КНИГА Онихомикозы. Грибковые инфекции ногтей. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. (в word). КНИГА Онихомикозы. Грибковые инфекции ногтей. Сергеев Ю.В., Серг. Гэотар медицина
 Скачать 2.65 Mb.
|
|
Глава 4 ЛЕЧЕНИЕ ОНИХОМИКОЗОВ 4.1. ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ОНИХОМИКОЗОВ Существует много средств и методов лечения онихомикозов, и все они прямо или косвенно направлены на удаление этиологического агента - патогенного гриба из пораженных ногтей. Этиотропная терапия - единственный эффективный подход к лечению грибковых инфекций ногтей. 4.1.1. Виды этиотропной терапии Этиотропное лечение онихомикозов бывает или местным, когда противогрибковый препарат наносят на пораженный ноготь, или системным, когда препарат назначают внутрь. Местное и системное воздействие имеет свои преимущества и недостатки и свой перечень показаний и ограничений. Приведем главные характеристики существующих средств местной и системной терапии и методик их применения, а также основания для их назначения. Местная терапия позволяет создавать на поверхности ногтя очень высокие концентрации противогрибкового препарата. Такие концентрации, фунгицидные для большинства возбудителей онихомикоза, невозможно создать при системном назначении, поскольку это было бы сопряжено с токсическим действием на организм больного. При местном нанесении препарат не всасывается в системный кровоток, поэтому такое лечение безопасно. Главное преимущество местной терапии - отсутствие побочных и токсических эффектов, наблюдаемых при применении системных препаратов. Недостатком местной терапии является то, что при нанесении препарата на поверхность ногтя он не всегда достигает возбудителя - гриба, расположенного в ногтевом ложе и тем более в матриксе. Чтобы подвести препарат к зараженному ногтевому ложу при явлениях гиперкератоза, прибегают к вспомогательным средствам - кератолитикам, удалению ногтевой пластинки, чистке ложа. Если затронут матрикс, то лечение местными средствами заведомо неэффективно. Кроме того, местная терапия более трудоемка. При поражении многих или всех ногтей целесообразно назначать системные препараты. Системная терапия обеспечивает проникновение препаратов в ногти через кровь. Хотя она не позволяет сразу создавать в ногте такие высокие концентрации, как при местном нанесении, поступление препарата в ногтевое ложе и в матрикс при системной терапии гарантировано. Кроме того, многие системные препараты накапливаются в матриксе ногтя в количествах, намного превосходящих минимальные подавляющие концентрации (МПК), и способны сохраняться там после окончания лечения. Ограничением системной терапии является риск побочных, а иногда токсических явлений, связанный с многомесячным приемом препаратов. Беременным и кормящим матерям, лицам с заболеваниями печени или лекарственной аллергией системная терапия не показана. С появлением современных противогрибковых препаратов и прогрессивных методик их применения риск развития побочных и токсических эффектов значительно сократился. О комбинированной терапии мы говорим тогда, когда местное лечение сочетают с системным. Цели комбинированной терапии могут быть различными. Чаще всего местное лечение сочетают с системным для того, чтобы уменьшить дозы и сократить сроки назначения системного препарата, тем самым снижая вероятность побочных эффектов. Кроме того, местные препараты можно использовать для профилактики рецидивов после лечения системным препаратом. Наконец, назначение местного препарата может расширяться по этиологическим показаниям к применению системного препарата более узкого спектра действия. 