Эволюция ревматизма. ЭВОЛЮЦИЯ РЕВМАТИЗМА (ДЛЯ КАФ.). Эволюция ревматизма издательство Саратовского медицинского университета
 Скачать 5.37 Mb.
|
IV. 3. ИЗМЕНЕНИЯ СО СТОРОНЫ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ, ОСНОВНЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СИСТЕМ И НАРУШЕНИЯ ТЕРМОРЕГУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЗМОМ В МППСледующий критерий диагностики МПП и его разных фаз обозначается как степень выраженности воспалительных изменений со стороны внутренних органов и нарушение терморегуляции. Естественно, что оба эти параметра будут меняться в зависимости от времени, прошедшего после последнего рецидива. Практический врач часто сталкивается с ситуацией, когда ему необходимо сделать заключение об активности процесса при первом посещении или сразу же после выписки больного из стационара. Известно, что к концу пребывания в стационаре у 72% больных ревматизмом сохраняется минимальная степень активности (Федоткина Л.К., 1972), хотя официальные рекомендации гласят о необходимости блокады активности процесса именно в стационаре. Но пребывание больного в больнице ограничивается, как правило, 45 сутками, тогда как при ревматической атаке структурные изменения, характеризующие все этапы патоморфоза активной фазы, фиксируются не менее 6-8 месяцев от начала заболевания или рецидива. Следовательно, после выписки из стационара больные находятся, в лучшем случае, в ранней пострецидивной фазе межприступного периода и у них сохраняется та или иная степень активности процесса. При этом характер и степень выраженности клинических проявлений могут по-разному отражать течение заболевания в зависимости от той или иной степени компенсации повреждений. Однако даже при наличии совершенной компенсации больные нуждаются в продолжении лечения средствами, входящими в комплекс реабилитационных мероприятий. Их направленность и объем должны соответствовать степени и характеру инфицированности, состоянию защиты и особенностям клинических проявлений. Последние , как правило, в этот период носят нестойкий характер и определяются наличием или отсутствием осложнений (недостаточностью кровообращения, последствиями васкулитов и т.д.). Чаще всего и дольше всего держатся нарушения энергетики: быстрая утомляемость, слабость, снижение трудоспособности. Нередко больные предъявляют жалобы на периодические головные боли, неустойчивость настроения, особенно при “плохой” погоде (Биркенфелдт Р.Р. с соавт., 1984; Пяй Л.Т. с соавт., 1986 и др.). Это не удивительно, если учесть, что даже у детей, больных Р., фиксируются нарушения в ЦНС самого различного характера: дисфункция стволовых структур, нарушения корково-подкорковых взаимодействий, а при “хориоэпиндимитах – нарушения глубинных структур – ретикулярной формации” (Асланова С.Н., 1997). Изменения термо и метеочувствительности фиксируются у каждого второго больного в пострецидивной фазе МПП. Боли в области сердца колющего или ноющего характера, возникающие периодически и нередко сочетающиеся с вышеописанными церебральными расстройствами, становятся чаще всего причиной внеочередного посещения врача. Значительно реже, чем в предактивной фазе, у больных отмечаются полиартралгии, желудочно-кишечные расстройства, изменения со стороны печени и т.д. При наличии правильно подобранной контролируемой и вовремя корректируемой терапии заболевание у больного переходит в следующую, истинно межприступную фазу МПП, когда при смене патогенного инфицирования на стрептококковое присутствие или носительство у больных практически полностью исчезают жалобы. В то же время следует отметить, что даже в этой фазе, при проведении активного целенаправленного опроса, выясняется, что больные не ощущают “полного здоровья”: “на одну и ту же работу стали тратить больше сил, чем до болезни; даже при отсутствии одышки используют лифт, хотя раньше им не пользовались, изменилось отношение к перемене погоды, весенним и осенним периодам года” и т. д. При этом надо признать, что переход в ИМП происходит далеко не у всех больных даже при самом тщательном планировании лечебных и реабилитационных мероприятий во время диспансерного наблюдения, так как имеются те или иные проявления либо ПРФ, либо появляются угрожаемые признаки “предатаки” – предактивной фазы МПП. Наиболее значимым, как для врача, так и для больного, является раннее выявление первых признаков предрецидивной фазы МПП, что определяет возможность проведения активной антиревматической терапии и предотвращения вспышки ревматизма. Вот почему так необходимо внимательно следить ( и этому надо научить больного) за малейшими признаками активации: появление кардиальных жалоб после их длительного отсутствия, полиартралгий, головных болей, слабости, необычной усталости после выполнения привычной однотипной работы, “беспричинного” появления или нарастания признаков недостаточности кровообращения и т.