Эволюция ревматизма. ЭВОЛЮЦИЯ РЕВМАТИЗМА (ДЛЯ КАФ.). Эволюция ревматизма издательство Саратовского медицинского университета

• Название: Эволюция ревматизма издательство Саратовского медицинского университета
• Анкор: Эволюция ревматизма
• Дата: 02.03.2023
• Размер: 5.37 Mb.
• Имя файла: ЭВОЛЮЦИЯ РЕВМАТИЗМА (ДЛЯ КАФ.).doc
• Тип: Документы; #964174
• страница: 10 из 20

IV. 2. СОСТОЯНИЕ ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОЙ ЗАЩИТЫ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЗМОМ В МЕЖПРИСТУПНОМ ПЕРИОДЕ.

Возникновение инфекционного заболевания в самой общей форме может быть представлено борьбой двух противоположностей: инфекционным "нападением" и защитой. Иммунологи всего мира отмечают в последние годы нарастание самых различных изменений в иммунной системе, сопровождающихся понижением функциональной активности составляющих ее структурных компонентов, что ведет к нарушению защиты от инфекций. Огромное число работ посвящено вопросам клиники, диагностики и иммунотерапии первичных и вторичных иммунодефицитных состояний. Однако подобное разделение, как нам представляется, является в достаточной степени условным, так как, видимо, наиболее значительный контингент часто болеющих инфекционными заболеваниями и болезнями с тяжелыми иммунопатогенными процессами – это больные с комбинированными формами поражений иммунной системы. Под последними мы понимаем сочетание врожденных нарушений, связанных с генетическими дефектами, несостоятельностью одного или нескольких звеньев иммунной системы (системы комплемента, факторов гуморальной или клеточной защиты, фагоцитоза и т.д.), часто скрыто протекающих и невыявляемых (еще многого здесь мы и не знаем), и наличие одной из форм ВИД – вторичного иммунодефицита (хотя принято считать, что ВИД развивается в отсутствие генетического дефекта): приобретенного, индуцированного или спонтанного. Приобретенная форма - это совершенно не обязательно СПИД, а индуцированная - в результате рентгеновского или радиационного облучения. Достаточно обратить внимание на наши воздействия на иммунную систему иммунодепрессантами, антибиотиками, кортикостероидами, другими препаратами; при травмах, операциях и т.д. Самым неприятным является то, что часто остается невыясненной причина, которая вызвала нарушения в иммунной системе, то, что определяется в новой классификации иммунодефицитных состояний как спонтанная форма ВИД, проявляющаяся хроническими, рецидивирующими инфекционно-воспалительными заболеваниями, которые трудно поддаются лечению еще и в связи с формированием множественной устойчивости инфекционных агентов к используемым против них средствам.

С другой стороны, оценка и изучение иммунного статуса в настоящее время представляют значительные сложности, причем не только в связи с “трудностью оценки причинно-следственных отношений” (Хаитов Р.М.,Пинегин Б.В., 1999), но и в связи с отсутствием единого подхода и знаний о взаимосвязях и интегральном функционировании иммунной системы в целом, что определяет не только разные методы изучения иммунной системы, но даже часто ”при использовании стандартных методов врач не получает убедительной информации о нарушениях иммунитета” (Петров Р.В., с соавт.,1993). Поэтому очень важным моментом является рассмотрение взаимоотношений и соотношений между “нападением” и защитой. Известно, что даже при самом интенсивном "нападении" и вирулентности микроба, заболевание может не возникнуть, если в достаточной степени обеспечена защита. Поэтому значительная часть наших исследований была посвящена изучению соотношений инфекции и противоинфекционной защиты. Выше было показано, насколько сложным является вопрос об основном этиологическом факторе при Р. Внедрение ревматогенного стрептококка, одного или вместе с вирусом, вызывает определенные изменения в противоинфекционной защите. Причем, по разным причинам может включаться лишь неспецифическое звено или в процесс вовлекаются в полном объеме и иммунная, и иммунокомпетентная системы. Понятно, что соотношение инфекции и защиты на разных этапах развития процесса будет меняться и, таким образом, состояние противоинфекционной защиты может служить критериальным признаком фазы болезни. Нам известны многочисленные работы отечественных и зарубежных ученых, в которых анализировалось состояние различных сторон фагоцитоза и других факторов НПИЗ, однако с системных позиций анализу состояния НПИЗ при МПП посвящены лишь отдельные исследования, причем без учета фаз межприступного периода. Наши данные по состоянию НПИЗ в МПП ревматизма сравнивались с результатами одновременно проводящихся исследований ( по аналогичным методикам) у больных ревматизмом в активной фазе. Эти исследования, кроме нас выполнялись сотрудниками нашей клиники доцентом Л.Н.Владимировой и профессором А.П.Ребровым, которым мы выражаем признательность за предоставленные материалы.

