Ш. ЭВОЛЮЦИЯ РЕВМАТИЗМА
Под эволюцией болезни мы понимаем постепенное, но последовательное изменение в исторически значимый период времени этиологии, патогенеза и клинико-морфологической картины заболевания. В соответствии с определением, и эволюцию ревматизма следует рассматривать с представления данных о постепенном изменении этиологии и механизмов развития, что в последующем определило формирование иной клинической картины. Необозримый поток информации по вопросам этиологии и патогенеза исключает саму возможность и необходимость проведения всеобъемлющего обзора, что, кроме увеличения объема монографии, не принесло бы пользы. В связи с этим, материал было решено представить в виде "проблемно-этюдного" варианта, формат которого дает автору возможность отойти от строгой последовательности изложения и в большей степени остановиться лишь на наиболее важных вопросах, достижениях и фактах, отразив собственное видение проблем.
ЭТЮДЫ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗА И КЛИНИКИ
РЕВМАТИЗМА
Когда говорят о причине какого-то заболевания, как правило, имеют в виду факторы, вызывающие заболевание. В то же время, учение о причинах заболеваний (или этиология) включает в себя всю сумму факторов, участвующих в возникновении процесса: собственно этиологические и способствующие. Последние все чаще называют - факторами риска, хотя, как по сути, так и грамматическая правильность такого словосочетания вызывают значительные сомнения.
Применимо к ревматизму вопрос об этиологии, на первый взгляд, кажется решенным, поскольку большинство ревматологов связывает его развитие с -гемолитическим стрептококком группы А. Однако не все обстоит так просто. Прежде всего, сам стрептококк имеет ряд типов. Если обычно привыкли думать, что типами, вызывающими ревматизм, чаще всего являются первый или четвертый, то последняя вспышка ревматизма в городе Солт-Лейк-Сити штата Юта (США, 1985г.) свидетельствовала о том, что у больных ревматизмом из крови выделялся стрептококк группы А, но других серологических типов: третий или восемнадцатый. Сама вспышка объяснялась "неготовностью" населения к встрече с таким стрептококком. Думается, что вопрос о вспышке имеет более сложное объяснение. Вполне возможно, именно "готовностью" организма к реакции с патогенным стрептококом, наличием условий для реализации патогенного эффекта можно объяснить вспышку. Когда мы говорим об условиях реализации патогенного действия стрептококка, то как раз имеем в виду, кроме присутствия собственно причинного фактора с набором перекрестно реагирующих антигенов, сумму компонентов, необходимых для того, чтобы осуществилось действие этиологического фактора. Сюда следует отнести, прежде всего, генетические особенности организма, обусловливающие характер его иммунного ответа, приобретенное снижение специфической и неспецифической защиты, температурный фактор, нарушение микроциркуляции и т.д. Патологическое действие -гемолитического стрептококка группы А обусловлено, прежде всего, М-протеином, входящим в состав его клеточной стенки и подавляющим фагоцитоз (Рope R.M.,1990).
Анализ эпидемий позволил заключить, что ревматизм может вызываться относительно небольшим количеством М-протеиновых серотипов стрептококка группы А. И хотя, по разным авторам, число таких серотипов различно, следует признать, что наиболее часто к ревматогенным относят типы: М-третий, пятый, шестой, двенадцатый, восемнадцатый и М-двадцать четвертый (Лямперт И.М., 1972; Куцык Р.В. с соавт., 1991; Cunningham M.W.,1985; Bisno A.Z.,1987; Pope R.M.,1990). Наряду с наличием М-протеина, критерием зачисления стрептококка в группу ревматогенных, является наличие перекрестно реагирующих антигенов ( Мазина Н.М., Рассохина И.И., 1966; Мазина Н.М., 1967; Ayoub E.M.,1972; Labriskie J.B.,1985,1986).
Признание значения -гемолитического стрептококка для развития ревматизма проходило те же фазы, какие проходит вирус для признания его значимости в этиологии опухолей. Действительно, если согласиться с мнением, что организм человека является носителем стрептококка чуть ли не в 100% случаев, то его значение в причинно-следственных взаимоотношениях будет сведено к роли “первого среди многих” элементов "ревматогенеза", действие которого возможно лишь при наличии других этиологических факторов (внешней или внутренней среды, включая эндогенные или экзогенные вирусы), которые необходимы для активации стрептококковой инфекции, реализации его повреждающего действия. Если все так обстоит на самом деле, то возникает вопрос, а не существует ли другая возможность запуска "ревматогенеза", другой триггер.