д. Особенно это важно, если одновременно удается зафиксировать нарушения терморегуляции, которые, как и в ПРФ, могут иметь самый разнообразный характер: от гипотермии и “выскакивающих” температур до постоянного в течение дня субфибрилитета или большой разницы показателей температуры тела за суточный период ( больше одного градуса) при измерении ее через 2 часа. Особую значимость следует придавать возможностям диагностики ПАФ с помощью обычных, легко выполнимых методов дополнительного исследования, начиная с двухчасовой термометрии и заканчивая общим анализом крови, определением соответствия антительного ответа антигенемии. Так, оказалось, что в ПАФ общее количество лейкоцитов статистически достоверно больше, чем в ИМФ, хотя и не выходит за пределы контроля. Общий уровень белка, сиаловых кислот, ДФА и СОЭ, находясь на верхней границе нормы или несколько превышая ее, обнаруживали четкое повышение в ПАФ, причем, для ДФА и СОЭ при сравнении с аналогичными показателями в ИМФ достигали статистически значимой разницы (р < 0,05). Существенным в приведенных данных является то, что указанные показатели рутинных исследований, выполненных в ПАФ, следует сравнивать с аналогичными данными этого же больного в ИМФ. Таким образом, кроме ухудшения самочувствия, появления “малых” признаков кардита, полиартралгий, увеличения термо- и метеочувствительности и снижения трудоспособности, наиболее ранними признаками грядущего рецидива или ПАФ являются нарастание (по сравнению с ИМФ) титра АГ стрептококка, появление недостаточности (несоответствия) антительного ответа, т.е. смены периода стрептококкового присутствия на период патогенного инфицирования с одновременными изменениями отмеченных выше показателей общепринятых рутинных клинико-биохимических исследований крови. В последнее время для определения риска перехода больного из одной фазы МПП в другую мы начали использовать так называемый “индекс риска”, учитывающий степень изменения титра АГ стрептококка в зависимости от фазы. Для получения полноценной характеристики состояния организма в норме и при патологии применяются в настоящее время многочисленные методы и методические подходы, каждый из которых имеет определенные преимущества и недостатки. Появившиеся в последние годы работы, призывающие изучать организм с позиций конституционалогии и генетики, антропологии и иммунологии, позволяют в значительной степени расширить представление об индивидууме. В то же время, как нам представляется, в каждом конкретном случае должна быть четко определена цель проводимых исследований, что делает возможным из массы существующих методов изучения организма выбрать оптимальный комплекс. При этом основополагающим должен сохраниться принцип системного подхода и системного анализа в интеграции с необходимыми в каждом конкретном случае методиками из других областей знаний, которые бы помогли получить представление о “базовой природе индивидуума”. Последняя включает в себя показатели конституционального характера и другие не зависящие от внешних воздействий и не изменяющиеся на протяжении всей жизни параметры соматостатуса: группа крови, система HLA, анализ дерматоглифики и ДНК клеток пациента и т.д. Схематично это может быть представлено в виде двухъярусной пирамиды, в основании которой заложены генетически закрепленные показатели соматостатуса; второй ярус составляют параметры жизнедеятельности клеток и тканей на молекулярно-биохимическом и субмикроскопическом уровнях, трудно поддающиеся изменениям: ph – крови, буферные системы, показатели водно-электролитного обмена, свертывающей и антисвертывающей систем крови и другие; наклонные вертикали пирамиды, соединяющие основание и верхушку, образуют показатели легко изменяющихся, лабильных признаков и факторов, характеризующих отдельные функциональные системы, включая системообразующие элементы и другие патогномоничные проявления, встречающиеся как в норме, так и при различных патологических состояниях. Таким образом, каждый индивидуум имеет “свою пирамиду” с большей или меньшей жизнеустойчивостью в зависимости от площади ее фундамента и состояния ярусной системы. Предлагаемый методический прием анализа ее составляющих, входящий составной частью в систему, названную нами “интегратизмом”, является методологической основой изучения как нормы, так и патологии внутренних органов (Кац Я. А., 1997). На практике в настоящее время редко имеются условия для проведения интегрального исследования и анализа в полном объеме. Однако получение по предлагаемой методике даже неполных данных, позволяющих оценить, на какой “базе” развивается заболевание (‘надстройка”), дает возможность прогнозировать вероятные особенности и ход развития патологического процесса. Так, у больных ревматизмом выявлено определенное перераспределение дерматоглифики ( Биркенфелдт Р.Р., 1988 ), изучены наиболее часто встречающиеся ассоциации антигенов системы HLA (HLA-А3,10,25,11,5; B5,.15,35,; DR5 и DR7, DR2 и DR4), генетическими маркерами являются и “несекреторы” АВ и Н, группы крови А(II), В(III), достаточно серьезно характеризует “базу” и обнаружение аллоантигена “В” – лимфоцитов, выявляемого с помощью моноклональных антител D8/17 у “подавляющего большинства больных РЛ, что позволило ставить вопрос о существовании генетического маркера, определяющего наследственную предрасположенность к заболеванию ( Zabriskie J.B., 1985 ) и т.д. Продвигаются работы по внедрению системного подхода и системного анализа в клиническую практику (Ардаматский Н.А., Кац Я. А.,1973; Ардаматский Н.А. с соавт., 1988; Ребров А.П., 1988; Кац Я.А. с соавт., 1990; Ребров А.П., 1995 и др.). В то же время до настоящего времени нет общепризнанного определения, что такое патологическая функциональная система (ФСО). Следует заметить, что ФСО образуются и существуют в природе независимо от нашего сознания. Мы же “их открываем или создаем”, исходя из нашего мировоззрения, понимания, знаний о каждом элементе, входящем в создаваемую систему, его функции, взаимодействии и взаимосвязях между элементами, принципов построения систем и т.