, вероятно, обусловлены особенностями проведения нервных импульсов в М- и Н-холинэргических синапсах (см. выше). Восстановление нормального проведения нервного импульса у лиц, перенесших интоксикацию ФОС, осуществляется за счет медленно протекающих процессов дэфосфорилирования АХЭ (“спонтанная реактивация”), синтеза АХЭ в перикарионе нервных клеток de novo и транспорта ее в нервные окончания, снижения содержания ацетилхолина в синаптической щели, десенситизации холинорецепторов (понижение чувствительности к ацетилхолину). Нехолинэргические механизмы токсического действия. Помимо действия на холинореактивные структуры, ФОС, в высоких дозах, обладают прямым повреждающим действием на клетки различных органов и тканей (нервной системы, печени, почек, системы крови и т.д.), в основе которого лежат общие механизмы цитотоксичности: нарушение энергетического обмена клетки; нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция; активация свободнорадикальных процессов в клетке; повреждение клеточных мембран. Чем менее токсично ФОС, тем значимее роль указанных механизмов в развитии проявлений тяжелого поражения данным токсикантом. Существуют ФОС полностью лишенные антихолинэстеразной активности, токсичность которых обусловлена исключительно их цитотоксическим действием (три-о-крезилфосфат). Клиника отравления такими веществами полностью отличается от описанной выше. Мероприятия медицинской защиты Специальные санитарно-гигиенические мероприятия: - использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты кожи; средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения; - участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ; - запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников; - обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности. Специальные профилактические медицинские мероприятия: - проведение частичной санитарной обработки (использование ИПП) в зоне химического заражения; - проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации. - применение профилактических антидотов перед входом в зону химического заражения и контактом с пораженными, поступающими из очага; Специальные лечебные мероприятия: - применение антидотов и средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само-взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим. - подготовка и проведение эвакуации Медицинские средства защиты К числу средств медицинской защиты относятся: 1. Средства предотвращающие поступления веществ в организм через кожу - индивидуальные противохимические пакеты (ИПП - см. раздел “Специальная обработка”); 2. Медикаментозные средства медицинской защиты. Медикаментозные средства представлены препаратами, назначаемыми с целью профилактики поражения, само- и взаимопомощи, раннего (догоспитального) лечения. Сюда относятся этиотропные, патогенетические и симптоматические средства. Этиотропные средства защиты (антидоты). Разработка этиотропных средств защиты - специфических противоядий (антидотов) ФОВ, долго считавшихся основным видом химического оружия, началась сразу после второй мировой войны и продолжается до настоящего времени. Основные направления разработки средств медицинской защиты от фосфорорганических отравляющих веществ (по С.Н. Голикову и соавт., 1972)
Холинолитики как антидоты ФОС. Как известно, вещества различного строения имеют неодинаковую способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Поэтому все холинолитики подразделяются на центральные (проникающие через ГЭБ: амизил, тропацин и др.) и периферические (непроникающие через ГЭБ). Неодинаково и сродство веществ с различным строением к рецепторам разных типов. По этому показателю антихолинэргические препараты разделяют на М-холинолитики (атропин, скополамин, метацин и др.) и Н-холинолитики (пентамин, бензогексоний, мекамиламин и др.). Холинолитики (антихолинэргические средства) являются физиологическими антагонистами ФОС в действии на холинэргические синапсы. Они связываются с постсинаптическими рецепторами, защищая их от гиперактивации ацетилхолином, накапливающимся в избытке в синаптической щели. Как указывалось ранее, ингибирование ацетилхолинэстеразы, развивающееся при отравлении ФОС, приводит к накоплению нейромедиатора в холинэргических синапсах всех типов: центральных и периферических, мускарин- и никотинчувствительных. Поэтому при интоксикации ФОС с целью защиты изучалась антидотная активность холинолитиков разных типов (С.В. Аничков, С.Н. Голиков, М.Я. Михельсон, Н.В. Саватеев и др.). В результате многолетних исследований удалось установить ряд закономерностей: 1. Ни один из представителей различных групп холинолитиков не является полным антагонистом ФОС, так как, блокируя лишь определенный тип рецепторов, устраняет эффекты, инициируемые возбуждением только рецепторов этого типа. 2. Чувствительность отравленных к холинолитикам резко снижается и для получения антидотного эффекта препараты следует вводить в дозах, во много раз превосходящих фармакопейные. 3. Продолжительность действия холинолитиков в организме (блокада М-, и Н-холинорецепторов) не велика, а на фоне тяжелой интоксикации ФОС еще более сокращается и, как правило, в среднем составляет не более 1-3 часов. Это указывает на необходимость повторного назначения холинолитиков при отравлениях. 4. Наибольший защитный эффект удается получить при раннем использовании комплекса холинолитиков, связывающихся как с центральными, так и периферическими, М- и Н-холинорецепторами. Однако, в то время как симптоматика, обусловленная возбуждением М-холинорецепторов, сохраняется длительное время (дни), нарушения, связанные с активацией Н-холинорецепторов отмечаются сравнительно непродолжительное время (часы). Поэтому по мере развития токсического процесса эффективность Н-холинолитиков быстро снижаться, а потребность в их назначении исчезает. 5. При раннем назначении отравленным препаратов отдельных групп наибольшая антидотная активность выявляется у центральных холинолитиков (амизил, скополамин, циклодол и т.д.). Однако активность этих средств на периферии выражена менее отчетливо. Поскольку всегда существует необходимость повторного введения препаратов, для устранения, в том числе и периферических эффектов, возникает опасность их побочного действия на центральную нервную систему. Поэтому при создании профилактических противоядий предпочтение отдают центральным холинолитикам, а лечебных - препаратам периферического действия. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||