Эволюция ревматизма. ЭВОЛЮЦИЯ РЕВМАТИЗМА (ДЛЯ КАФ.). Эволюция ревматизма издательство Саратовского медицинского университета

• Название: Эволюция ревматизма издательство Саратовского медицинского университета
• Анкор: Эволюция ревматизма
• Дата: 02.03.2023
• Размер: 5.37 Mb.
• Имя файла: ЭВОЛЮЦИЯ РЕВМАТИЗМА (ДЛЯ КАФ.).doc
• Тип: Документы; #964174
• страница: 7 из 20

Продолжение таблицы

1	2	3	4	5
				г)Иногда латентное течение д)Возможно непрерывно-рецидивир. течение
(НИ)	(ИО)	Значительные изменения классического варианта заболевания, иногда до «неузнаваемости»	Диагностика крайне затруднена и возможна лишь при учете общих закономерностей, идентификации этиологического фактора и системном подходе с оценкой состояния ФСО.	а) Чаще всего хронизация процесса
Одновременно с «ревматогенным» стрептококком действуют несколько микробов или микробно-вирусных ассоциаций с периодической сменой «лидера».	(НО) или (ИО)	а) Изменение «классического ревматизма», характера ремиссии и рецидивов. б) Возможно возникновение «нового» заболевания, трансформаций, микстов.	а) Диагностика затруднена; б) Диагностика за- труднена или не- возможна.	а)Большая вероятность хронизации процесса.

Таким образом, эволюция заболевания определяется прежде всего эволюцией этиологического фактора, макроорганизма и окружающей среды и является результатом их взаимодействий. Причем, вклад каждого из участников этого процесса меняется на разных этапах эволюции. Кроме того, в наш век массивного, недостаточно контролируемого воздействия на природу, ход естественного изменения как микро-, так и макроорганизмов часто ускорен, во многом извращен и далеко не всегда предсказуем. Все это значительно осложняет деятельность врачей всех специальностей, но прежде всего, инфекционистов, эпидемиологов, терапевтов и микробиологов.

Далее будет показано, как заболевание меняется после нашего вмешательства. Здесь же, отметим, что необходимо учитывать всю сумму компонентов, входящих в этиологический комплекс: собственно этиологический фактор и способствующие, или факторы риска. Рассматривая собственно этиологический фактор ревматизма, мы до сих пор касались лишь стрептококка и только вкратце упоминали о возможном участии в развитии ревматизма вируса. Между тем многие исследователи продолжают придавать важное значение вирусам как возможному этиологическому фактору ревматизма. Не умаляя заслуг ученых, стоящих у истоков создания вирусной концепции развития ревматизма, (В.Т.Талалаев, А.А.Кисель, А.А.Колтыпин, М.А.Скворцов, Shlesinger и Eagles, Chura, Sicula, Opoldus, Peterson и др.), следует особо отметить работы отечественных ученых Г.Д.Залесского и Н.Н.Воробьевой, которые не только отстаивали позицию вирусно-стрептококковой этиологии болезни, но и выделили вирус, названный ими вирусом Р. При дальнейшем исследовании профессор Р.С.Дрейзен с соавт. в работе, выполненной в Институте вирусологии АМН СССР под руководством В.М.Жданова, идентифицировали его как вирус Коксаки А-13. В продолжение этих работ следует отметить исследования В.Е.Яворовской с соавт. (1982), Е.П.Когут с соавт.(1982), Л.С.Лозовской (1986). Особенно интересны работы Е.П.Когут, которая не только показала, что в семьях у родителей больных ревматизмом и их детей имеет место персистенция вируса Коксаки А 13, но и доказала возможность вертикального пути передачи кардиотропных вирусов. Так, при обследовании 43 беременных женщин, больных ревматизмом, в 20 случаях (46,5%) выявлена вирусемия Коксаки А, В и ЕСНО, а у детей, рожденных от этих матерей в 22,5%. Причем, у детей обнаружена вирусемия той же группой вирусов, что и у матерей. Большое значение вирусной инфекции в развитии Р. придают В.П.Казначеев, В.Е.Яворовская, Е.Ф.Бочаров (1983). Так, при обследовании 797 больных Р. значительно чаще из зева выделялся вирус Коксаки А₁₃ (76,7%), чем стрептококк (72,2%). Авторы обнаружили персистенцию вирусов Коксаки в миокарде больных Р. и значимый титр противовирусных антител в течение продолжительного времени, что позволило им рассматривать Р. как хроническую вирусную инфекцию. M. Estrugu et al.(1973), И.М.Ганджа, Е.П.Гятос, Г.И.Лысенко (1984), используя разные методы ( преципитацию в геле, РБТЛ и РТМЛ ), выявили у больных Р. “повышенную чувствительность к НВ_sAg при отсутствии последнего в сыворотке крови. О возможности такого течения инфекции, обусловленной вирусными рибонуклеотидами, внедрением вирусной РНК в ДНК генома клетки, указывают исследования В.М.Жданова с соавт. (1974). Таким образом, изменения реакции клеточного иммунитета обнаружены при ревматизме не только по отношению к стрептококку и продуктам его деградации, но и к вирусам Коксаки В, вирусу австралийского антигена и, судя по некоторым публикациям, к вирусу кори. Наши исследования, проведенные в 1985г., подтверждают возможность участия вирусов в ревматическом процессе. При электронно - микроскопическом изучении биоптатов миокарда, полученных от больных ревматизмом при комиссуротомии, нами были обнаружены как микробы (идентичные по морфологическим признакам стрептококку), так и вирусы. Нам близка позиция, по которой ревматизм, если и не вызывается собственно вирусом, то в фазе предболезни создает условия для реализации ревматогенного действия стрептококка, запуска « ревматогенеза», а в раннем пострецидивном периоде способствует пролонгации (хронизации) процесса. Причем, наши действия часто способствуют последнему, так как мы воздействуем лишь на стрептококковую инфекцию антибиотиками, оставляя благоприятные условия для действия вирусной инфекции. Конечно, клинические проявления такого «леченого» ревматизма будут отличаться от эталонного, «чисто стрептококкового», что, безусловно, затрудняет как диагностику, так и возможность терапевтических воздействий. Отсутствие эффекта от терапии у некоторых больных ревматизмом связано именно с тем, что все усилия направлены на ликвидацию стрептококковой инфекции, а применение противовирусных средств или влияний на нормализацию противовирусного иммунитета не проводится. Отсюда огромная практическая значимость привлечения внимания к этой проблеме лечащих врачей и поиск у больных признаков возможного участия вирусов в процессе. С другой стороны, иногда, получив положительный эффект от терапии, мы и не подозреваем, что во многом благополучие больного связано с нашим непреднамеренным действием на вирусную инфекцию или на противовирусную защиту. Например, назначая строфантин у больных ревматизмом при лечении сердечной недостаточности, мы должны учитывать, что частично эффект может быть получен за счет влияния строфантина на вирусную инфекцию (Вотяков В.В., 1989). Доля участия в ликвидации рецидива ревматизма средствами, у которых помимо прямого существует еще один, не всегда знаемый нами, противовирусный эффект, остается неясной. Видимо, необходимы специальные исследования, чтобы доказать эффективность такой терапии за счет антивирусного действия или стимуляции противовирусного иммунитета.