д. Их количество и структура до конца не раскрыты. Гениальность “догадки” П.К.Анохина – одного из основателей учения о функциональных системах - заключалась в утверждении центра ФСО, каковым является “полезный результат” ее функционирования, названный им системообразующим элементом (СОЭ). Нам представляется, что эволюционный путь формирования СОЭ начинался от появления “случайного” полезного результата до постепенного образования, в случае подтверждении и проверки временем его целесообразности, вокруг него по типу “самосборки” достаточно устойчивой, структурно и энергетически выверенной природой, системы с функцией получения “полезного” результата - функциональной системы (ФС). Значимость элементов, составляющих ФСО, неодинкова: есть элементы, без которых существование ФСО невозможно, но есть и “вспомогательные” звенья, которые лишь уточняют, убыстряют функционирование, делают работу более экономной и т.д. Структура ФСО может быть схематично представлена следующими составными частями: 1) индуктор входа (пластический материал); 2) передатчик (транспортное звено); 3) центр ( управляющее звено : запуск-анализ-ответ); 4) воспринимающее звено ответа; 5) элементы механизма действия; 6) продукт действия; 7) анализатор продукта. Такое представление о формировании ФС дает возможность определить, что такое физиологическая ФС и в чем ее отличие от патологической (ПФС). В основе физиологической функциональной системы (ФФС) лежит эволюционно закрепленное и энергетически оправданное взаимодействие между элементами, составляющими ФС и определяющие полезный результат, являющийся системообразующим элементом – (СЭ). Нормальное функционирование ФСО возможно при наличии определенных условий: Наличие пластического материала и энергетических ресурсов для осуществления запуска системы. Сохранение нормальной структуры. Наличие оптимальной системы регуляции. При нарушении условий 1-го, 2-го или 3-го пунктов - полная их компенсация за счет внутри- или межсистемных взаимодействий. Кроме того, следует заметить, что ФФСО более лабильны, менее жесткие, вари- абельнее в формах и объемах функционирования, чем ПФС. Патологические функциональные системы отличаются от ФФСО тем, что либо полезный результат является качественно или количественно измененным, дефектным, либо полезный результат достигается неэкономным (энергетически сверхзатратным) путем, с включением новых элементов и механизмов. Возникновение ПФС происходит не на пустом месте, но проходит, видимо, несколько стадий или фаз: “фазу формирования” и “фазу стабилизации или устойчивого, но патологического функционирования”. Понятно, насколько важна диагностика фазы формирования патологической системы, когда соответствующие коррекции могут быть наиболее эффективными, в отличие от терапевтического вмешательства в фазе стабильно функционирующей ПФС. В силу неидентичности ПФС как по структуре, так и по функции физиологической ФСО, меняющиеся внутри- и межсистемные взаимодействия могут приводить к формированию новых, измененных (вторичных) ПФС, часто с катастрофическими для организма результатами действий (ферментные блоки, биохимическое или структурное шунтирование и т.д.). Диагностика ПФСО, определение и понимание их структурной организации, особенностей регуляций и характера функционирования являются часто самыми сложными задачами для врача. В предыдущих главах мы касались значимости теории Бауэра для нормального функционирования систем. Рассматривая основные положения теории Бауэра применимо к ПФСО, следует признать правомерным существование различных вариантов формирования ПФС в зависимости от тех или иных расстройств энергетики, имеющейся в системе (приложение, табл. 13) Стабильность жизнедеятельности организма во многом зависит от адекватности и согласованности работы существующих многочисленных функциональных систем, анализировать состояние которых представляет значительные трудности в связи с частым отсутствием твердых знаний как структуры, так и характера их функционирования. Основными ориентирами являются показатели элементов, составляющих ФСО, данные о “полезном” результате – СОЭ и характере регуляции их взаимодействия. Проблема еще больше осложняется, когда вносятся грубые изменения в структуру ФС, что может привести даже к смене системообразующего элемента. Выявление подобных нарушений в системе, несмотря на их значительность, не всегда может оказаться своевременным и распознанным. Последнее приводит к получению искаженной информации, если не дезинформации, так как по сути врач имеет дело уже с патологической ФС. С другой стороны, потребность в интенсивности функционирования ФС в разные моменты жизнедеятельности неодинакова. Реактогенность ФС, чувствительность к межсистемным взаимодействиям и перестройкам изменяются, как изменяются и величина разницы между возможными критическими отклонениями параметров СОЭ и постоянство элементов, определяющих структуру ФС. Все это делает необходимым классифицировать ФСО по стабильности существования и жесткости функционирования. Таким образом, можно думать, что существуют структурно и функционально стабильные, чаще всего генетически обусловленные ФСО, от наличия которых зависит сама жизнь