Фармакокинетика
 Скачать 0.55 Mb.
|
|
АСЕ инхибитори (инхибитори на ангиотензим конвертиращият ензим) През последното десетилетие в терапията на хипертоничната болест навлизат средства, които потискат ренин-ангеотинзиновата система. Препаратът под шифър SQ14225 беше въведен под международното наименование каптоприл през 1981 г. Фармакокинетика: Отделните представители на АСЕ-инхибиторите се отличават предимно по фармакокинетичните си отнасяния. Те се резорбират в различна степен в стомашно-чревният тракт (от 25% до 70%). Най-висока орална бионаличност има каптоприлът. Някои от препаратите (каптоприл, лизиноприл) са активни лекарствени молекули. Останалите са ,,предлекарства“ – неактивни транспортни молекули се метаболизират в черният дроб до активни съединения. Активирането на повечето АСЕ-инхибитори от pro drug става именно в черния дроб и хора, които имат проблеми с този орган метаболизират в много по-ниска степен, което налага корекция на дозировката. Липофилността на отделните препарати също е от значение. За по-голяма ефективност по отношение на тъканната РАС са необходими по-липофилни препарати, какъвто например е фозиноприла, както и квинаприла. АСЕ-инхибиторите има различен плазмен полуживот – от 2 h за каптоприл, 11-12 h за еналаприл и лизиноприл, до 25-30 h за периндоприл. Повечето представители се отделят чрез бъбреците, отчасти в непроменен, отчасти в метаболизиран вид. АСЕ инхибиторите се елиминират предимно чрез бъбреците. Част от трандолаприла и фозиноприла се излъчват с фекалиите. Препаратите с двойно елиминиране (чернодробно и бъбречно) са предпочитани при пациенти с бъбречни и чернодробни увреждания. От фармакокинетичните параметри за терапията са важни: onset (началото на действието) и duration (продължителността на действие). С изключение на каптоприла, който има onset < 30 min, всички препарати започват да действат 1 час след пероралната употреба. В голямата си част те имат 24-ово действие и период на пикова активност между 2 и 6 часа. Това позволява да се дозират един път дневно.  Фармакодинамика: Антихипертинзивната активност на АСЕ инхибиторите е свързана с потискане на ангиотензин-1-конвертиращият ензим (представлява пептидилдипептидаза), с което се блокира образуването на ангиотензин ІІ - вещество с ваоконструктивно действие, който е мощен ендогенен хипертензивен фактор и също се намалява разграждането на вазодилатиращи кинини. АСЕ инхибиторите повлияват както ендогенната (ренална), така и локалната (тъканна или паракринна) ренин-ангиотензинова система. Това е свързано със следните факти: Установено е, че ангиотензин 1 се превръща в активен ангиотензин ІІ не само на бъбречния ренин, но и от екстраренално продуцирания ренин. Рениновият ген се експримира освен в бъбреците и в други органи, което се отнася и за гена на ангиотензиногена. Освен чрез пряко действие върху ангиотензиновите рецептори в съдовите миоцити ефектите на ангиотензин ІІ се осъществява и чрез пре- и постсинаптично модулиране на адренергичните синапси, както и чрез стимулиране на алдостероновата секреция и простагландиновата синтеза. Блокирането на бета-1-адренорецепторите в юстагломеруларният апарат на бъбреците води до намаляване на рениновата секреция. Най-често се прилагат като антихипертензивни средства блкерите на ангиотензин-1-конвертиращият ензим (каптоприл, еналаприл, лизионоприл и др.). Освен това АСЕ-инхибиторите действат и на трета система – калекреин-кининовата система, защото ангиотензин-1-конвертиращият ензим е иодентичен с киназа ІІ, която разгражда кинините. Това води до натрупване на неметаболизирани кинини със силен съдоразширяващ ефект. Това обеснява и нефротропната активност на тези лекарства. Тъй като кинините (например продуктът на плазменият калекреин брадекинин), имат силен съдоразширяващ ефект, потискането на тяхното разграждане води до вазодилатация. Освен това АСЕ-инхибиторите стимулират продукцията на други вазодилататорни субстанции – простагландини, азотен окис и др. В резултат на тяхното действие се потиска освобождаването на норадреналин от симпатиковите нервни окончания. Понижава се и секрецията на алдостерон от надбъбречната кора, което води до задръжка на вода и соли. Във връзка с излседванията на тази група продукти бяха получени нови данни за ренин-ангиотензиновата система и за калекреин-кининовата система. АСЕ-инхибиторите повишават значително капацитета за физическо натоварване, намаляват леявокамерният теледиастолен размер и систоличното артериално