Исключительно важный вопрос, который возникает, когда рассматривается значимость вируса или стрептококка в развитии процесса при их обнаружении в крови, это доказательство их активного участия, а не простого присутствия или носительства в возникновении или пролонгации заболевания. Очень близко к этой проблеме подходят и вопросы персистенции, депонирования и латенции. Каждый из этих терминов должен употребляться при условии их однозначного понимания и трактовки всеми участниками дискуссии. Отсутствие такового, делает необходимым определение каждого из указанных терминов в нашем понимании, чтобы было ясным дальнейшее изложение материала.

Б а к т е р и о, - или в и р у с о н о с и т е л ь с т в о определяются тогда, когда обнаруживается микроб или вирус, но отсутствует какая бы то ни было реакция организма на инфект, выявляемая доступными методами, или она не имеет патогенного характера. Это определение перекликается с представлением о бактерионосительстве, которое было дано О.В.Бухариным и Б.Я.Ясвецовым (1996). Данные авторы рассматривают бактерионосительство как эволюционно прогрессивную форму паразитизма, обеспечивающую развитие и взаимоадаптацию живых систем. Однако далее авторы включают в бактерионосительство две фазы, или этапа: колонизацию и персистенцию, что, c нашей точки зрения, является нежелательным, так как характеризуют эволюцию процесса, а не суть бактерионосительства. П е р - с и с т е н ц и я инфекции - состояние, характеризующееся обнаружением одного и того же вида инфекта при повторных исследованиях на протяжении длительного периода времени (от нескольких недель до нескольких лет). При этом, как правило, выявляется та или иная степень патогенного действия инфекта, тогда как при истинном бактерионосительстве устанавливается относительный симбиоз паразита и хозяина, их взаимная адаптация, что, конечно же, не исключает полностью угрозы здоровью хозяина, но для этого должны измениться условия их сосуществования.

Д е п о н и р о в а н и е микроба или вируса - скопление инфекта в определенных структурах организма с потенциальной возможностью генерализации.Депонирование не исключает одновременного носительства или персистенции. Депонирование может быть краткосрочным и длительным, возможно многие годы. В этом плане исключительно важными являются данные о метаболической активности возбудителя, состояние системы «лизоцим-антилизоцим», антиинтерфероновых и антикомплементарных факторах при формировании биоценозов на этапе колонизации хозяина (Бухарин О.В., Усвяцов Б.Я., 1996).