Наличие в течение длительного времени в организме стрептококка, который, возможно, был получен даже трансплацентарно, безусловно, изменяет индивидуум задолго до развития собственно ревматического процесса, в частности, его иммунную реакцию на индуцированные стрептококком антигены. В то же время, такие изменения происходят не в каждом организме; именно поэтому из массы заболевших ангиной, лишь приблизительно в 0,3% случаев (по некоторым данным 1-3%) развивается ревматизм. Что же необходимо или в каком организме стрептококк может создать "ревматогенную ситуацию"? Видимо, здесь имеют большое значение генетические факторы и (или) ассоциативные связи с другими микробами или вирусами. Причем, некоторые вирусы, например, вирус Коксаки, передаваясь вертикальным путем (Когут З.М., 1991), могут оказывать разное действие (Казначеев В.П., Яворовская В.Е., 1985). Здесь эволюция идет несколькими путями: либо вирус создает условие для формирования иммунологической толерантности к стрептококку или аномального ответа на стрептококк (Ганджа И.М., 1984), либо, наоборот, действует одновременно со стрептококком, открывая возможность для реализации его повреждающего действия на клетки - "мишени" или повреждает непосредственно систему регуляции против вирусной или антибактериальной защиты. Pope R.M. (1980) и некоторые другие исследователи, признавая за вирусом кофакторное действие, считают, что “уменьшение частоты ОРЛ, возможно, связано с исчезновением такого кофактора, который, наряду со стрептококковой инфекцией способствует возникновению заболевания.” В подтверждение этой гипотезы приводятся данные о минимальном числе случаев в США в 1970-1975 г. в период проведения обширной программы прививочной профилактики краснухи. Несмотря на то что стрептококк буквально "нафарширован" ферментами и токсинами, нужны определенные механизмы, позволяющие активным факторам освободиться и оказывать повреждающее действие. Необходимо, чтобы организм имел системы их освобождения – дезинтеграции микробов, результатом чего являются выход ферментов и токсинов в кровоток, транспорт и доставка к клетке или органу "мишени". Кроме того, нужно наличие рецепторов "прямого контакта" для местной фиксации ферментов и токсинов, после чего может осуществиться и проявиться их эффект действия. Иными словами, должна существовать определенная система, которая обусловила бы прямой или опосредованный, кратковременный или длительный разрушительный эффект, причем, локального или генерализованного характера. "Стрептококковый удар" по АБЗ может быть осуществлен либо действием самого микроба, либо в связи с освобождением из микробной клетки ферментов и токсинов. Многоуровневая система антимикробной защиты имеет свои преимущества, т.к. срыв ее функционирования, например, на уровне детоксикации ферментов и токсинов микроба ведет к появлению клинических признаков токсического эффекта. Если система детоксикации срабатывает, то, как правило, эффект действия самого стрептококка не столь значителен. Действительно, если учесть, что в одной микробной клетке стрептококка содержится более 80 известных в настоящее время патогенных веществ, то становится понятно, сколь разнообразна может быть клиника, обусловленная действием того или иного вещества, а, чаще всего их ассоциацией. Следует помнить, что измененная форма стрептококка - его L-форма - содержит другой набор ферментов и токсинов, тем самым обусловливая и иной "эффект действия", иную клиническую картину заболевания.