налягане. В сравнение с тези инхибитори дигоксинът не повлиява знчително физическият капацитет и размерите на сърцето, но повишава аретриалното налягане. Чрез повлияването на тъканната ренин-ангиотензинова система АСЕ инхибиторите проявяват още органопротективен и органотерапевтичен ефект (което е доказано при сърдечна недостатъчност) върху кръвоносните съдове, миокарда и бъбреците. Те повлияват благоприятно микардната хипертрофия и бъбречната функция, потискат реперфузионните аритмии, намаляват зоната на инфаркта, намаляват честотата на инсултите и миокардният инфаркт. Друг принцип за непрекъснато потискане на ренин-ангиотензин-алдостероновата система е чрез прилагане на предсърдния натриуретичен пептид (ANP). С добър лечебен ефект е и препаратът UK 79300, който имхибира атреопептидазата и повишава нивото на ANP. Инхибиторите на конвертиращият ензим, приложени самостоятелно или в комбинация с диуретици, не взаимодействат с хемостазните сърдечно съдови реакции. Тези препарати дилатират както еферентните, така и аферентните гломерулни артериоли в бъбреците и понижават гломерулното хидростатично налягане, без да променят бъбречното оросяване и гломерулният филтрат. При болни с диабет те нямат нефропротективен ефект. АСЕ-инхибиторите разширяват артериалните и венозните съдове, понижават артериалното налягане чрез намаляване на периферното съдово съпротивление, без да повлияват минутният сърдечен обем, честотата и силата на сърдечните съкращения. Тези препарати понижават артериалното налягане не само чрез намаляване на левокамерното следнатоварване, но и чрез редуциране на масата на миокарда и дебелината на сърдечните стени. Обратното развитие на миокардната хипертрофия се наблюдава след 3-4 месечно лечение с препарат от тази група. Също така благоприятно повлиява съдовото ремоделиране. Обратното развитие на хипертрофията на съдовата стена при хипертония, което се установява след лечение с тези препарати е независимо от антихипертензивният ефект. То се свързва с повлияване на автокринното (паракринното) действие на ренин-ангиотензиновата система и прякото действие върху съдовите и сърдечните миоцити. Ангиотензинконветиращите средства имат много добър ефект като вазодилататори прио по-леки форми на сърдечна недостатъчност. Инхибирането на АСЕ води до понижено образуване в тъканите и плазмата на вазоконстрикторното вещество ангиотензин II. Това води до понижаване на секрецията на алдостерон и така се увеличава серумната концентрация на калия. Прекъсването на отрицателната обратна връзка между ангиотензин II и секрецията на ренин води до засилване на активността на ренина в плазмата. Тъй като АСЕ разгражда също и брадикинина, който е вазодепресорен пептид, инхибирането на АСЕ също води и до засилена активност на локалната система каликреин-кинин (което довежда до активиране също и на простагландиновата система). Вероятно този механизъм се включва в антихипертензивното действие на АСЕ инхибиторите и причинява определени странични ефекти. Потискат пролиферацията на съдовата интима и така потискат атерогенезата. Експерементални данни доказват техния подобряващ оросяването и метаболизма на сърцето ефекти при условия на исхемия. Потискат реперфузните аритмии, намаляват зоната на инфаркта. Повишават качеството и продължителността на живота на пациентите. Нямат неблагоприятен ефект върху мастната, въглехидратната и уратната обмяна, не понижават серумното ниво на калия. Антихипертензивният ефект на тази група средства е по-силно изразен при повишена плазмена ренинова активност, което се открива при около 15% от болните с есенциална хипертония. При хипертониците се наблюдават често понижена чувствителност към инсулина, което води до повишено серумно инсулиново ниво. Това се повлиява благоприятно от тази група препарати. Намаляват честотата на инсултите и миокардният инфаркт при пациенти с хипертония – кардиоперотективен ефект, първична профилактика на сърдечносъдовите рискове. Повишават качеството и продължителността на живота на пациентите. Техният кардио- и васкулопротективен и репаративен ефект обяснява това. Показания: Артериална хипертония и застойна сърдечна недостатъчност. Прилагат се също така и при систулна левокамерна дисфункция без или със сърдечна недостатъчност от най-леката (клас І по NYHA) до най-тежката (клас IV по NYHA). Има данни за благоприятно повлияване на миокардна хипертрофия при лечение с тях. АСЕ-нхибиторите се използват също за лечение на малигнена и реноваскуларна хипертония с