индивидуума, и ФС, которые вновь организуются в процессе жизнедеятельности и, что особенно важно, в процессе болезни организма, когда могут сформироваться вначале относительно лабильные, а по мере увеличения длительности заболевания - стабильные, но патологические системы, функция которых, чем более входит в противоречие с генетически обусловленными стабильными системами, тем в большей степени нарушает биоритмику, жизненную гармонию и, в конце концов, определяет смерть организма. ФСО с жестко детерминированной структурой не так много, но именно по константам их функционирования, параметрам их СОЭ, мы и пытаемся делать выводы о дефектах или потенциальных возможностях жизнедеятельности организма в целом. При всей относительности этих положений, думается, что на современном этапе развития медицины, получение информации о состоянии именно жестких ФС может более объективно отражать топику и характер нарушений деятельности организма. В то же время следует признать, что методологические и методические подходы к их изучению в достаточной степени не разработаны, а имеющиеся - не унифицированы, что делает невозможным их применение в широкой практике. Наиболее доступными для изучения и анализа в настоящее время являются системы, характеризующие динамизм функционирования организма. Это прежде всего ФС обеспечения организма кислородом (ФСОК) и субстратами окисления (ФСОСО), гемодинамического (ФСГО) и энергетического (ФСЭО) обеспечений и некоторые другие. В наших исследованиях использованы ФСО, обозначенные в серии работ сотрудников кафедры факультетской терапии СГМУ. В ФСОК наиболее логично было включить, кроме показателей состояния регуляции, элементы, определяющие характер вентиляции кислорода в легких, степень проникновения в кровь и транспортировку к другим органам и тканям. В связи с этим ФСОК оценивалась по данным спирографии ( аппарат Мета – 1-25 ) с определением частоты дыхательных движений за единицу времени (ЧДД), объема дыханий (ОД), минутного объема дыхания (МО), жизненной емкости легких (ЖЕЛ), коэффициента Тиффно, потребления кислорода (ПО), которые вместе взятые достаточно полно характеризуют состояние вентиляции кислорода в легких. Характер перфузии, транспорта и интенсивность обмена кислорода и углекислого газа с “переносчиком” – гемоглобином, проницаемость альвеолярно-капиллярных мембран и способность гемоглобина связывать кислород определялись по данным оксигемометра, пробы Штанге, исследования газового состава артериализованной и венозной крови с определением парциального давления и насыщения крови кислородом и углекислотой по методу Аструп, сатурации гемоглобина. Все указанные элементы в своей совокупности “работают” на полезный результат или СОЭ, каковым является кислородная емкость крови (КЕК) как совокупный объемно - скоростной показатель, тестируемый в ммоль О2 на 1 литр крови ( ммоль/л ) [ КЕК = 0,062 х Нв х Sa ]. Для системной характеристики гемодинамики были выбраны параметры, характеризующие как контрактильную способность миокарда – ударный и минутный объемы сердца (УО и МО), систему регуляции (частота сердечных сокращений – Ч.с.с.), так и состояние “периферического сердца” - удельное периферическое сопротивление (УПС). Причем, системообразующим элементом ФСГО было предложено считать ТК – тканевый кровоток (Н.А.Ардаматский, 1990). Таким образом, адекватное запросам органов и тканей количество кислорода, содержащегося в крови, может быть доставлено только при синхронной, сочетанной и достаточной деятельности двух ФСО, каковыми являются ФСКО и ФСГО и которые вместе образуют кардиореспираторную систему (КРС). Количество кислорода, доставленного тканям (ОДТ) в результате деятельности ФСКО и ФСГО, определяется как произведение КЕК и МОС и является важным условием энергообеспечения органов и организма в целом. Для характеристики функциональной системы энергетического обеспечения (ФСЭО) были выделены звенья, отражающие как доставку кислорода непосредственно в клетку (ОДК), так и активность ферментных систем, определяющих образование энергии в виде АТФ и креатинфосфата, которые затем должны быть использованы на синтез белка, сокращение мышц, нервнотрофических процессов и т.д. Такими звеньями в ФСЭО являются кроме ОДК, интенсивность митохондриального окисления (МХО), которая определялась по венозно-артериальной разнице СО2 (АВСО2) , количеству образующейся АТФ и проценту внутриклеточного кислорода, используемого на митохондриальное окисление (ИО2). Основным системообразующим элементом такой ФСЭО является количество образованной АТФ, определяющей степень энергообеспечения физической нагрузки. Многие ученые предлагают мерой индивидуального здоровья считать особенности реагирования организма на средовые факторы, которые отражают адаптационные возможности организма (Парин В.В., 1974: Казначеев В.