Следует отметить, что при ревматизме встречаются практически все названные состояния, что во многом определяет полиморфность проявлений и сложность диагностики. В этой связи существенны данные литературы, свидетельствующие о том, что субклеточные бактериальные элементы способны приводить к длительному течению инфекционные процессы, цикличности течения, обусловливая формирование первично-хронических, стертых и латентных форм заболеваний (Тимаков В.Д., Каган Г.Я., 1973). Из данных Witter R.G.(1968) о токсичности L-форм следует, что обнаружение этих форм бактерий позволяет сделать заключение о незаконченности процесса, его продолжении. В подобных случаях ремиссию заболевания следует рассматривать только как относительную. L-трансформация позволяет, с одной стороны, выживать бактериям, с другой,- поддерживать хроническое течение патологического процесса, причем это касается не только ревматизма. Накопился огромный фактический материал, полученный отечественными и зарубежными исследователями, свидетельствующий о том, что L-трансформация является общебиологической закономерностью. Значение же в патологии обусловлено не только особенностью структуры, но самое главное,- химическим составом, особенностью обмена, наличием особых ферментативных, иммуногенных и вирулентных свойств, устойчивостью к веществам, блокирующим синтез клеточной оболочки (Каган Г.Я., Михайлова В.С.,1963; Тимаков В.Д., Каган Г.Я.,1973 и др.). Начиная с первых работ Klienberger из Листеровского института (Англия), которая в 1935 г. сообщила, что Streptobacillis moniliformis могут изменять свою форму, утрачивая при этом частично или полностью клеточную стенку, во всем мире развернулись исследования L-трансформации бактерий. Практически в то же самое время в нашей стране началось изучение форм гетероморфного роста (Гамалея Н.М., Сукнев В.В., Пешков М.А.) и L-форм (Тимаков В.Д., Каган Г.Я.). За прошедшие десятилетия было убедительно показано, что L-трансформация представляет собой не только феномен, получаемый лабораторным путем, а является часто встречающейся формой существования бактерий в условиях зараженного организма. Возможность образования L-форм in vivo, их сохранение и способность к реверсии в исходный вид бактерий имеют огромное значение в патогенезе рецидивов хронических инфекционных заболеваний, так как восстанавливается в определенной степени вирулентность микроба. Доказан патогенный эффект сферопластов, протопластов и нестабильных L-форм в развитии целого ряда заболеваний: саркоидоза, септических процессов, склеродермии, пиелонефритов, эндокардитов и др.(Abbate G. et al.,1975;Butler H., Blakey J.,1975; Ridurd J. et al.1975; Mattman L.1974; Прозоровский С.В.,1959; Каган Г.Я., 1963; Котлярова Т.А.,1970; Прозоровский С.В., Каган Г.Я., Кац Л.Н., 1981). Не меньшее значение для патологии, особенно при хронических заболеваниях, имеют и стабильные L-формы микроба. Первоначальная точка зрения, что утрата клеточной стенки микроба ведет к утрате патогенности, работами отечественных и зарубежных авторов подвергнута серьезной ревизии, так как доказано, что патогенные потенции, частично утраченные с потерей клеточной стенки, в значительной степени восполняются патогенными детерминантами, локализованными в цитоплазме, внутренних мембранных структурах, цитоплазматической мембране. В ряде работ было продемонстрировано повреждающее действие стабильных L-форм стрептококка при их введении в суставы, почки, сердце (Тимаков В.Д., Каган Г.Я., 1973; Ешмантайте Н. С соавт., 1972). При многократном массированном зараженнии приматов L-формами гемолитического стрептококка группы А (Тимаков В.Д., Каган Г.Я., 1973) была доказана возможность моделирования хронической стрептококковой инфекции, с развитием ангины, протекающей иногда очень тяжело, с последующим поражением сердца в виде интерстициального миокардита. Внутрибрюшинное введение камер с культурой L-форм гемолитического стрептококка группы А приводило к возникновению эндокардита с поражением митрального клапана (Ешмантайте Н. и др., 1975), а в миокарде - зоны с дезорганизацией соединительной ткани, «приближающейся к ревматической» (Пташекас Р. и др., 1976). Не касаясь сложных вопросов дифференциации и идентификации L-вариантов Str., остановимся на патогенных эффектах, которые можно ожидать у больных ревматизмом. С этих позиций исключительно важную роль приобретают данные ряда авторов (Freimer et al., 1959; Karakava et al., 1965; Freimer et Zabriskie, 1968; Ешмантайте Н., 1982; Кац Л.Н. с соавт., 1982), доказывающих способность протопластов и L-форм гемолитического стрептококка группы А продуцировать гемолизин-О и стрептолизины, стрептокиназу и дезоксирибонуклеазу, а также сохранение М-белка и антигенной связи цитоплазматической мембраны протоплазмы стрептококка с антигенными компонентами сарколеммы мышечной ткани сердца человека. В 1958 г. Lipnicki одним из первых сообщил о выделении L-форм стрептококка из крови больных бактериальным эндокардитом Начиная с 1959 г. в различных лабораториях мира получали L-формы или варианты, близкие к L-формам, из крови больных ревматизмом. В 1973 г. В.Д.Тимаков и Г.Я. Коган сообщили о значимости L-вариантов бактерий в патогенезе хронических рецидивирующих инфекций, к которым они относили и ревматизм. В этом же году им удалось выделить L-формы гемолитического стрептококка из крови больных инфекционным эндокардитом, а затем и у больных ревматизмом. Исключительно важное значение для подтверждения персистенции стрептококка и его L-форм у больных ревматизмом в активной и неактивной фазах имеют работы Л.Н.Владимировой (1982), выполненные на кафедре факультетской терапии Саратовского медицинского университета и в лаборатории электронной микроскопии ЦКВИ г. Москвы под руководством профессоров Н.А. Ардаматского и В.В. Делекторского. При электронномикроскопическом изучении периферической крови были обнаружены в межклеточном пространстве и внутрилейкоцитарно микробы, идентичные по своим морфологическим признакам стрептококку и его L-формам. Частое появление и продолжительное пребывание антигенов L-форм и антител к L-формам стрептококка в крови пациентов с затяжным и непрерывно-рецидивирующим течением констатировано Чумаченко Н.В. с соавт.(1973), что вполне понятно, так как именно для затяжного с вялым течением ревматизма характерна L-трансформация стрептококков в L-формы и реверсия L-форм в бактериальные формы. Отмеченная связь с активностью патологического процесса и особенностями течения затяжного ревма­тизма дает основание предполагать, что превращение бактериальных форм в L-формы является одним из ре­шающих моментов перехода острой стрептококковой инфекции в патологический процесс с хроническим ре­цидивирующим течением ( Лабинская А.С., 1974; Насонова В.А., 1977 ).

Цитоплазматические антигены стрептококка группы А более адекватно отражают наличие стрептококковой инфекции, чем определение АСЛ-О, АСГ, АСК (Рассохина И.И., Тан Сик Хок и др., 1976). Доказана их роль в на­рушении клеточного иммунитета, а также антигенная общность между “эпителиальными клетками тимуса и полисахаридом стрептококка”. Существование перекрестно реагирующих антител между АГ стрептококка и сарколеммой миофибрилл позволяет сделать заключение о возможности разнохарактерного действия стрепто­кокка и прежде всего вносить определенные изменения в функционирование иммунокомпетентной системы. Одним из компонентов иммунного ответа в физиологических условиях является ”способность иммунной сис­темы распознавать атигенные детерминанты собственных тканей, или аутоантигенов. При определенных со­стояниях под воздействием этиологических факторов, которые часто крайне трудно идентифицировать, так как они могут быть как инфекционной, так и неинфекционной природы, развиваются нарушения регуляции нор­мального “самораспознавания”, формируется иммунный ответ против неизмененных, нормальных тканей, принимаемых за чужеродные. Комплекс клеточных и гуморальных реакций, приводящих к повреждению собственных тканей, вовлекает образующиеся вторично аутоантигены в иммунный ответ с формированием аутоантител : органоспецифических и органонеспецифических, аутоантител к определенным клеткам и их ком­понентам или клеточно-специфических. При ревматизме особое внимание привлечено к органонеспецифиче­ским аутоантителам, которые обладают способностью к перекрестным реакциям с заряженными эпитопами М-протеина стрептококка (серотипа М₃ и М₁₈), перекрестно реагирующих с антигенами человеческих тканей – мембраной сарколеммы, синовия, мозга, миозина, что подтверждает концепцию “молекулярной мимикрии”, когда при наличии антигенов стрептококка образующиеся антитела реагируют не с ними, а с аутоантигенами тканей больного. При этом М-протеин, обладая свойствами суперантигена, способен самостоятельно индуцировать эффект аутоиммунных реакций. Значительно чаще такой ход событий реализуется, видимо, при остром процессе, когда имеются симптомы, напоминающие проявления токсического или теплового шока. Проводимые в этом направлении исследования свидетельствуют об определенной близости М-суперантигена к стрессорным белкам, которые принимают участие в развитии клиники полиартритов. Это тем более вероятно, так как имеются сведения о совпадении клинических проявлений указанных реакций с феноменами активации всех типов Т-клеток, что имеет место в случае развития токсического или теплового шока и СД₄/СД₈ – негатив­ных Т-клеток, что фиксируется при полиартрите. М-протеин, являясь суперантигеном, обладает повышенной способностью связываться с Т-клетками, вовлекая в процесс значительно большее их количество, индуцируя пролиферацию клеток, имеющих рецепторы, содержащие V_ - цепи, что ведет к отмене необходимости процес­синга антигена и его рестрикции по главному комплексу гистосовместимости.