Проведение параллели между изменениями в этиологии и изменениями в клинике является наиболее важным в практическом отношении, т.к. способствует и распознаванию заболевания и особенностям индивидуального подхода к лечению. Однако, если сегодня обнаружение даже неизмененной формы стрептококка представляет определенные сложности по объективным, а часто субъективным причинам, то для выявления L-форм стрептококка, а, тем более, сочетания его с другими микробами или вирусом требуется не только целенаправленное изменение методологии и методических приемов выявления этиологического фактора, но и исключение субъективных факторов, воспитание твердой убежденности в необходимости поиска и обязательности этиологической диагностики процесса. Касаясь методических приемов обнаружения инфекта, следует сказать, что, если в предыдущие десятилетия большое внимание уделялось культуральным методам диагностики, то в последние десятилетия была показана целесообразность некультуральных методов. Нам представляется наиболее логичным и необходимым сочетание культуральных и некультуральных методов, что позволяет с большей убедительностью и достоверностью определять не только сам инфект, но и характер инфицирования. Последнее наиболее важно, так как делает возможным ответить на вопрос: является ли данный инфект "действующим". Вопрос о неоднозначности трактовки понятий: "пассивный" инфект, симбиоз микро и макроорганизмов, "действующий" инфект и патогенное инфицирование весьма принципиален. Может ли инфицирование вирулентным микроорганизмом быть непатогенным? Если понятие "пассивность" инфекта является обратным понятию "действующий" инфект, под которым понимается взаимодействие микро- и макроорганизма, то о патогенном (повреждающем) инфицировании можно говорить, лишь при наличии продуктов повреждения или нарушения структуры изучаемого объекта. Косвенно о повреждающем действии инфекта можно судить по нарушению соотношения антиген/антитело в сторону антигенемии, которая, как правило, соответствует степени активности инфекционного процесса.
Далее мы подробно остановимся на значимости определения титров антигена, антител и их соотношений, здесь же, насколько позволяют рамки монографии, рассмотрим некоторые проблемы взаимодействия инфекта и макроорганизма.
Дело в том, что, если о существовании микроэкологической системы в пищеварительном канале известно достаточно много, то данных о наличии, и главное, принципиальной возможности микроэкологической системы в крови, в доступной литературе нам не встретилось. Само существование подобной системы в крови кажется удивительным и сомнительным. В то же время мы убеждены в том, что такая экосистема существует. Имеются работы, в которых приводятся данные о значительной частоте встречаемости микробов в крови, считая, что их появление “в кровяном русле - явление повседневное и вполне реальное” (Гогин Е.Е.,Тюрин В.П.,1998). Полученные нами сведения о наличии у здоровых лиц в крови клеток стрептококка (не >5 в 1мл), антигена и антител стрептококка (как, впрочем, и бацилл Colli, бацилл стафилококка) свидетельствуют о том, что такая экосистема не только существует, но и "работает", но только в определенных качественных условиях и до определенного количественного предела: максимальный титр антигена стрептококка не должен превышать у здоровых лиц 1:100, при наличии антител - 1:16. Более высокие титры и нарушенные соотношения определялись у больных ревматизмом в активной фазе, характеризовали ревматическую атаку или являлись прогностическим признаком грядущей активации, если определялись у лиц в межприступном периоде. Известно, что и у практически здоровых людей нередко встречаются как преходящая бактериемия, так и инфекционные очаги. Для активации инфекции необходима иммунологическая перестройка со снижением естественных факторов защиты или местого иммунитета. По А.А.Демину с соавт. (1978) “аутоинфекты находятся в каждом органе, в любой ткани, но они адаптированы к организму благодаря врожденному и приобретенному иммунитету”, но когда под действием внешних или внутренних факторов инфект подвергается изменеиям, приобретая новые антигенные детерминанты, то изменяются и их патогенные свойства, что приводит к возникновению заболеваний.