Состояние противоинфекционной защиты (ПРИЗ) оценивали по активности нейтрофильного и моноцитарного фагоцитоза, функционированию гуморального и клеточного иммунитета – функциональной активности тимуса (ФАТ) (Ребров А.П.,1986), содержанию иммуноглобулинов А,М,G в крови (Manchini G.,1965). Учитывались общепризнанные показатели нейтрофильного фагоцитоза: абсолютное количество сегментоядерных нейтрофилов (АЧСН), процентное содержание лейкоцитов, участвующих в фагоцитозе (ФАЛ), фагоцитарный индекс нейтрофилов (ФИН) и фагоцитарная емкость нейтрофилов (ФЕН). Состояние моноцитарного звена фагоцитоза оценивалось по абсолютному количеству моноцитов (АЧМ) периферической крови, фагоцитарной емкости (ФЕМ) и фагоцитарному индексу моноцитов (ФИМ). Функциональная активность моноцитов оценивалась по определению лизосомальной активности моноцитов (Фрейдлин И.С., 1971; Эберт Д. с соавт., 1983). Функциональная активность тимуса (ФАТ) определялась по способности вырабатывать Т-лимфоциты, влиянию на трансформацию пре-Т-клеток в Т-лимфоциты, образованию субпопуляций. Подсчитывалось абсолютное и относительное количество Т-лимфоцитов в единице объема периферической крови. Для оценки состояния Т-системы использованы методики по определению Т-хелперов, Т-супрессоров и Т-киллеров (Limitibul S. et al., 1878; Shure A. et al., 1978; West W.H. et al., 1978). Учитывались соотношение Т-хелперов к Т- супрессорам (Т_х/Т_c), абсолютное и относительное их количество.

Изучение ФАТ в разных фазах МПП свидетельствует об изменяющемся состоянии уровня его функционирования. В ПРФ и ИМФ отмечается уменьшение АЧЛ, что отражает тенденцию к уменьшению образования претимоцитов в этих фазах МПП, сочетающемуся с уменьшенной способностью (или торможением) трансформации претимоцитов в тимоциты, так как лимфоцитов меньше, чем в контроле, как в процентном, так и в абсолютном отношении. Полученные данные (приложение, табл. 10) дают возможнсть сделать заключение о значительной вариабельности функционирования тимуса. Уточнить характер этих изменений можно при анализе его влияния на созревание и дифференцировку претимоцитов, которые отражаются величиной соотношения Т₁/Т₃ , а степень зрелости Т-лимфоцитов - по количеству фиксированных на их поверхности эритроцитов барана. Из привиденных в таблице данных видно, что показатель Т₁/Т₃ значительно превышает параметры контроля (p < 0,05), причем в основном в связи со значительным уменьшением количества Т₃ (наиболее функционально-активных клеток тимуса). Интенсивность процесса дифференцировки клеток в ИМФ несколько большая, чем в ПРФ, и особенно в ПАФ, однако не достигает уровня контроля. Уменьшение Т₂ клеток наиболее выражено в ПАФ и статистически достоверно отличается от контроля, межфазные же изменения количества – несущественны.

Таким образом, имеются доказательства значительного уменьшения способности тимуса к образованию нормально функционирующих тимоцитов, практически на всем протяжении МПП, но более всего это выражено в ПАФ.

Определение Т_х, Т_с и их соотншения (Т_х/Т_с) в разных фазах МПП не выявило статистически достоверных различий, хотя тенденция к уменьшению количества как самих клеток, так и их соотношения прослеживается достаточно отчетливо, что свидетельствует об определенной напряженности в регуляции тимусзависимого синтеза антител, особенно в ПАФ, когда тенденция к уменьшению соотношения Т_х/Т_с наиболее выражена, хотя и не достигает статистической достоверности.