изключение на пациентите с билатерална ренална стеноза или солитарен бъбрек. Наред с бета-блоерите, диуретиците и калциевите антагонисти, АСЕ-инхибиторите са средства на първи избор в терапията на хипертонията. Те се прилагат самостоятелно, за лечение на лека и умерена хипертония, както и в лекарствени комбинации с диуретици (ко-ренитек – комбинация на еналаприл и диуретик и принзид, съдържащ лизиноприл и диуретик), калциеви антагонисти (тарка – камбинация на трандолаприл и верапамил) и др. при тежки и резистентни на друго лечение хипертонии. АСЕ-инхибиторите са особено подходящи антихипертензивни средства при пациенти със сърдечна недостатъчност, левокамерна хипертрофия, диабет и диабетна нефропатия, състояния след миокарден инфаркт, нарушения в липидната обмяна и др. За лечение на конгестивна сърдечна недостатъчност се използват: Benazepril, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Ramipril, заедно с диуретици и дигиталис се изплзват за лечение на конгестивна сърдечна недостатъчност, която не отговаря на нормална терапия. Каптоприл се използва за лечение на конгестивна сърдечна недостатъчност с ляво десен шънт, която не отговаря на стандартбната терапия. АСЕ-инхибиторите се използват също за лечение на хипетония и ренални кризи при склеродерния. Лечение на асимптоматична дисфункция на левия вентрикул – Еналаприл се прилага когато ракцията на изтласкване падне под 35% при клинично стабилни пациенти, които са асимптоматични. Лечение на лявокамерна дисфункция след прекаран миокарден инфаркт – използва се каптоприл когато фраклцията на изтласкване падне под 40 % при клинично стабилни пациенти. Лечение на диабетна нефтропатия – каптоприл може да бъде използван за лечение на диабетна нефропатия при пациенти с тип І и инсулин-зависим диабет. Каптоприла намалява прогресията на диабетната нефроатия като при норматензивни така и при хипертензивни диабетици. Диабетната нефропатия е манифестирана ако уринната протеинна екскреция е над 500 mg за 24 h. Максимална ефективност се наблюдава при пациенти със стойности на серумния креатинин над 1,5 мг/дл. Приложение: Лечението с АСЕ инхибитори стартира с ниски дози. В случай че пациентът покаже добра поносимост към препарата, терапевтичният ефект се постига чрез постепенно повишаване на дозата. Така се предотвратяват нежеланите ортостатични явления, както и свързаната до голяма степен с тях миокардна исхимия. Дозирането се съобразява с КК. Като антихипертензивни средтва АСЕ-инхибиторите се приоагат перорално, на 12-24 h. Повечето пациенти се повлияват от относително ниски дози, които се отнасят добре. Взаимодействия: Не е желателноп приемането им с калий-запазващи диуретици и въбще вещества съдържащи калиеви соли поради риск от хиперкалиемия. АСЕ-инхибиторите не трябва да се консумират заедно с банан поради високото му съдържание на К+ поради риск от развитие на хиперкалиемиея. Има взаимодействия с НПВС – едновременната употреба на двата класа ще редуцира антихипертензивният ефект на АСЕ-инхибиторите, поради инхибиране на реналната простагландинова синтеза и/или натриево-водна задръжка. При хипертониците се наблюдава често понижена чувствителност към инсулина, което води до повишаване на серумното инсулиново ниво. Това се повлиява благоприятно от тази група препарати. Засилват литиевата токсичност. Налага се корекция в дозировката на литиевите препарати. Има взаимодействия със циклоспорин. Костномозъчни депресанти – едновмременната има употреба с АСЕ-инхибитори може да има за последствие разситие на потенциално фатална хеутропения/агранулоцитоза. Естрогени – антихипертензивният ефект на АСЕ-инхибиторите се намалява поради задръжка на вода предизвикана от естрогените. Симпатикомиметиците редуцират антихипертензивният ефект на АСЕ-инхибиторите. Тетрациклин, други лекарства, които взаимодействат с магнезий-едновремената употреба на тези препарати с квиназеприл ще редуцира тяхната абсорбция. АСЕ инхибиторите потискат разграждането на алкохола. Противопоказания: Повишена чувствителност към АСЕ инхибиторите, Анамнестични за ангиоедем, хередитарен ангиоедем, идеопатиен ангиоедем, Бронхиална астма, Захарен диабет, Коронарна недостатъчност, Хематологични заболявния, Двустранна стеноза на бъбречните артерии, Костномозъчна депресия, Цереброваскуларна недостатъчност, Стеноза на реналната артерия Наличие в организма на бъбречен трансплантант Нарушения на реналната функция Нарушение на хепаталната функция за тези представители които се метаболизират в