Выдвигая положения о существовании у человека микроэкосистемы в крови, мы полностью отдаем себе отчет в спорности этого вопроса. В то же время, концепция родоначальника изучения нормальной микрофлоры человека - И.И. Мечникова о диалектическом единстве "полезности" и "вреда" микрофлоры, убеждает нас в необходимости поиска дополнительных критериев, которые бы позволили доказать правильность наших выводов. Длительное взаимодействие микро - и макроорганизмов в процессе эволюции приводит к созданию взаимополезного приспособления (Петровская В.П., Марков О.П., 1976). С этих позиций, видимо, относительную пользу изменившегося за последние годы взаимодействия между стрептококком и макроорганизмом, определяющего в случае возникновения заболевания более доброкачественное течение ревматизма, следует рассматривать как проявление одного из этапов перехода их к симбиозу. Вполне возможно, что мы являемся свидетелями эволюционного этапа частичной потери стрептококком патогенности, этапа возникновения или развития "симбиотической фазы" взаимодействия между макроорганизмом и стрептококком. Понятно, что в этой фазе эволюции существует еще достаточно выраженная конкуренция за “питательные вещества”, что может сказаться на энергетике макроорганизма, а затем и функционировании других систем с нарушением их функций, в частности, иммунологической защиты с последующим сдвигом неустойчивого равновесия в экосистеме и развитием вспышки заболевания. Существуют и другие вероятные пути нарушения в экосистеме. Вот почему крайне важным представляется изучение не только эволюции клиники ревматизма, но за этим фактом увидеть определенные изменения этиологического фактора, микроэкологии крови, механизмов "приживления" эндогенной флоры в местах их необычного "заселения". При анализе заболевания надо помнить о возможном развитии ревматизма в результате действия другого серотипа стрептококка с измененным набором ферментов и токсинов, неравнозначных по своему патогенному потенциалу, не говоря уже о возможности L-трансформации и L-реверсии микроба. Кроме того, необходимо акцентировать внимание на соотношение двух факторов: генетических особенностей макроорганизма и генетически обусловленных биологических особенностей стрептококка. При этом появление изменений в геноме микроба (как и в случае с макроорганизмом) может явиться результатом взаимодействия его с внешней средой. Данные о распространении среди культур стрептококка группы А лизогеннных штаммов свидетельствуют, с одной стороны, о действии умеренных фагов, вносящих изменения в генетическую информацию генома стрептококка, а с другой стороны, демонстрируют возможное участие в развитии своеобразного инфекционого процесса при Р. дополнительного компонента в этиологической структуре заболевания – фага, который и определяет изменения взаимоотношений стрептококк - макроорганизм с формированием иммуннопатогенных реакций и измененной клиники заболевания.
Особое внимание в последнее время уделяется явлениям конъюгации бактерий и связанным с этим процессом плазмидам. В 1946 году Д.Ледерберг и Э.Татум открыли конъюгацию бактерий, во время которой, как было замечено позднее, одни клетки выступают в качестве “доноров генетического материала, тогда как другие являются реципиентами”, что зависит от наличия или отсутствия полового фактора или фактора фертильности – экстра-хромосомного фактора F клеток донора. Однако фактор F при конъюгации может быть перенесен из одной клетки в другую, что является отражением явления трансмиссивности или инфекциозности фактора F, придающие клетке новые функции, так как в дальнейших исследованиях было показано, что фактор F обладает генетической информацией, определяющей способность клеток к функции донорства. В последствии были открыты и другие экстра – хромосомные элементы, названные “плазмидами” – плазмиды лекарственной резистентности, энтеротоксигенности, гемолиза. Нарастающий рост публикаций по плазмидологии затрудняет (особенно неспециалистам в этой области) обобщать материал по плазмидной проблематике, но ясно лишь одно, что известны далеко не все свойства плазмид, контролирующие определенные функции бактерий. В то же время открытие принципов эволюции плазмид и других транспозируемых генетических элементов возможно приблизит к разгадке тайны эвоюции материального мира, имеющей огромное общебиологическое значение. Важнейшим для практической медицины являются знания о способности плазмид не только кодировать тот или иной признак, но одновременно детерминировать различные другие свойства. Например, известны плазмиды, контролирующие в одних и тех же клетках синтез токсина и резистентость к антибактериальным препаратам. Наш интерес к плазмидам связан с тем, что они принимают самое непосредственное участие в формировании механизмов, c помощью которых бактерии вызывают болезнь, - патогенность. Можно считать доказанным, что, вмешиваясь в кодирование многих атрибутов патогенности, они таким образом осуществляют контроль за характером и степенью ее выраженности. В частности, имеются в виду образование пилей, R-антигенов, адгезинов, клеточных рецепторов, факторов инвазии и распространения и т.