Выявленные количественные и функциональные изменения Т-клеточного представительства могут расцениваться как факторы, отражающие благоприятные условия для персистенции инфекта и пролонгированного течения заболевания. Нарушения секреторной функции тимуса, о которой можно было судить по количествным и качественным изменениям лимфоцитов после инкубации с тимозином, в большей мере выявлены в ПАФ, что свидетельствовало об уменьшении секреции тимических факторов, ответственных за внетимусную дифференцировку Т-лимфоцитов. В то же время, нарушение функциональной активности тимуса, скорее всего, связано как с прямым действием этиологического фактора на тимус, так и опосредованно – через КСФ или другие цитокины костного мозга. Для получения представления о состоянии антителообразования и его регулирования осуществлялось определение в крови больных Р. содержания основных классов иммуноглобулинов. Вопрос о влиянии нормальных иммуноглобулинов на иммуногенез у человека до конца нельзя считать разрешенным. Известно действие -глобулина, названного “иммунорегуляторным глобулином”. Продолжаются исследования по изучению и открытию все новых и новых неспецифических свойств -глобулина, не связанных с наличием антител. Представлены доказательства участия -глобулина в антисенсибилизирующей и гормональной активности; проявляет связывающую активность в отношении не только некоторых антигенов и медиаторов аллергических реакций, но и ИК, переводя их в растворимое состояние и таким образом вызывая элиминацию их из организма. Молекулы нормальных глобулинов легко вступают в соединение с различными веществами и выполняют роль переносчиков и распределителей для различных веществ, детокикации или утилизации. Крупные молекулы глобулинов фиксируют на своей поверхности не только продукты клеточного распада, но и ряд токсических веществ, включая и вирусы, оказывая вирусонейтрализующее действие, кроме прямого интерфероногенного (Богданов И.Л., 1965; Стригин А.А.,Терновой А.П., 1974). Уровень иммуноглобулинов сыворотки крови у больных ревматизмом в МПП свидетельствует о том, что имеется статистически достоверное уменьшение содержания IgG (М=644,6  41, при нижней границе нормы – 800 мг%), которое в норме составляет до 80% от всех сывороточных Ig. В связи с этим резко уменьшается способность организма к защите от возбудителей инфекции и продуктов их жизнедеятельности, так как нарушаются фиксация комплемента, опсонизация и активация фагоцитов, в чем, собственно, и состоит основная биологическая функция IgG (Терпер М., 1983).

Из данных, приведенных в таблице (приложение, табл. 11), видно, что ФЕ при активном ревматизме значительно уменьшена, причем при А-I в большей степени, чем при А-II. Это объясняется меньшим лейкоцитозом при А-I степени, чем при А-II. Если при этом учесть, что ФЧ уменьшено более чем вдвое, то становится понятным, что при А-I значительно уменьшено количество клеток, участвующих в фагоцитозе. Видимо, именно с этим можно частично связать как увеличение частоты микробного присутствия, так и МЧ при иммунолюминесцентном исследовании крови у этих больных.

В МПП как фагоцитарная активность лейкоцитов (ФАЛ), так и ФЕ остаются значительно меньшими, чем в контроле, хотя и статистически достоверно большими, чем в активной фазе. Однако они не только не достигают уровня контроля, но и значительно уменьшаются в предактивной фазе (р < 0,05). Анализ взаимосвязи между изменением показателей фагоцитоза, степенью и частотой выявления микробных клеток в крови показал, что ФЕ остается уменьшенной во всех фазах МПП, лишь несколько повышаясь в пострецидивной фазе, что коррелирует с частотой микробного присутствия и количеством микробных клеток в крови (МЧ), выявляемое иммуннолюминисцентным методом и, что может быть объяснено продолжающимся эффектом лечения, которое применялось в активную фазу. Более высокая фагоцитарная емкость в ИМФ , чем в других фазах МПП, выявленная одновременно с увеличением ФАЛ (по сравнению с ПАФ), соответствует и наименьшей частоте обнаружения микробов (40%) в 1 кубическом мм крови (9,11,5). Cравнивая показатели фагоцитоза в ПРФ с ИМФ, следует отметить, что при относительно одинаковой ФЕ и увеличенной ФАЛ в ИМФ, имеет место уменьшение в ИМФ лишь частоты встречаемости микробного присутствия (40%) при практически одинаковом МЧ. Это может быть связано с недостаточной активностью лизосомальных ферментов лейкоцитов. Однако наиболее выраженные изменения показателей фагоцитоза отмечаются в предактивной фазе, когда обнаруживаются значительно уменьшенные ФЕ и ФАЛ, что отражается как на частоте микробного присутствия (64%, тогда как в истинно межприступной фазе - 40%), так и на количестве микробных клеток в 1 куб. мл крови (20,32,3 по сравнению с 9,12,1 в ИМФ). Наиболее значительное уменьшение активности фагоцитоза зарегистрировано у мужчин как в активной фазе, так и в МПП ревматизма, что может быть проявлением как закономерностей ревматизма, так и генетическими особенностями регуляции, сцепленными с полом.