П., 1980). Эффективность адаптационных механизмов, как и возможность компенсировать повреждения, в значительной степени зависят от состояния, уровня функционирования и характера взаимодействия основных функциональных систем организма: ФСКО, ФСГО и ФСЭО. Учитывая преобладание в процессах функционирования ФС энергозависимых взаимодействий, нормальный уровень их работы во многом определяется состоянием ФСЭО. В то же время для оценки их деятельности необходимо анализировать характер их взаимодействия, так как мы твердо уверены, что “объективность следует искать только в соотношениях, а не в вещах, рассматриваемых изолированно друг от друга” (Пуанкаре А., 1983). Сопряжение двух первых функциональных систем (ФСКО и ФСГО) определяется как кардиореспираторная система и может быть охарактеризовано по степени доставки кислорода к тканям – ОДТ. С целью уточнения и одновременно упрощения проведения анализа исследования взаимосвязей указанных функциональных систем в разных фазах МПП, мы предложили графическое изображение их сопряженного функционирования. Если в системе координат по оси абсцисс (a) откладывать значения системообразующего элемента КРС – ОДТ, а по оси ординат (у) - показатель использования энергии по кислороду – ИЭО2, то расположение точек пересечения их координат, отмеченное для разных фаз МПП, будет достаточно точно характеризовать соотношение уровней функционирования КРС и ФСЭО в разных фазах МПП, отражая соответствие (или отсутствие такового) энергообеспечения запросам КРС и вероятность лимитирования работы как КРС, так и работоспособности пациента в целом (приложение, табл. 14). Из графика следует, что, если в ИМФ при умеренном гиперфункциониовании КРС уровень использования энергии приближается к необходимому, то в АФ, несмотря на гиперфункционирование КРС, использование О2 на энергию явно отстает от должного и от уровня, отмеченного в ИМФ. Причем, чем ближе к рецидиву, (т.е. к ПАФ) условия использования кислорода все более ухудшаются и все ближе приближаются к параметрам АФ. С другой стороны, анализируя график, нетрудно заметить, что наиболее эффективное использование энергии имеет место при ПРФ, так как, несмотря на общее уменьшение уровня функционирования систем, соответствие ОДТ на ИЭ лучше: процент доставки кислорода тканям почти полностью соответствует проценту использования кислорода на энергию (1,1%), тогда как в ПАФ и даже в ИМФ для 1% ИЭО2 необходимо 1,4% доставки О2 тканям ( в АФ – 1,9%). Таким образом, используя графическое изображение соотношений уровня функционирования основных функциональных систем, можно продемонстрировать переход фаз МПП. Уровни функционирования КРС и ФСЭО могут быть рассчитаны по формуле: И  П r = (х-100) 2+(y-100)2 , гдеИП r – интегральный показатель уровня функционирования ФС (в усл. Ед.); х - % использования кислорода на энергию (в процентах от должного); у - доставка кислорода к тканям ( в процентах от должного); Предлагаемый интегральный показатель (ИПr) соотношения уровней функционирования КРС и ФСЭО позволяет количественно охарактеризовать степень нарушения энергетического баланса в разных фазах МПП. Таким образом, ИПr является одним из дополнительных показателей, который может быть использован при диагностике фаз МПП. Так, если в АФ показатель ИПr равен 43,5, что свидетельствует о явном превышении энергетических затрат по сравнению с должным (см. ИМФ), то в ПРФ развивается явная энергетическая недостаточность (ИПr =23.7), которая несколько уменьшается в ПАФ (ИПr =28.6), хотя и не достигает должной ( в ИМФ интегральный показатель равен – 30,5). Интересно, что показатель ИПr в МПП без учета фазы приближается к уровню, отмечаемому при АФ. Отсюда значимость и необходимость индивидуального и группового анализа, что в совокупности с другими параметрами может помочь более точно определить фазу процесса и уровень работы ФС. При анализе состояния основных функциональных систем организма выявилось, что в межприступном периоде ФСОК функционирует в основном достаточно (приложение, табл. 15), отмечается лишь тенденция к ее уменьшению, особенно в ПАФ (91617 при должной 95512), а по сравнению с АФ это уменьшение достигает статистической достоверности (р < 0,05). Аналогичные результаты были получены Ж.Ж.Рапопорт с соавт. (1975), которые сообщали о кислородном дефиците у детей больных ревматизмом с РПС: отмечались уменьшение кислородной емкости крови и насыщение крови кислородом. В наших исследованиях особенно выраженные изменения в ФСОК у больных в ПАФ касались показателей перфузионно-транспортной подсистемы: проницаемости альвеолярно-капиллярных мембран для кислорода (ПО2 – 88% от должной), Sa – 93% от должной, количество Нв и, особенно кислородсвязывающей способности его, определяемой нами по пробе Штанге (Пш – 30% от должной) и уменьшение ЖЕЛ ( до 69% от должной). Тем более значимыми являются данные о компенсации ФСОК на “выходе” системы, когда СОЭ выравнивается за счет гиперфункционирования звеньев регуляции и связанных с ней показателей: ЧДД., ОД и МОД. Следует отметить, что наиболее «тонким» звеном ФСОК в МПП является перфузионно-транспортная подсистема, показатели которой даже в ИМФ не достигают нормы. Видимо, активность ферментных систем, определяющих ее функционирование в МПП, продолжает отставать от должных величин, причем, в наибольшей мере сразу же после пострецидивной фазы, как своеобразная следовая реакция. В то же время ФСГО явно гиперфункционирует (приложение, табл. 16), особенно в МПП, его истинно межприступной фазе (ТК – 176% по сравнению с должным), когда за счет резкого увеличения доставки кислорода тканям и клетке (ОДТ- 114%, ОДТ-121%) система “пытается “ нивелировать тот дефицит утилизации кислорода на энергию, который имеет место как в активной фазе, так и в МПП: использование кислорода на энергию в АФ – 63%, а в МПП – 62% по сравнению с должным (приложение, табл.24). Отсюда понятна нецелесообразность применения кардиотонических