д. Имеется значительное количество публикаций, свидетельствующих об участии и контроле плазмидами, например, функции адгезивности энтеропатогенных штаммов E. Colli, способности их синтезировать антигены, энтеротоксины, гемолизины и другие факторы вирулентости. Считается, что R-плазмиды штамма S.flexnera резко увеличивали заболеваемость дизентерией (в США), так как 9 из 11 больных инфицированных этой бактерией и заболевших дизентерией обладали эпидемической R-плазмидой. Среди бактерий рода йерсиний патогенными считаются Y.pestis (возбудитель чумы человека), y.enterocolitica и y.pseudotuberculosis. Вирулентность всех трех видов определяется наличием одной плазмиды (PYV), имеющей несколько вариантов, а плазмида p0:8 детерминирует летальность Y.enerocolitica для мышей и способность вызывать конъюнктивиты у морских свинок. Для стафилококков штамма S.aureus показано, что продукция энтеротоксина В и эксфолиативного токсина, который вызывает поражение кожи у новорожденных, подвержены плазмидному контролю, как и то, что большинство детерминантов резистентности к антибиотикам у S.aureus локализуется на плазмидах, способствуя формированию таким образом, штаммов эпидемического распространения. Рассматривая значимость стрептококка как этиологического фактора ревматизма, следует отметить роль плазмид в патогенности стрептококка. В частности, плазмиды контролируют его конъюгативную активность, лекарственную резистентность, гемолизины, бактериоцины, утилизацию сахарозы, лактозы, цитрата; резистентность к УФО, синтеза стрептококцина, лизина, ферментации галактозы и ксилозы. Но самым важным является, видимо, факт локализации на плазмиде генов для М - протеина – основного фактора патогенности стрептококков группы А, представляющего из себя пилеподобный белковый поверхностный белковый антиген, ответственный за блокаду фагоцитоза и бактериальную вирулентность. (Пехов А.П., 1996; Clewell D., 1981).
Наконец, рассматривая вопросы изменчивости микроорганизмов, нельзя забывать о классических экспериментах М.Пешкова, Равич –Биргера, А.Свинкиной, которые обнаружили закономерное присутствие в микробных популяциях трех видов клеток:
а) сохраняющих свойства исходного (!) клона;
б) клеток, адаптированных к непрерывно меняющимся условиям их обитания, названных ими “модификантами”;
в) клеток, которые приобрели семейственную устойчивость к неблагоприятным условиям. Это так называемые “спонтанные мутанты”. Такая градация любой популяции является и необходимостью, и следствием их нормального развития.
Имеются значительные трудности в понимании и трактовке результатов экспериментальных и клинических наблюдений, свидетельствующих об изменении свойств бактерий. Наверное, очень важно в каждом конкретном случае понять причины вариабельности форм микроорганизмов, выявляя связь либо с обычной эволюцией микроба, либо с воздействием лекарственных средств на микро- и макроорганизм, причем эволюция последнего или изменение его под действием лекарств может проявиться необычной реакцией как на сам микроб, так и на его токсины и ферменты. Усложнение структуры и метаболизма бактериальных клеток в процессе их эволюции связано с мутационными изменениями, которые возникают при внедрении генетической информации и приросте генома во время генетического обмена, осуществляемого в разных формах. Можно считать доказанным, что плазмиды, о которых мы упоминали выше, являются экстрахромосомными компонентами, добавляющими новую генетическую информацию, несущую клеткам массу селективных функций, позволяющих, в частности, адаптироваться к новым условиям (Reanney D.,1976; Shapiro G.,1985). Заключение о селективном значении плазмид было подтверждено при изучениях патогенности бактерий для человека и животных, когда плазмиды являются обязательными компонентами клеток. Эволюционное значение транспозируемых элементов для современных бактерий заключается в том, что они важны для структурной перестройки плазмидных геномов, обеспечивая мутации, а также “диссоциацию, ассоциацию и амплификацию частей детерминантов резистентности”, осуществляя в конечном счете реципрокную рекомбинацию плазмид (Cohen S.,1976). Таким образом, за счет транспозируемых генетических элементов происходит обновление генотипов плазмид, а их структурные перестройки (делеции, инсерции и инверсии) влияют на эволюцию целых популяций бактерий. Эти данные служат в определенной степени существенным обоснованием и подтверждением возможности эволюции не только путем постепенных, растянутых во времени на многие тысячелетия преобразований, но и скачкообразно, так называемыми сальтациями. При этом надо помнить, что ответная реакция организма может быть обусловлена возникшей новой патологической функциональной системой. Понятно, что в зависимости от обнаруженных связей будут выявлены те или иные особенности течения патологического процесса и клинической картины, что накладывает, безусловно, повышенную ответственность за своевременность и точность диагностики.