Особый интерес вызывают исследования, подтверждающие связь образования аутоантител в результате актива­ции системы иммунитета нуклеосомами, образующимися в процессе апоптоза (Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., 1999). Из всех существующих в настоящее время представлений о “самогибели” структур (митоптоз, апоптоз, феноптоз) наибольшее внимание привлекает апоптоз, хотя с позиции эволюционных преобразований на первое место должно быть выдвинуто изучение “самогибели или самораспада” молекул, кристаллических решеток и запрограммированной смерти организма – феноптоза. Изучение феноптоза бактерий и высших организмов только начинается (Скулачев В.П.,1999). Апоптоз или программированная гибель клеток является фундаментальным процессом жизни многоклеточных организмов. Предотвращая, а часто, видимо, опережая воспалительное повреждение неизмененных клеток и спо­собствуя элиминации патологических, апоптоз осуществляет контроль за структурой и формой “микрорайона”, сохраняя нормальную архитектонику органов и тканей, очищая ткани от клеток, оказавшихся лишними, бесполезными или даже вредными для организма. Участвуя в формировании цитотоксического эффекта Т-клеток и ЕК, в реализации действия как некоторых провоспалительных цитокинов: ИЛ-6,ФНО-, лимфоток- сина, а также некоторых других цитокинов и лекарственных средств (прежде всего глюкокортикоидов), эли­минации лимфоцитов и делеции Т-лимфоцитов в тимусе, апоптоз является важнейшей составной частью и условием нормального функционирования иммунной системы, “формирования гуморального иммунного от­вета посредством элиминации лимфоцитов, экспрессирующих низкоаффинные рецепторы для антигенов” (Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., 1999). Причем апоптоз как процесс, имеющий исключительно важ­ное физиологическое значение, кардинально отличается от некроза. Основные различия апоптоза и некроза клеток представлены Л.А.Певницким в 1996 году (приложение, табл.20). В случае активации апоптоза его патоло­гическое действие может быть реализовано через: ”а) нарушение делеции аутореактивных лимфоидных клеток; б) избыточное поступление “скрытых” внутриклеточных аутоантигенов в кровяное русло и стимуляции син­теза антител; в) усиление синтеза провоспалительных цитокинов и развитие воспалительных реакций, повре­ждающих нор- мальные клетки ” (Насонов Е.Л. с соавт., 1999).

Другой, не менее важный механизм защиты организма от патогенных воздействий связан с возможностью формирования иммунных комплексов (ИК) антиген-антитело, с последующей их элиминацией. Однако при ряде заболеваний имеет место нарушение образования и, главное, выведения ИК или клиренса ИК из кровяного русла, что в конечном счете приводит, особенно при патологии системы комплемента или увеличении формирования циркулирующих иммунных комплексов, способных связываться с заряженными молекулами органов-мишеней, к отложению их в последних с развитием мощного провоспалительного эффекта с индукцией фагоцитоза, моноцитарной цитотоксичности и выбросом нейтрофилами протеолитических ферментов (J.Geffner et al., 1993).

Таким образом, представленные материалы свидетельствуют о важной роли на всех этапах развития ревматизма стрептококка и его L-форм, причем их эндогенного варианта, «не отрицая и не подвергая сомнению возможное участие в рецидивировании и прогрессировании ревматического процесса экзогенных форм стрептококковых инфекций” (Насонова В.А., Сперанский А.И., 1982). С другой стороны, - многие из указанных эффектов взаимодействия между макроорганизмом и инфектом могут быть обнаружены и при целенаправленных вирусологических исследованиях. При этом как вирусы, так и механизм реализации вирусного воздействия, могут быть самыми разнообразными. Следует отметить, что наиболее часто вирусемия у больных ревматизмом отмечена вирусами Коксаки и простого герпеса (ВПГ). Последнее не удивительно, если учесть, что ВПГ относится к таким вирусам, которые обусловливают пандемический характер распространения, а особенностью вызываемых им повреждений является развитие иммунодефицитных состояний в связи со способностью поражать клетки иммунной системы (Вотяков В.В., Коломиец А.Г., 1991; Коломиец А.Г. с соавт., 1992; Исаков В.А. с соавт., 1999). Важный момент взаимодействия вируса с клеткой заключается в том, что цитопатический эффект очень часто развивается медленно, с постепенной структурной и функциональной перестройкой. Заболевание протекает “длительное время без клинического манифестирования”, часто в атипичной форме или с периодическим рецидивированием (Вотяков В.В. с соавт., 1991; Исаков В.А. с соавт., 1999). В связи с тем, что ВПГ является внутриклеточным паразитом, то борьба с ним представляет значительные трудности. Активная деятельность вируса целиком сводится к его репродукции. Учитывая, что синтез дочерних молекул вирусного генома обеспечивается в значительной степени, а иногда почти полностью клеточными ферментами, то становится понятной та степень разрушительного действия, которую несет такая активная репродукция. В доступной литературе нам не встретилось данных о вирусемии ВПГ при ревматизме. Между тем, определяя вирусные частицы ВПГ люминесцентным методом в активной фазе ревматизма и разных фазах межприступного периода, мы обнаружили статистически значимые различия в количестве вирусных частиц в зависимости от активности процесса, о чем подробнее будет сообщено в главе IV.