средств, хотя казалось бы наличие пороков сердца и уменьшенного УО предполагало их назначение. В этом, как раз, и определяется преимущество системного подхода и системного анализа, когда можно выявить наиболее поврежденное звено, характер и степень его компенсации, что дает возможность целесообразного воздействия, открывает пути возможной коррекции повреждений. В частности, в описываемой ситуации, наиболее рациональным видится применение комплекса средств, активирующих утилизацию кислорода, воздействующих на цитохромную систему, препаратов витаминного ряда, обладающих электронно-акцепторными свойствами. Учитывая, что среди патогенных факторов при Р. значительная роль отводится изменениям с в о б о д н о р а д и к а л ь н о г о окисления липидов (СРОЛ), а также нарушениям в деятельности функциональной системы д е т о к с и к а ц и и - ФСД (или интенсивности интоксикации), было решено оценить степень выраженности интоксикации ( по уровню молекул средней масы сыворотки – МСМ, значимость определения которых при заболеваниях вирусной и бактериальной природы в последнее время подчеркивается в работах Б.С.Нагоева с соавт., 2000; уровню циркулирующих иммунных комплексов – ЦИК и лейкоцитарному индексу интоксикации – ЛИН) и состояние СРОЛ (по содержанию малонового диальдегида – МДА, активности супероксиддисмутазы – СОД в эритроцитах и лейкоцитах, а также соотношению МДА/СОД ). Выраженность и проявления интоксикации зависят от нескольких факторов: этиологии процесса; массивности и темпа поступления токсина; тропности токсина к органам мишеням; скорости разрушения, связывания и выведения токсина из организма (детоксикации) и др. Одним из важнейших повреждающих механизмов при ревматизме является действие ферментов и токсинов микроба. Однако вслед за повреждением, обусловленным специфической первичной интоксикацией, могут включаться механизмы повреждения вторичными метаболитами, образующимися из всего комплекса элементов как микробного происхождения, так и поврежденной функциональной системы детоксикации. Последняя состоит из нескольких подсистем (ПСТ), ответственных за: превращение токсических веществ; связывание их; транспорт. Большое значение отводится таким элементам ПСТ как эритроциты, альбумин, трансферрин и церулоплазмин, буферные системы, системы ферментов, объединенных в цитохром Р – 450, ответственного за биотрансформацию и выведение подавляющего количества лекарств и других веществ. Цитохром Р – 450 имеет большое количество изоформ, которые кодируются 30 – 50 генами. Некоторые из них экспрессируются одновременно, что определяет одновременное присутствие в организме нескольких изоформ. Одно вещество может подвергнуться окислению одномоментно несколькими изоформами Р – 450, что облегчает его дальнейшее выведение из организма. За первой фазой биотрансформации лекарства (вещества) наступает следующая, в которой участвуют ферменты второй фазы УДФ-глюкоронилтрансфераза, сульфотрансфераза, глютатион-редуктаза, альдегиддегидрогеназа), что делает вещество легко выводимым из организма. Функцию подобно цитохрому Р – 450 выполняет, но несколько иным способом, ряд других ферментов: N-ацетилтрансфераза, алкогольдегидрогеназа, флавинсодержащие оксиредуктазы (Щербаков В.А., 2000). Ценные свойства церулоплазмина в настоящее время нашли свое применение даже в качестве лечебного препарата при выраженной эндогенной интоксикации для проведения комплексного лечения при ревматоидном артрите (Жаденов И.И., с соавт., 1999). В подсиcтеме детоксикации среди механизмов превращения токсических веществ следует выделить процессы, связанные с микросомальным и немикросомальным окислением и восстановлением, протеолизом, реакциями конъюгации (эстрогены, фенолы плюс глюкуронат; гиппуровая кислота плюс глицин или другие аминокислоты) или ацетилированием. Все эти превращения происходят в печени. Кроме того, существует еще внепеченочная ретикуло-эндотелиальная ПСТ с фагоцитарными клетками крови, селезенки и лимфатических узлов, где частично осуществляются некоторые этапы детоксикации. Наконец, отдельно следует назвать ПСТ выведения токсических веществ из организма, в котором участвуют, кроме названных, еще и ПСТ почечного очищения, а также выведения через легкие, желудочно-кишечный тракт и потовые железы. Очень часто, описывая клиническую картину заболевания, авторы связывают некоторые его проявления с интоксикацией или “интоксикационным синдромом”, не называя собственно токсин или вещество, которое обусловило те или иные симптомы, т.е. заключение о наличии интокикации носит весьма общий и сугубо интуитивный характер. Между тем, знания о конкретном токсине и его вероятном действии крайне необходимы не только для диагностики, но и для своевременного и целенаправленного лечения. В то же время клиническая, а не только терминологическая “размытость” явления интоксикации, имеет, как оказывается, определенную теоретическую базу, связанную с представлениями об “общности реакций и суммарном токсическом эффекте при действии патогенных факторов”, что устраняет необходимость конкретизации, поиска и изучения специфических признаков при действии тех или иных токсинов бактериального, вирусного или иного происхождения. В то же время крайне трудно согласиться с мнением некоторых авторов, что “клинические проявления интоксикации практически не зависят от этиологии и имеют одни и те же механизмы