Одним из показателей эффективности фагоцитоза является оценка его завершенности. Исследования Т.А.Астаховой (1974), А.С.Кайновой (1975), Н.И.Кустовой (1976), Л.Н.Владимировой (1982) и других показали, что при ревматизме не только имеется нарушение разных фаз или этапов фагоцитоза, но и подтверждены факты его незавершенности, что является одним из необходимых условий для возможности микроба персистировать в клетках разных органов, включая и макрофаги, куда они попадают прежде всего. Сотрудниками Института ревматологии АМН РФ Э.А.Алихановой (1972) и Э.Н. Косматовой (1977), а также доцентом из Саратовского медицинского института Л.Н.Владимировой (1982) обнаружено при активном Р. статистически достоверное уменьшение завершенного фагоцитоза, особенно по отношению к -гемолитическому стрептококку группы А, но более стойкое и выра-женное при затяжном течении болезни. По данным Л.М.Кравчука (1978), уменьшение фагоцитарной активности лейкоцитов выявлено у большинства больных Р. в активной фазе, а в 60,3% случаев оно сопровождалось также и уменьшением завершенности фагоцитоза. Единого объяснения причин незавершенности фагоцитоза нет. Незавершенность фагоцитоза связывается с отсутствием активации гексозмонофосфатного цикла в фагоцитах после захвата микроба и, следовательно, блокадой образования через NADPH₂ перекиси водорода и супераниона кислорода или инактивацией Н₂0₂ каталазой, которая может продуцироваться некоторыми микробами. Кроме того, если фагоцитоз осуществляется лейкоцитами, дефектными по глюкозо-6-фосфатдегидрогеназе, что неоднократно фиксировалось исследователями при ревматизме, то “в фагосомах вообще не образуется активных соединений кислорода, кото-рые могли бы обеспечить внутриклеточный бактерицидный эффект”, что способствует хронизации инфекционного процесса (Фримкель Х., Брок И.,1986). У больных Р. в активной фазе отмечено достоверное уменьшение средних показателей содержания гликогена и липидов в нейтрофилах крови (Кравчук Л.М.,1978), что имеет отношение к энергетике клетки, а фагоцитоз и де-зинтеграция микроба, безусловно, энергозависимые процессы.

Причинами незавершенности фагоцитоза могут быть либо особенности микроба, либо нарушение функции и активности ферментных систем в макрофагах, набора протеолитических ферментов. Это тем более очевидно, если иметь в виду изменения самих микробных клеток: L-трансформацию и L-репродукцию. Понятно, что такие клетки имеют иной набор ферментов и токсинов, что обусловливает изменение патогенных влияний и клинику процес-са. Бактерицидные свойства нейтрофилов во многом зависят от наличия и активности лизосомальных ферментов. Изучение лизосомального аппарата нейтрофилов показало, что в макрофагах больных ревматизмом гранулы имеют иной, чем у здоровых, набор ферментов. Кроме того, выявлен диссонанс между количеством внутрилизосомального лизоцима и уровнем лизоцима сыворотки крови. Если внутрилизосомальное количество лизоцима уменьшено, то уровень лизоцима крови более высокий, чем в контроле (Уразбекова С.В., 1978; Магницкая Г.В., 1979; Лапшина Л.Г.,1980; Владимирова Л.Н.,1982; и др.). Исходя из приведенных данных, изменяющаяся дезинтеграция микробов, о которой в определенной степени можно судить по МЧ и антигенемии, обусловлена в первую очередь дисбалансом между экзогенным и эндогеным (внутриклеточным) лизоцимом, причем последний, видимо, длительное время остается низким и не достигает уровня контроля даже в ИМФ, когда также нередко обнаруживался незавершенный фагоцитоз (приложение, табл. 11)