Таким образом, этиологию ревматизма следует рассматривать с точки зрения наличия комплекса факторов, определяющих возникновение, развитие, клинику и течение заболевания. Такой подход нам кажется необходимым еще и потому, что ревматизм является фазным процессом, причем в каждой фазе действуют факторы как собственно этиологический (обязательный), так и способствующие, но степень участия каждого из них в характере повреждений неодинакова и меняется в зависимости от фазы. Так, огромное значение имеет фаза предболезни, суть которой сводится к созданию условий для действия фактора, вызывающего заболевание, т.е. В-гемолитического стрептококка группы А, который бы смог реализовать свое “ревматогенное” действие в организме больного. Если эти условия не определяются генетическими факторами, то они могут быть сформированы воздействием на АБЗ и ПВЗ предшествующими повреждающими “ударами” вирусной или стрептококковой инфекций. Вот почему, после возможной трансплацентарной передачи вируса Коксаки и повторных стрептококковых инфекций (фаза предболезни), может развиться следующая фаза - острая ревматическая лихорадка. Причем, все способствующие факторы отступают на второй план, а стрептококк занимает центральное место, запуская процесс и определяя клинику острого ревматизма. Если проследить эволюцию нелеченной ОРЛ, то, как правило, через две-три недели картина полиартрита свертывается, а продолжающиеся миокардит и эндокардит при относительно благоприятном течении постепенно трансформируются в ревмомиосклероз и порок сердца. Однако на этом процесс не заканчивается (хотя в настоящее время, видимо, случаи полного выздоровления участились), а пролонгация заболевания (следующая фаза) будет определяться либо персистенцией неизмененного стрептококка или его L-формы, или вирусом, или их комбинациями и ассоциациями, что объясняет неоднотипность клинических проявлений. В зависимости от меняющихся соотношений патогенного, саногенного и степени компенсации повреждений будет та или иная клиника как ОРЛ, так и межприступного периода. Далее, при действии способствующих факторов (часто тех же, что определяли предболезнь или другие факторы риска) равновесие между защитой и «нападением» нарушается, появляются условия для размножения стрептококка до “критической массы», что ведет к рецидиву или новой вспышке ревматизма. При таком понимании развития ревматизма - ОРЛ рассматривается как дебют (той или иной степени «остроты») хронического инфекционного стрептококко - вирусного заболевания. Эволюция же ревматизма нацело связывается с эволюцией всех «участников» процесса: организма больного, стрептококка и вируса.

Если быть последовательным, то в соответствии с утверждениями о неоднозначности действия и гетерогенности этиологического фактора на разных этапах развития заболевания, следует говорить и о разной клинике ревматизма, о ее многоликости. Последняя складывается из органопатотопографии, которая напрямую связана не только с действием инфекта, характером и степенью проявлений иммунопатогенных реакций, совершенной или недостаточной компенсацией повреждений, но и с длительностью заболевания и числом рецидивов. Особняком стоят клинические проявления ревматизма в фазе межприступного периода, значимость которого столь велика, что мы позволили себе рассмотреть этот вопрос в отдельной главе. Представляя клинику ревматизма, следует признать нецелесообразным рассматривать ОРЛ, так как она достаточно подробно описана в многочисленных монографиях отечественных и зарубежных авторов и в классическом варинте встречается редко. Суммировать все особенности современной клиники, которые были выявлены разными исследователями, достаточно сложно, поскольку применялись часто несопоставимые методы и подходы. Более того, обычно рассматривались изменения каких-либо отдельных сторон течения или клиники заболевания, различных аспектов и у разных групп больных (по активности, полу, возрасту, длительности течения, наличии или отсутствии пороков сердца и т.д.). Однако, практически все авторы сходятся на том, что “классическое течение ревматизма со всеми его проявлениями, “большими и малыми” критериями диагностики встречаются почти исключительно в детском или подростковом возрасте (Анохин В.Н.,1987; Кузьмина Н.И.,1997). Что же касается лиц старших возрастных групп, то мнения исследователей о возможном возникновении первичного ревматизма или активации его с повторным поражением или прогресссированием процесса в миокарде и эндокарде, значительно расходятся: от признания возможности до полного отрицания (Нестеров А.И., 1978; Насонова В.А., Бронзов И.А.,1978; Анохин В.Н. с соавт., 1985;1987; Кузьмина Н.И. 1991; Нордет П., 1989). В то же время даже в самых последних публикациях по современному ревматизму рассматривается только такая форма заболевания, которая отвечает критериям диагностики Киселя-Джонса-Нестерова или Института Ревматологии АМН РФ, хотя признается, что «характерной чертой современного ревматизма у взрослых следует считать эволюцию ревматизма в сторону преобладания маломанифестных форм» (Насонова В.А., Кузьмина Н.