4.1.2. Выбор вида терапии Для выбора вида терапии мы считаем основными клинические характеристики онихомикоза. Определяют подход к лечению такие немаловажные условия, как общее состояние больного, сопутствующие заболевания и их терапия, а также согласие пациента и предпочтение им тех или иных методик. Наличие препаратов, стоимость лечения и некоторые другие параметры тоже должны быть учтены, чтобы лечение было эффективным, безопасным и удобным для больного и врача. Клинические характеристики онихомикоза включают его клиническую форму (одну из четырех), степень и характер поражения ногтя: площадь измененной ногтевой пластинки, вовлечение матрикса, выраженность гиперкератоза, онихолизиса, наличие дистрофических изменений, а также число пораженных ногтей. Следует помнить, однако, что помимо клинических характеристик и других общих показателей существует множество других подчас не менее важных факторов, и вид терапии определяется отдельно для каждого больного. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Андриасян Г.К. Грибковые заболевания ногтей. М., Медгиз, 1951. 2. Аравийский А.Н. Дерматомикозы. В кн.: Многотомное руководство по дерматовенерологии. Том 2. Медгиз, 1961. 3. Ариевич A.M. Основные принципы лечения грибковых поражений ногтей. Экспериментальные и клинические исследования Ленинградского дерматовенерологического института. Том V. Л., 1945. 4. Ариевич A.M., Шецирули Л.Т. Патология ногтей. Тбилиси, Мецниереба, 1976. 5. Белуха У.К., Лукьянова А.С., Шеина Р.А. Онихомикозы, ближайшие и отдаленные результаты их лечения. В кн.: Вопросы патогенеза и терапии кожных и венерический заболеваний. Сб. научных трудов. Ташкент, 1989, 51-55. 6. Голод М.С. Критерии излеченности больных онихомикозом. Вопросы микологии, вып. 9. Свердловск, 1974, 114-117. 7. Лещенко В.М. Лечение онихомикозов. Фельдшер и акушерка, 1971, 6, 25-28. 8. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Онихомикозы: современные подходы к лечению. Новый медицинский журнал, 1997, 2, 25-28. 9. Скрипкин Ю.К., Суколин Г.И. Принципы лечения больных микозами стоп. Вести, дерматол., 1996, 6, 61-63. 10. Daniel C.R. 3rd. Traditional management of onychomycosis. J. Am. Acad. Dermatol., 1996, Sep 35:3, Pt 2 S21-25. 11. Effendy I. Therapeutic strategies for onychomycosis. J. Eur. Acad. Dermatol., 1995, 4 (Suppl. 1): 3-10. 12. Gupta A.K., Scher R.K., De Doncker P., Sauder D.N., Shear N.H. Onychomycosis. New therapies for an old disease. West. J. Med., 1996, Dec 165:6, 349-351. 13. Hay R., Baran R., Hanecke E. Fungal and other infections involving the nail apparatus. In: Diseases of nails and their management. Ed. 2. Eds. Baran R., Dawber R. P. R. Blackwell Science, 1994. 14. Hull P.R. Onychomycosis-treatment, relapse and re-infection. Dermatology, 1997, 194, Suppl. 1: 7-9. 15. Odom R.B. New therapies for onychomycosis. J. Am. Acad. Dermatol., 1996, Sep 35:3, Pt 2, S26-30. 16. Pierard G.E., Arrese-Estrada J., Pierard-Franchimont C. Treatment of onychomycosis: traditional approaches. J. Am. Acad. Dermatol., 1993, Jul 29:1 S41-45. 17. Roseeuw D., De Doncker P. New approaches to the treatment of onychomycosis. J. Am. Acad. Dermatol., 1993, Jul 29:1, S45-50. 18. Zaias N., Click В., Rebell G. Diagnosing and treating onychomycosis. J. Fam. Pract., 1996, May 42:5, 513-518. 4.2. СИСТЕМНАЯ ТЕРАПИЯ ОНИХОМИКОЗОВ Системная терапия - самое эффективное и надежное лечение онихомикозов. К системной терапии прибегают тогда, когда лечение местными средствами оказывается неэффективным. ПОКАЗАНИЯ К СИСТЕМНОЙ ТЕРАПИИ Клинические характеристики онихомикоза: клиническая форма: дистально-латеральная (поздние стадии), проксимальная, тотальная; поражение более половины ногтя; вовлечение в процесс матрикса; выраженные изменения ногтя (гиперкератоз, онихолизис); поражение более 2-3 ногтей Неэффективность местной терапии Сочетание онихомикоза с распространенным поражением кожи или волос Хотя системная терапия чаще всего обеспечивает излечение онихомикоза, ее применение сопряжено с рядом трудностей. При системном назначении препарат попадает в ногти не сразу, а сначала преодолевает многочисленные препятствия. Его концентрация в ногтях оказывается гораздо меньше, чем при местном нанесении. Чтобы эта концентрация стала эффективной, т.