развития”. Однако клинический опыт свидетельствует об обратном, - определенный токсин имеет свою определенную точку приложения, свою рецепторную зону, свой орган - “мишень”, свои механизмы повреждения, а, следовательно, сопровождается и вполне определенной симптоматикой, не исключая, конечно, при этом возможность существования других клинических проявлений, характеризующих поражение наиболее чувствительных или наименее устойчивых структур. Так, с наибольшим постоянством фиксируются изменения со стороны нервной системы, как наиболее ранимой, “сторожевой” организации. В то же время, степень выраженности и характер клинических проявлений будут зависеть не только от воспринимающего аппарата, массивности, экспозиции и специфичности действующего фактора, но и от состояния антитоксических систем, как и возможности компенсации повреждений. При оценке клинических проявлений необходимо различать признаки, связанные с действием токсинов, и признаки, обусловленные последствиями интоксикации, куда включаются нарушения структуры и изменения функции органов, ФСО, механизмов компенсации и проявления декомпенсациии повреждений. В противном случае за “общностью патогенетических звеньев и ультраструктурных изменений клеток” можно не увидеть особенностей клиники заболеваний, полагая, что общность механизмов повреждений должна дать и общность клинических проявлений, тогда как последние связаны не только с повреждением, но и с защитой, и самое главное - степенью компенсации нарушений. Именно поэтому даже хронические интоксикации часто не дают длительно клинических проявлений у одних больных, и достаточно выраженную определенную симптоматику - у других, хотя и вызывают однотипные повреждения органов и ФСО. Отказ от такой позиции сводит на нет необходимость поиска специфических признаков той или иной интоксикации, тщательного изучения клиники, т.е. того, что часто определяет не только особенность индивидуальной картины болезни, но и особенность нозологии как таковой в целом. Вышеописанное предопределило наш подход к изучению состояния функциональных систем организма, ответственных за детоксикацию. Системный подход к изучению проблемы включал необходимость учета токсических продуктов, связанных с бактериальной и (или) вирусной инфекцией, органов и клеток-мишеней их воздействия, состояния ФСО, участвующих в ответных реакциях, и, наконец, изучение показателей, напрямую характеризующих интоксикацию и детоксикацию. Если признать, что “мишенями” для бактериальных эндотоксинов (БЭ) являются клетки крови и тканей: макрофаги, гранулоциты, тромбоциты, тканевые базофилы (тучные клетки), изменение функции которых чутко улавливается в связи с “выбросом медиаторов” гуморальными регуляторными системами (свертывающей и антисвертывающей, кининовой, системой комплемента и др.), то нетрудно себе представить многофакторность и сложность интегрального анализа, который должен быть осуществлен для характеристики состояния функциональной системы детоксикациии в целом. Теоретически изменение характера инфицирования при Р в МПП должно проявиться в степени выраженности микробно-вирусной и тканевой дисферментациии, так как уровень ферментов и токсинов инфекта, отмечаемый в сыворотке крови, а также продуктов реакций в виде токсичных метаболитов не постоянен и должен соответствовать фазе процесса. Однако, если в АФ у больных ревматизмом выявлена достаточно выраженная интоксикация, характер которой лишь изменялся в зависимости от степени активности процесса и интенсивности микробного присутствия, то в МПП из параметров, выбранных для характеристики интоксикации, статистически значимые различия по сравнению с контролем были зафиксированы по МСМ (51 2,7 и 45,2 2,8 мг/мл, соответственно, р < 0.05 ) и ЦИК (242 3,7 и 220 10,7 оптич. ед., соответствено, р < 0.05). Наибольшая разница в проявлениях интоксикации определялась при сравнении степени ее выраженности у больных в АФ и в ИМФ МПП (приложение, табл. 17), хотя даже в ИМФ уменьшение ее не достигало уровня здоровых лиц ( р по всем параметрам > 0,05). Рассматривая состояние свободнорадикального окисления липидов и его возможное патогенное воздействие на клетки, следует вспомнить, что образование гидроксильных радикалов в физиологических условиях ингибируется воздействием двух взаимосвязанных между собой ферментных систем – каталазы и супероксиддисмутазы (СОД), которые осуществляют центральную роль в регуляции ПОЛ на стадии инициирования процесса. При этом своеобразными “ловушками” гидроксильных радикалов являются амлифатические спирты, а перекисных радикалов – стероидные гормоны, аскорбиновая кислота, витамин Е и убихиноны. Другой механизм антиоксидантной защиты (АОЗ) связан с удалением ионов металлов переменной валентности из гидрофобной фазы мембран с помощью хелатирующих соединений - органических кислот, гистидина и т.