Основная задача и суть самого существования иммунной системы по отношению к инфекционным агентам - борьба за недопущение накопления "критической массы инфекта". Таким образом, изначально предполагается учаcтие в этом процессе: 1) какого-то количества инфекта, 2) клеток, непосредственно участвующих в их уничтожении или изоляции, плюс какое-то количество продуктов этих клеток, обладающих бактерицидными (бактерио-статическими) свойствами. Таким образом, видимо, имеется функциональная система, определяющая самолимитизацию бактериемии, что является необходимым условием для существования микроэкологии крови. Скорее всего, в ней принимает участие весь спектр эволюционно выработанных возможностей поддержания и регуляции микробного биоценоза в этой экологической нише. Имеются в виду и наличие микробного антагонизма, и продукция антибиотических веществ и бактериоцинов, т.е. специфических белковых комплексов, токсичных для чувствительных к ним бактерий определенного вида или рода (Петровская В.Г., 1982; Hamon Y., 1964). Как и при действии антибиотиков, видимо, блокируются адгезия, пенетрация и внутриклеточное паразитирование, которые ответственны как за качественный и количественный состав микрофлоры, так и определяющие возможность бактерионосительства (Тец В.В. и др., 1991). Генетические факторы, регулирующие продукцию бактериоцинов, отнесены к классу эписом или плазмид, значимость которых обсуждалась выше. Обнаружены бактериоцины у целого ряда бактерий (туберкулезных, дифтерийных, лактобацилл, стафилкокков и стрептококков). Носительство гемолитического стрептококка обычно наблюдается при наличии выраженной напряженности антитоксического иммунитета (Силич В.А., и др.,1975), причем у стрептококковых бактерионосителей значительно выражено нарушение соотношений различных иммунологических параметров, т.е. как и при других этиологических формах бактерионосителей имеет место выраженный иммунологический дисбаланс (Олейникова Е.А. с соавт., 1985).

Размножение микробов при наличии благоприятных условий идет в геометрической прогрессии и отвечает закону "действующих масс". С другой стороны, иммунный ответ находится в зависимости от количества и качества (антигенности - иммуногенности) инфекционного начала, т.е. в идеале на определенное количество инфекта должно быть определенное количество клеток защиты и имеющемуся количеству АГ должно соответствовать определенное количество антител. Однако, c началом инфекционного "вторжения" функционирование защитных механизмов начинается последовательным включением тех или иных звеньев, а не всех сразу. Чем вирулентнее и больше инфекта, тем больше защитных факторов включается в процесс защиты. Их взаимодействие определяет интенсивность иммунного ответа, тестируемого по соотношению антигенемии и антительного ответа, количеству оставшегося инфекта, ин-тенсивности образования иммунных комплексов, выраженности незавершенного фагоцитоза и т.д. Закономерности хронического инфекционного заболевания включают смену фаз обострения и ремиссии, превалирование нападения или защиты, периоды абсолютного (редко) или относительного (чаще) их равновесия и т.д., вплоть до следующего обострения. Колебательная форма течения хронического процесса (хронической инфекции) позволила профессору математики А.М. Молчанову выступить еще в сентябре 1970 года в Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза с докладом “Кинетическая модель иммунитета". Теория колебательных процессов дает возможность с математической точностью описать кинетическую систему, создать так называемый фазовый "портрет" иммунитета. В общей форме легче его представить не в виде математических уравнений, что само по себе необходимо, когда рассматривается конкретный процесс, а в виде графика. Если в системе координат на одной оси откладывать значения инфекционного начала (например, микробное число, уровень антигенемии и т.д.), а на другой,- иммунное (ФЕ+ФИ, титр АТ или его логорифмическое выражение и др.) или сумму параметров защиты, то в результате может быть построена кривая, отражающая изменение переменной в процессе течения заболевания. Причем такую кривую можно построить как для одного человека, так и для группы больных (в активной фазе и МПП), создавая, таким образом, фазовый портрет процесса или его графическое моделирование.