Эволюция микроба и макроорганизма может не совпадать по времени, направленности и скорости происходящих изменений. Это определяет возможность существования самых разнообразных условий и сочетаний участников процесса. Например, “неизмененный” организм (НО) может встретить "измененный" инфект (ИИ). Под неизмененным организмом (условное определение) понимается индивидуум с нормальными усредненными показателями функций основных функциональных систем, без генетически обусловленных или приобретенных дефектов в системе защиты против инфекций (СЗПИ).
Однако могут встретиться и иные сочетания. Например, “измененный”организм (ИО) может встретить “неизмененный “ инфект (НИ). Под измененным организмом (ИО) понимается человек, ранее переболевший или часто болеющий инфекционными или другими заболеваниями, подвергшийся неблагоприятным внешним факторам, стрессовым воздействиям или имеющий наследственно обусловленные или приобретенные дефекты в ФСО. Что касается инфекта (микробов или вирусов), то они могут соответствовать исходному клону ревматогенного стрептококка, так называемый неизмененный инфект (НИ), или подвергаться различным изменениям (мутация, L-трансформация, сопряженная эволюция вирусов, эволюция со сменой хозяина и т.д.), - измененный инфект (ИИ). Взаимодействие различных сочетаний форм и состояний микроба, вируса и макроорганизма (МО) может привести к возникновению или эталонного (классического) заболевания (ЭЗ), или измененного варианта (ИВ) заболевания. Возникновение и классическое течение ревматизма (ЭЗ), как правило, происходит при наличии благоприятного комплекса (БК) : исходного клона стрептококка, отсутствие значительных биологических дефектов, адекватной терапии и благоприятных внешних воздействий.
Неблагоприятный комплекс (НК) включает наличие ИИ, возможность дополнительного инфицирования или действие микробно-вирусных ассоциаций, большую продолжительность или интенсивность действия факторов риска (неблагоприятная наследственность, агрессивные факторы внешней среды, неадекватность лечения и т.д.). Все это приводит к различным вариантам изменений ЭЗ.
Таким образом, изменения организма под действием инфекции, изменение инфекции под действием организма, наконец, действие измененной инфекции в измененном организме, - все это представляется в виде различных вариантов клиники и течения заболевания, определяя новое, иногда до неузнаваемости, “лицо” болезни, что создает исключительные трудности для диагностики. Понимание возможных путей эволюции инфекта и организма дает в руки врача методологическую основу для составления диагностического алгоритма, включающего поиск и распознавание этиологического фактора и особенностей организма, определяющих индивидуальность заболевания, возможность точной диагностики и моделирования не только настоящих, но и будущих вероятных изменений заболевания. В таблице схематично представлены возможные варианты таких сочетаний, которые определяют характер клиники и течения заболевания в зависимости от изменений, происшедших с инфектом, организмом или обоими участниками процесса. Внешние условия ( среда и др.) в данном случае рассматриваются как составные части воздействий, определяющих результирующий эффект.
Таблица
ВАРИАНТЫ ЭВОЛЮЦИИ РЕВМАТИЗМА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ХАРАКТЕРА ИЗМЕНЕНИЙ ИНФЕКТА И МАКРООРГАНИЗМА
-
Характер сочетаний
|
Вариант заболевания
|
Возможности диагностики
|
Прогноз, течение
|
Состояние инфекта
|
Состояние макроорган
|
1
|
2
|
3
|
4
|
5
|
НАЛИЧИЕ благоприятного КОМПЛЕКСА (БК)
|
|
Неизменен.
Инфект (НИ)
|
Неизменен.
организм (НО)
|
Классическое (эталонное) развитие, течение и клиника заболев.
|
Диагностика незатруднена
|
Возможно полное выздоровление
|
|
|
|
НАЛИЧИЕ неблагоприятного КОМПЛЕКСА (НК)
|
(НИ) или стрептококковирусная
ассоциация
| Измененный организм (ИО) |
Изменение классического развития, течения, клиники заболевания, появление маломанифестных форм (ММФ)
|
Диагностика представляет определенные трудности. Большое значение приобретает выявление изменений этиологического фактора и сопоставление его изменений с развитием и клиникой заболевания
|
а)Большая вероятность хронизации процесса
б)Ремиссия при ранней адекватной терапии
в)Возможны осложнения, летльный исход
| |
Скачать 5.37 Mb.