д. Этот путь АОЗ имеет очень большое значение в случае недостаточной активности глутатион-пероксидазы, когда при наличии ионов металлов из гидроокисей фосфолипидов могут образовываться свободные радикалы, причем процесс иногда имеет цепной и разветвленный характер. Реакции, катализируемые глютатион-пероксидазой, превращают гидроокиси фосфолипидов в оксипроизводные, которые затем под действием фосфолипазы А2 распадаются с освобождением оксикислоты – интермедиат окисления жирных кислот. Неспецифическим фактором регуляции ПОЛ является структурный антиоксидант мембран, функция которого состоит в блокаде проникновения полиеновых фосфолипидов. Последние являются субстратом ПОЛ для молекулярного кислорода, его активных форм, интермедиатов и катализаторов. Отсюда понятна резкая активизация ПОЛ при нарушениях структурной организации мембран, что является одним из эффектов действия токсинов и ферментов бактерий. С другой стороны, основными источниками свободных радикалов являются клеточные и неклеточные активаторы воспаления, ферментативно активированные токсины и различные токсичные примеси атмосферы ( озон, СО, NO, УФО, продукты табачной пыли и дыма и т.д.). Алгоритм процесса ПОЛ представлен тремя операциями: первая или начальная определяется как инициация или “кислородный” этап. Сутью второй операции является собственно образование свободных радикалов липидов – “свободнорадикальный “ этап, и третья операция связана с продукцией липидов – “перекисный” этап. Защита от свободных радикалов, заключающаяся в основном в их каталитическом обезвреживании, осуществляется в организме человека, прежде всего, за счет действия следующих ферментных систем: а) супероксиддисмутазы, активирующей превращение аниона кислорода в перекись водорода ; б) каталаз, которые переводят перекись водорода в воду и молекулярный кислород; в) пероксидаз, восстанавливающих перекись водорода до воды при помощи различных естественных восстановителей (например, глутатиона). Имеющиеся сведения о состоянии ПОЛ при ревматизме сводятся к данным о значительной активизации процессов свободнорадикального окисления, однако это в основном касается больных ревматизмом в активной фазе. Отмечается снижение активности СОД эритроцитов, причем чаще у больных с А11, у которых фиксировалось микробное присутствие (Ребров А.П., 1995). Если иметь в виду частоту встречаемости изменений ПОЛ у больных ревматизмом в МПП, то следует признать, что наиболее часто такие изменения наблюдались у больных в ПАФ и ПРФ (приложение, табл. 18), причем их характер относительно однотипен: преобладание СРО над интенсивностью антиоксидантной защиты, и только в ИМФ активность АОС превышала таковую как у больных Р. в АФ, так и здоровых лиц, о чем свидетельствует соотношение СОД/МДА. Причем, активность СОД, этого универсального внутриклеточного “чистильщика” супероксидных радикалов как в эритроцитах, так и в лейкоцитах, значительно превышала уровень показателей здоровых лиц, а также аналогичные параметры у больных в других фазах Р. : АФ, ПРФ и ПАФ МПП. Проведение степ-теста у больных Р. как в АФ, так и МПП выявило снижение от уровня покоя активности СОД на 15% и 10% (соответственно), что свидетельствует об активации второго этапа ПОЛ с увеличением МДА и малых возможностях механизмов компенсации повышенной активности СРО даже в МПП. С этих позиций становится понятным механизм возможного респираторного “взрыва” лейкоцитов при фагоцитозе, который активируется как при физической нагрузке, так и в АФ при массивном нападении и остается значительным в МПП. А фагоцитарная деятельность клеток сопровождается накоплением агрессивных форм кислорода и без соответствующей активации АОС может сдвинуть неустойчивый баланс СРО и АОС. Повреждение же клеточных мембран клеток тканей, который сопутствует повышению активности СРО, может запустить иммунопатогенные реакции, аутоиммунный процесс и привести к вспышке ревматизма. Суммируя приведенные выше данные, можно сделать вывод, что ММФ и МПП ревматизма являют собой определенную эволюционную форму классического варианта течения Р., обусловленную изменением как макро,- так и микроорганизма в условиях иного состояния внешней среды, оказывающей свое воздействие, включая генетический уровень, на всех участников процесса. Таким образом, для выявления измененной формы заболевания необходимы иные критерии диагностики, которые, как показали наши исследования, должны включать результаты изучения: развития заболевания, с учетом данных о наследственности и генетических маркерах; клинических и лабораторных показателей степени выраженности, характера инфицированности и адекватности реакций на инфект со стороны организма больного; степени выраженности интоксикации, состояния систем детоксикации, свободнорадикального окисления и АОС; характера и степени выраженности воспалительных изменений со стороны внутренних органов с обязательным использованием системного подхода и системного анализа основных ФСО; особенностей нарушения терморегуляции; для выявления последних необходимо использовать все доступные методы: двухчасовую термометрию, тепловую термографию или контактную термометрию и др.; показателей изменений работоспособности; времени, прошедшего после последней (или первой) «ревматической атаки»; суммарной балльной оценки критериальных признаков, каковым является ряд клинико-инструментальных показателей МППР. Была проведена балльная оценка 17 наиболее значимых (по информативности и чувствительности) клинико-инструментальных показателей МППР, что позволило составить своеобразные модели МПП и его фазы. Сумма показателей в баллах, обнаруженная у конкретного больного, сравнивалась с “идеальной” (табличной), характерной для той или иной фазы, что делало возможным с достаточной степенью достоверности отнести больного к той или иной группе больных МПП, диагностировать фазу МПП у конкретного больного, о чем подробно описывалось выше ( приложение, табл. 25). |