И., 1997), редкость тяжелого течения ревматического кардита, тенденцию перехода в «моносиндромные формы, учащение малосимптомных и латентных вариантов течения” (Николаева В.А. Балтин Л.Ф. и др., 1981; Покк А.Р., 1984; Анохин В.Н.,1985; Белов Б.С., 1990; Мякоткин В.А., 1991; Белов Б.С., Гусева Н.Г.,1993; Agarwal B., Agarwal R., 1983; Vicotic D. et al., 1989; Bisno A.L., 1990; Pope R.M.,1990; Williams J., 1994 и др.). И.И.Грицюк рассматривает вяло- и латентно текущий Р. как “две различные формы заболевания”, что было закреплено в официально принятых решениях Пленума Всесоюзного научного общества ревматологов в Сочи в 1972 году. Причем, к вяло текущему Р. относят форму с минимальной активностью по А.И.Нестерову. Когда говорят о латентном Р., то имеют в виду скрыто текущий Р., о наличии которого в прошлом судят при выявлении в настоящем одного из пороков сердца, без анамнестических данных о перенесенном ревматизме. В то же время как вялый, так и латентный ревматизм вряд ли можно рассматривать как формы заболевания, так как они отражают лишь течение процесса, т. е. развитие Р. на каком-то отрезке времени в прошлом, которое может быть охарактеризовано лишь “сегодня о том, что было вчера”. “Вчера” было латентное течение, но “сегодня” – оно раскрыто, так как выявлен митральный стеноз, у больного с выраженным стрептококковым инфицированием и т. д. А.И.Грицюк отмечает, что “у большинства больных, поступающих в стационар с выраженным нарушением кровообращения в неактивной фазе Р., при дальнейшем наблюдении выявляется вяло текущий (минимальной степени активности) ревматический процесс”. Другими словами, активность процесса и течение рассматриваются как тождественные понятия, так как вялотекущий процесс не может быть в неактивной фазе: раз процесс “течет”- значит он активен. В то же время рецидив может протекать длительно и вяло, без яркой клинической картины в один промежуток времени, но с явной манифестацией – в другой, хотя и в течение одного и того же незакончившегося рецидива. Таким образом, имеются несогласованности трактовок понятий как по активности, так и по изменившейся клинике и течению процесса. Но каковы критерии диагностики, как диагностировать именно клинически изменившийся ревматизм: нетяжелого течения, моносиндромный или малосимптомный? Четких унифицированных ответов на эти вопросы нет. Однажды на одном из представительных форумов в кулуарах среди ревматологов обсуждался вопрос: сколько каждый из них видел «настоящую» ОРЛ. Многие молодые участники форума признались, что вообще не видели больных с классическим вариантом ОРЛ. Этот факт лишний раз побудил нас к описанию тех клинических проявлений ревматизма, с которыми наиболее часто встречается терапевт или ревматолог именно в настоящее время. На прием приходят больные с установленным ранее диагнозом ревматизма или не знающие о своем заболевании, но и в том, и в другом случаях, как правило, вскоре после перенесенной какой-либо респираторной инфекции (фарингит, реже - ангина, грипп, ОРЗ и т.д.). Жалобы обычно сводятся к недомоганию, быстрой утомляемости, субфебрилитету, разнохарактерным болям в области сердца, полиартралгиям. Часто единственной жалобой является сердцебиение или одышка при обычной физической нагрузке. Нередко наряду с признаками нарушения энергетики на первый план выступают церебральные и вегетососудистые расстройства (головные боли, головокружения, похолодание конечностей, потливость, термо - и метеолабильность и т.д.). Важно отметить, что все вышеприведенные признаки появляются, как правило, не ранее, чем через 10 дней после перенесенной инфекции (ОРЗ, ангина, фарингит и др.), что является довольно четким дифференциально-диагностическим признаком, отличающим от инфекционных миокардитов и церебральных васкулитов иной этиологии, которые развиваются в о в р е м я инфекции или сразу п о с л е ее стихания. В случае ревматического процесса маломанифестной формы обычные лабораторные и инструментальные исследования малоинформативны. Большее значение имеет клиническое наблюдение за динамикой кардиальных (появление и изменчивость шумов, характеристики тонов, наличие экстратонов и т.д.) и церебральных расстройств; постепенное вовлечение в процесс других органов ( печень, костно-суставной аппарат, сосуды ) или такое же постепенное стихание процесса, особенно под действием антиревматического лечения. Для точности распознавания, наряду с детальным анализом развития заболевания и клинических проявлений, иногда решающее значение имеет этиологическая диагностика (посев крови, наличие антигенемии и соответствующего антительного ответа и т.д.). В случае затруднений в постановке диагноза такие больные подлежат наблюдению и контрольным обследованиям в разные сроки после выписки, которые устанавливаются лечащим врачом в каждом конкретном случае индивидуально, с последующей передачей больного ревматологу или кардиологу по месту жительства. Дальнейшая судьба больного во многом будет зависеть от грамотного ведения диспансерного наблюдения, от знаний врачом отличий маломанифестного, но активного ревматизма, от истинно межприступной фазы межприступного периода. Как решить эти вопросы?