Допустим, в какую-то единицу времени происходит в определнном темпе (скоростью – V) разрушение микробов (уменьшение микробного числа - МЧ) и образование их "осколков" - АГ. Если АГ далее не связывается (мало прошло времени для формирования АТ и др.), то происходит его накопление соответственно скорости распада микробов. Если же темп связывания АГ выше скорости распада микробов, то при одном и том же количестве остающихся микробов (МЧ), титр АГ будет падать. Не будет антигенемии - не будет ее токсического воздействия - улучшатся условия для внутри и межсистемных компенсаций повреждений, уменьшатся показатели активности процесса. G.Stollerman (1960) придавал очень большое значение выявлению АГ стрептококка в крови: "мы считаем, что обнаружение АГ стрептококка в крови даже в низких концентрациях имеет большое диагностическое значение, т.к. известно, что сенсибилизированному ранее организму достаточно минимального инфекционного раздражителя, который вызывает, а в дальнейшем и поддерживает рецидив ревматического процесса". Увеличение антигенемии - результат дезинтеграции микробов, темп которой опережает связывание АГ с АТ, особенно, если при этом бактериемия не уменьшается, несмотря на увеличенный темп дезинтеграции, а уровень ЦИК не изменен при нормальном антительном ответе.

Факт нарастания антигенемии должен рассматриваться, с одной стороны, как увеличение потенции повреждений, а с другой, как проявление активации факторов защиты, приводящих к увеличению дезинтеграции микробов при отставании темпа связывания. Другая ситуация складывается, когда антительный ответ не соответствует антигенемии (АТ<АГ) при отсутствии изменений ЦИК (связывания) и МЧ. В этом случае накопление АГ в крови обусловлено изменениями в антителообразовании: отставанием темпа образования АТ или нарушением функции антителопродуцентов. Подобная "динамическая иммунология" должна быть использована и при трактовке уменьшения или увеличения титра АТ. Если соотношение АТ к АГ сдвинуто в сторону увеличенного титра АТ, при "рабочем" титре АГ (не более 1:200), то это не всегда должно рассматриваться как положительный момент, так как подобное может явиться отражением не столько гиперпродукции АТ, сколько нарушением связывания АТ, когда даже неувеличенный темп биосинтеза Ig(АТ) начинает опережать темп связывания АГ, особенно, если при этом еще и уменьшается уровень ЦИК без изменения МЧ. Изменение связывания АТ с АГ может свидетельствовать о нарушении аффинности антител, а низкоаффинные антитела неэффективны в плане элиминации возбудителя (Janeway C.A.,Travers P., 1997), что может быть одной из причин хронизации инфекционного процесса (Sootthill J.F., Steward M.W.,1971).

Таким образом, необходимо при решении конкретных задач уходить от статичной иммунологии, проводить тщательный индивидуальный анализ состояния иммунного ответа в соответствии с "динамической иммунологией", которая позволяет сделать правильный вывод не только о патогенном инфицировании, но и выявить нарушенное звено (звенья) иммунного ответа. Трактовка данных бактериемии при некоторых изменениях соотношений показателей иммунного ответа представлена в таблице (приложение, табл.12). При защитной реакции АГ-АТ биологически активных веществ (БАВ) выделяется ровно столько, сколько может быть сразу же инактивировано, т.е. сама реакция активирует как выброс, так и разрушение БАВ, другими словами, темпы выделения и распада БАВ совпадают. В условиях же сенсибилизированного организма, в связи с большим аффинитетом IgE к базофилам, выбрасывается во время реакции АГ-АТ значительно большее количество БАВ, чем может быть инактивировано, поэтому и развивается патогенная реакция, т.е. темп выделения БАВ опережает темп их инактивации. Причем, парциальность излишков того или иного БАВ у каждого индивидуума в каждом конкретном случае различна. В связи с этим и реакции протекают не совсем однотипно. В одних случаях превалирует действие гистамина (больший дефицит гистаминазы), в других – серотонина и т.д. Следует учесть и факт возможного суммарного действия неинактивированных БАВ, которое реализуется одномоментно, но при различных концентрационных комбинациях.

Понятно, что сложность взаимоотношений стрептококка с макроорганизмом и формирование иммунопатогенных реакций не ограничиваются рассмотренными механизмами взаимодействий. В стороне остаются все явления, связанные с дисбалансом и расстройствами регуляции цитокинов, мимикрией и некоторыми другими механизмами повреждений, изучение которых для нас было недоступно по техническим причинам, но имеющие, безусловно, большое значение.