черният дроб Консумация на алкохол, Хиперкалиемия, Ко-медикация с калиеви соли и калий запазващи диуретици (поради риск от развитие на хиперкалиемия), Лактация, бременност (риск от бъбречни увреждания на плода). В случай, че бъде установена бременност, терапията с АСЕ инхибиторите трябва да бъде спряна незабавно. АСЕ инхибиторите преминават диаплацентарно и могат да предизвикват увреждане на плода и новороденото (артериална хипотония, анурия, бъбречна недостатъчност, хипоплазия на черепа) и дори смърт, особено ако бъдат приемани през втория и третия триместър на бременността. С повишено внимание се назаначава при пациенти с нарушени бъбречни функции. Нежелани реакции: Приложени в оптимални дози, АСЕ-инхибиторите се понасят добре от пациенти и рядко предизвикват сериозни нежелани реакции. Предизвикват суха кашлица (в 10 до 30% от случаите), кожни обриви, сърбеж, артралгия, миалгия, еозинофилия, промяна във вкуса, повдигане, диспепсия, обърканост, сънливост (или безсъние), главоболие, световъртеж, хиперкалиемия, (рисков фактор при пациенти с увредени бъбречни функции, прием на калий-съхраняващи диуретици), ортостатична хипотония (при 5-10%), хипотензивни реакции (особено при лечение с диуретици), тахикардия, ретростернални болки, стенокардни пристъпи; ангионевротичен едем (при1%), които при обхващане на езика и ларинкса е животозастрашаващ, който може да се развива за часове, до няколко дни от началото на терапията; много рядко промени в кръвната картина – повишени плазмени нива на калий, креатинин и урея, а също така и протеинурия. Както калциевите антагонисти, така и инхибиторите на конвертиращия ензим не предизвикват изразени промени в плазмените липиди. АСЕ-инхибиторите повлияват някои лабораторни тестове: Реналната визуализация на бъбреците с йодхипурат или друг радионуклетид може да бъде затруднена по време на терапия с АСЕ-инхибиторите. Каптоприл може да предизвика фалшиво (+) резултати на уринарния ацетонов тест. Фозиноприл може да предизвика отчитане на фалшиво ниски дигоксинови нива, което трябва да се има предвид при лечение на дигоксинова интоксикация. Всички АСЕ-инхибитори могат да повлияят стойностите на: Серумната алкална фосфатаза Серумния билирубин Антинуклеарните антитела Кръвна урея Хематокрит Хемоглобин Серумен натрий Предозиране: Най-често срещаният симптом е хипотонията. Лечението включва суппоративни мерки. Първата мярка е коригиране на хипотонията първо чрез приложение на обемозаместители и ако е необходимо и на симпатикомиметици. Каптоприл, Еналаприл и Лизиноприл могат да се премахнат чрез хемодиализа перитонеална диализа. Особено внимание е необходимо при използване на АСЕ-инхибитори и полиакрилонитрил диализатори поради възможност за развитие на тежкостепенни и понякога фатални реакции които включват: гадене и повръщане, абдоминални крапи, тежкостепенен ангиедем, нарушения в дишането и тежкостепенна хипотония. В тези случаи диализата се прекратява и се пристъпва към лечение на анафилаксията. Класификация: Към инхибиторите на ангитензин-1-конвериращия ензим се отнасят две групи лекарствени средства. Едната група включва съединения, при които една транспортна молекула (предлекарство, prodrug) в организма се метаболизира до активно съединение. Към втората група се отнасят съединения, които не се превръщат в активни метаболити. Към първата гупа се отнасят препаратите: Benazepril, Cilazepril, Enalapril, Fosinorpil, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Trandolapril с продължителност на действието около 24 h, и които в организма се метаболизират до активни метаболити (съответно беназеприлоат, цилазеприлат, еналаприлат, фозиноприлат, периндоприлат, квинаприлат, рамиприлат и трандолаприлат). Към втората група се отнасят препаратите: Captopril (с продължителност на действието около 8 h) и Lisinopril. АСЕ-инхибитори които не се превръщат в метаболити. Тук се отнасят: Х  имизъм на каптоприл: Каптоприлът е съдържащ сулфхидрилна група аналог на С-терминалният дипептид на ангиотензин І. Първият орално приложим АСЕ инхибитор Captopril (Capoten) e създаден след модификация на D-2-метилсукцинил-L-пролина, чрез замяна на карбоксилната група в молекулата, със сулф-хидрилна (-SH). Каптоприлът е дипептиден аналог, докато повечето по-нови поколения АСЕ инхибитори са трипептидни аналози.Химическото наименование на каптоприла е 1-[(2S)-3-Меркапто-2-метил-пропаноил] пиролидин-2-карбоксилова киселина; 1-(3-меркапто-2-метил-пропионил)-L-пропилин. Получаване на Captopril:  |