На протяжении более чем 15 лет автор проводил наблюдение за 350 больными ревматизмом, чтобы попытаться выявить клинические проявления маломанифестной формы и ответить на вышепоставленные вопросы. Понятно, что на первом этапе в исследование включались лишь больные с достоверным ревматизмом ( 1-я группа), иногда многократно поступавшие в клинику, со сформированными пороками сердца. При этом учитывалось, что одним из основных критериев диагностики ревматизма как при первичном, так и при возвратном ревматизме должно быть выявление кардита при наличии или формировании порока сердца. И действительно, практически во всех работах, посвященных ревматизму, отмечается, что «ведущим в клинической картине заболевания ... было и остается поражение сердца - ревмокардит». В настоящее время эксперты ВОЗ считают, что самой частой причиной инвалидности и смертности у лиц молодого возраста являются ревматические пороки сердца (РПС). Причем, это признается наряду с данными о редкости тяжелого поражения сердца и тенденции к развитию затяжного и латентного течения. Продолжает дебатироваться вопрос о частоте вовлечения в процесс сердца при первой ревматической атаке. В отличие от большинства российских ревматологов, которые считали и продолжают считать, что поражение сердца при ревматизме присутствует в 80-100% случаев, многие из зарубежных авторов определяют ревмокардит лишь в 3-38% случаев (Bland E., 1987; Chunn L., et al., 1987; Kiss M.B., et al., 1989 и др.), хотя большинство называет 48-73% (Ротта И., 1986; Biffon Y., et al., 1986; Kawakita S., 1986; Cuttica R.I., 1989; Vucotic D., et al., 1989 и др.). Такой разброс данных является результатом не только различного ”уровня инструментальной оснащенности, возможностью динамического обследования пациентов и степенью внимания к проблеме” (Джузенова Б.С. с соавт., 1992), но и иной позиции в понимании и трактовке каждого признака, каждого проявления болезни. С этим связана и часто запоздалая диагностика Р. во время последних вспышек Р. в США (Kaplan E.L., et al.,1988), хотя ослабление внимания тоже имеет место, но не к диагностике ревмокардита, а к проблеме ревматизма в целом, и не только в США, но и в России. Учитывая вышеизложенное, следует считать очень важными данные об особенностях проявлений и течения ревмокардита у молодых мужчин, обобщенные в работе Б.С.Джузеновой с соавт. (1992), где проводится тщательный анализ как клинических признаков, так и терапии этой группы больных. Прежде всего подтвердились данные о частоте поражения сердца - “признаки выраженного кардита отмечались в 97% случаев”. Были зафиксированы частые нарушения ритма, отсутствовали значительная дилатация сердца в ранние сроки и нарастание дилатации в более поздний период. Длительность течения ревмокардита определалась в 3-6 месяцев на фоне противовоспалительной терапии нестероидными препаратами, при отсутствии эффективности которых назначались глюкокортикоиды. В современных условиях ревматический кардит встречается «у преобладающего большинства детей (79-83%), при этом у 1/5 из них он протекает как бы изолированно» (Насонова В.А., Кузьмина Н.И., 1997), у 1/3 юношей ревмокардит сопровождается вовлечением в патологический процесс клапанного аппарата. Процент формирования пороков сердца после одной атаки составляет 39-45%. Если же принять во внимание, что частота формирования пороков у юношей 20%, а частота рецидивов уменьшилась до 2-2,5% (Насонова В.А., Кузьмина Н.Н.,1997), то становится очевидным, что у оставшихся 80% юношей, у которых не сформировался порок в течение 10-15 лет наблюдения и, тем более, если у них не было явных повторных атак, диагностика ревматизма не может основываться на существующих критериях. Наши наблюдения за больными после выписки из стационара (1-я группа) позволили сделать заключение о том, что в дальнейшем под влиянием продолжающегося лечения ( а иногда и без него ), постепенно меняется острота клинических проявлений, заболевание часто переходит в форму, когда больные классифицировали свое состояние как «ни больной, - ни здоровый». И лишь в последующем при наблюдении за другой группой больных с подобными проявлениями, появившимися после стрептококковой инфекции, но не имевших порока сердца, мы убедились в их идентичности и начали рассматривать как особую эволютивную форму ревматического процесса, названную маломанифестной формой ревматизма. В это время температура тела у больных оставалась нормальной или отмечалась гипотермия. Иногда при проведении в течение двух-трех суток двухчасовой термометрии выявлялась «выскакивающая» субфебрильная температура. Боли в области сердца были непостоянными, но сохранялась их особенность - разнохарактерность: то колющие, то давящие, то ноющие, то ощущение жжения. Эпизодически отмечались сердцебиения, перебои в деятельности сердца, усиление одышки. Эти так называемые «малые» признаки, несмотря на субъективный их характер, являются объективным подтверждением продолжающегося кардита. Появление различных нарушений ритма или проводимости «после перенесенной вирусной или другой инфекции считается достаточным для клинического диагноза миокардита” согласно критериям Нью-Йоркской кардиологической Ассоциации. Выявление же этих признаков после стационарного лечения свидетельствует о продолжающейся активности процесса. Следует особо подчеркнуть, что и в межприступном периоде, особенно в пострецидивной и предактивной фазах также можно выявить те или иные признаки кардита, но в минимальной степени выраженности. Кроме того, они носят непостоянный характер с периодичностью в недели, а иногда и месяцы. Больные, как правило, связывают их появление с изменением погоды, переутомлением, нервно-психическим перенапряжением и т.д., не придавая им серьезного значения, тем более что они держатся непродолжительное время и проходят часто без применения лекарственных средст Неспецифичность многих клинических и ЭКГ признаков легких форм кардита привела к недооценке их значимости и со стороны врачей. В то же время нередко маломанифестная форма ревматизма протекает именно с «малыми» признаками кардита, которые так же как и в случае легких форм инфекционного миокардита (Новиков Ю.И., 1981) остаются без внимания. С другой стороны, нередки рекомендации о необходимости проведения дифференциальной диагностики ревмокардита с большим числом других заболеваний, причем, в ее алгоритм включается перечень десяти-пятнадцати нозологических форм. У практического врача создается впечатление об обязательности строгого следования этому алгоритму, тогда как на самом деле в каждом конкретном случае подлежат разграничению два-три заболевания, действительно имеющие сходные синдромы поражения, включая кардит. Абстрактное описание дифференциальной диагностики не увеличивает настороженность врача и не служит обучающим началом. При разграничении ревматизма с инфекционным миокардитом и инфекционным эндокардитом акцент часто делается на отличиях, связнных с темпом развития заболеваниий, характере, степени выраженности поражений органов и т.д. В то же время опускаются наиболее значимые моменты: этиологическая диагностика и развитие заболевания, вскрывающие патогенетическую сущность болезни и дающие возможность отвергнуть ревматический процесс с самого начала. Действительно, если заболевание развивается при текущей инфекции или сразу после ее окончания, вряд ли уместно говорить о ревматизме, для развития которого требуется время, в течение которого должны сформироваться условия и развиться иммунопатогенные реакции, определяющие основной характер поражения. Пик накопления антител и иммунный ответ воможны не менее чем через 10 дней после антигенного раздражения, которое само возникает лишь при достаточном уровне антигенемии, для чего также необходимо время. Вот почему не в ходе ангины, а лишь через две – три недели после её окончания развивается ревматизм, в отличие от банального инфекционного поражения сердца, которое возникает еще в течение самой инфекции. Наиболее значительные дискуссии в последнее время ведутся по поводу связи ревматизма и инфекционного эндокардита. Появились высказывания даже о том, что чуть ли не во всех случаях ревматизма речь идет об ИЭ, и, таким образом, ставится под сомнение существование самого Р. как нозологической единицы, что заставляет остановиться на этом вопросе несколько подробнее.

Первые описания ИЭ принадлежат, видимо, Lazier River(1646 г.), а введение термина “эндокардит”- S.Bouillan (1835). Клиническая картина, морфология и особенности течения эндокардита были представлены Litten (1881 г.), а в отечественной литературе В.И.Ельцинским и М.Шах-Паронианцем (1864 г.).

Н.Д.Стражеско, Буйо, Рокитанский и некоторые другие ревматологи считали ИЭ особой формой ревматизма или стадией ревматического процесса, хотя Б.А.Черногубов (1949) утверждал, что существует две самостоятельные нозологические единицы. Особенно часто ИЭ возникает у больных ревматизмом при наличии у них органического порока сердца, что продолжает подтверждать положение, согласно которому для развития ИЭ, кроме инфекта, должно быть повреждение клапана, которое приводит к изменению реактивности эндокарда и созданию благоприятных условий для фиксации микроба. Еще В.К. Высокович (1885) доказал, что экспериментальная модель инфекционного эндокардита может быть получена при внутривенном введении взвеси микробов только в том случае, если предварительно была нарушена целостность клапана сердца.

В настоящее время, если возникает необходимость дифференциальной диагностики между Р. и ИЭ часто, не имея четких подтверждающих данных в пользу ревматизма, (а иногда в связи с отсутствием знаний о критериях диагностики ММФР), диагноз выставляется ”как наиболее предпочтительный и более модный “ – ИЭ. В то же время, следует согласиться с мнением о большой сложности постановки диагноза не только Р., но и ИЭ. И прежде всего это связано с тем, что ИЭ представляет собой не одно, а несколько разных заболеваний, сопровождающихся поражением эндокарда в виде активного вальвулита с эмболиями, стойкой бактериемией определенными возбудителями, причем, не одинаковыми в разных странах, на фоне тяжелых расстройств иммунологического статуса. Почему разных заболеваний ? Потому, что разная этиология, а, следовательно, разные патогенез, клиника, диагностика и лечение. Если в Бельгии ведущим этиологическим микробом признан стафилококк (в 31% случаев), то во Франции – зеленящий или негемолитический стрептококк. Последнее особенно важно, так как одно это может явиться основанием для успешного разграничения ИЭ и Р. Своеобразие инфекта отражает своеобразие и клиники. Например, при В-стрептококковом эндокардите наряду с ундулирующей лихорадкой, подостром течении с умеренными признаками активности и частом вовлечении миокарда, в 40% случаев обнаруживаются рецидивирующие абсцессы. При развитии ИЭ, где этиологией является Str. Bovis, заболевание нередко развивается на фоне патологических изменений в кишечнике, клиника часто отличается злокачественным течением, частыми тромбоэмболическими осложнениями. Однако, наблюдения, отражающие специфику клинических проявлений в зависимости от этиологического фактора, относительно немногочисленны и должны быть продолжены. У наркоманов часто фиксируется полимикробная бактериемия, формирующая особый тип ИЭ, часто галопирующего течения, с разрушением нескольких клапанов, тяжелым повреждением миокарда и быстрым развитием сердечной недостаточности (Cooper G.S. et al.,1990; Baddour L.M. et al.,1991; Jong G. et. al., 1993;). В качестве вероятных возбудителей все чаще выявляются грибы, хламидии, клебсиелла и др., всего 128 разновидностей микроорганизмов. При соблюдении всех правил посева крови и наличии селективных сред положительные результаты фиксируются на Западе у 95% больных. C. Vnille с соавт. (1994) обнаруживали микроорганизмы при ИЭ в 86-96,6% случаев, в России этот показатель не превышает 50%. Последний факт заставляет с осторожностью относиться к критериям ИЭ Дике, основным и вспомогательным критериям диагностики АНА (Bayer A. et al.,1998; Dajani A., et al., 1997), так как в них превалируют признаки, получаемые с помощью лабораторных и инструментальных (ЭХОКГ) исследований, тогда как мы в большей степени делаем акцент на данных о развитии заболевания (анамнез) и изменениях органов, выявляемых при повторных физикальных методах исследований и только затем на результатах дополнительных методов, частота положительных результатов которых варьирует в широких пределах. Это совершенно не означает, что мы отрицаем их значимость, более того, мы считаем, что в целом ряде случаев именно этиологическая диагностика может иметь решающее значение, особенно при разграничении вялого течения ИЭ и маломанифестной формы Р., когда изменения со стороны и других органов, а не только сердца, бывают мало выражены. Особенно показательны в этом отношении проявления полиартрита при ММФР. Действительно, припухлости, покраснения суставов и их дефигурации нет. Однако, полиартралгия и мигрирующий характер поражения крупных суставов, остаются. Как и в случае появления кардиальных расстройтсв, больные пытаются объяснить их наличие погодными условиями, изменением температуры воздуха и т.д. В действительности же имеет место воспалительное изменение суставов по типу синовиита, реже - артрита, выражением которого является боль, хотя и малой интенсивности. Метео- и термолабильность, наряду с нарушением терморегуляции, отражают наличие диэнцефальных расстройств, «малых» признаков церебрального васкулита. Органопатотопография маломанифестной формы ревматизма не ограничивается кардиальными, суставными и церебральными проявлениями. Очень часто выявляются нарушения энергетики, характеризующиеся слабостью, быстрой утомляемостью, снижением трудоспособности. Нередко отмечаются нарушения белковообразующей функции печени в виде гипоальбуминемии.

Для диагностики маломанифестной формы ревматизма, кроме тщательного анализа данных о развитии заболевания и клинических проявлений, необходимо использовать данные дополнительных методов исследования с целью выявления изменений состояния СЗПИ, ПОЛ, характера и степени инфицированности. Последнее имеет особое значение и определяется при использовании комплекса методов. Для диагностики миокардита и степени активности процесса в последние годы начали применять морфологический подход - проведение биопсии миокарда. Однако, признавая огромную значимость морфологических исследований, наше отношение к этому методу диагностики пока остается сдержанным, так как считаем, что должны быть очень строгие показания для производства этой достаточно сложной манипуляции, чтобы ”обследование не оказалось тяжелее болезни”.

Таким образом, диагностика маломанифестной формы ревматизма , как и межприступного периода, должна основываться на следующих критериях:

• 
  характере и степени инфицированности;
  
• 
  состоянии СЗПИ;
  
• 
  степени выраженности воспалительных изменений со стороны органов и ФСО;
  
• 
  характере нарушений терморегуляции;
  
• 
  степени нарушения трудоспособности.
  

Для диагностики межприступного периода ревматизма, кроме того, необходимо учитывать срок, прошедший после последнего рецидива. Ближайшее время после выписки из стационара рассматривается нами как ранняя пострецидивная фаза МПП, когда активность патогенных факторов еще весьма значительна и превалирует над защитой, что делает необходимым проведение активной реабилитационной терапии. Лечебные мероприятия в этой фазе планируются в зависимости от имеющегося соотношения “нападение-защита” и степени компенсации повреждений. Подробнее о характере изменений каждого из указанных критериев будет изложено в главе о межприступном периоде ревматизма.