е. уничтожала грибы или подавляла их рост, можно, во-первых, повысить концентрацию в результате увеличения дозы препарата. Однако повышение дозы увеличит риск побочных и токсических эффектов. Для преодоления этих трудностей используют новейшие препараты, накапливающиеся в ногте при повторном назначении. Во-вторых, можно выбрать препарат, который эффективен и в небольшой концентрации. Современные препараты с очень низкими МПК для возбудителей онихомикоза отвечают этому требованию. 4.2.1. Системные противогрибковые препараты Системных антимикотиков всего 8. Из них при лечении онихомикозов широко применяются гризеофульвин, тербинафин, кетоконазол и итраконазол, а флуконазол в настоящее время внедряется в терапию. Все эти препараты назначают внутрь. Главные критерии, определяющие эффективность системного противогрибкового препарата при онихомикозе: - противогрибковая активность и спектр действия; - фармакокинетика (способность быстро проникать в ногти, накапливаться и задерживаться в них); - безопасность. Не все средства системной терапии удовлетворяют каждому из этих критериев. При их назначении следует принимать во внимание особенности каждого случая онихомикоза, состояние больного, сопутствующие заболевания и их терапию. Ниже мы приведем основные характеристики каждого препарата. 4.2.1.1. Гризеофульвин Противогрибковый антибиотик гризеофульвин - первый системный препарат для лечения дерматофитных инфекций. Гризеофульвин используется в лечении онихомикозов более 30 лет. Гризеофульвин действует только на дерматофиты, МПК для них находится в пределах 0,1-5 мг/л. Гризеофульвин не полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, всасывание улучшается при приеме с пищей. Для того чтобы улучшить всасывание, были разработаны микронизированные (мелкодисперсные) и ультрамикронизированные формы. Прием 500 мг гризеофульвина обеспечивает максимальные концентрации 0,5-2,0 мг/л, что не всегда превышает МПК. Лечение онихомикозов обычно проводят гризеофульвином в дозе 1000 мг/сут. В крови гризеофульвин частично связывается с белками плазмы. Метаболизм осуществляется в печени, более трети препарата выводится с калом. Хотя гризеофульвин - липофильное вещество, способное накапливаться в тканях, сродство к кератину у него довольно низкое. Через 48-72 ч после отмены препарата его уже не обнаруживают в роговом слое, поэтому лечение онихомикозов гризеофульвином проводят постоянно, до отрастания здоровой ногтевой пластинки. В целом кинетика гризеофульвина в ногте мало исследована. Гризеофульвин для приема внутрь выпускается в 1аблетках и в форме пероральной суспензии. Таблетки содержат 125 или 500 мг гризеофульвина, в упаковке 25 или 1000 таблеток по 125 мг, 25 или 250 таблеток по 500 мг. В 1 мл суспензии содержится 0,1 г гризеофульвина. Формы с улучшенным всасыванием включают микронизированный гризеофульвин (гризеофульвин-форте), выпускаемый в таблетках по 125, 250 или 500 мг, и ультрамикронизированный гризеофульвин в таблетках по 125 мг. В последние десятилетия наиболее широко применяются микронизированные формы. Дозу гризеофульвина устанавливают в соответствии с возрастом и массой тела пациента. Суточная доза для взрослых микронизированной формы гризеофульвина при онихомикозе составляет от 500 до 1000 мг (в 2-4 приема), но не менее 10 мг/кг. Продолжительность лечения составляет при поражении ногтей на руках около 4-6 мес, на ногах - от 9 до 12, иногда до 18 мес. Для детей с массой тела менее 25 кг суточную дозу назначают из расчета 10 мг/кг (или в 2 приема по 5 мг/кг), детям с массой тела более 25 кг дают 250-500 мг/сут. В целом не рекомендуется назначать гризеофульвин для лечения онихомикозов у детей. При лечении ультрамикронизированным гризеофульвином дозу снижают на треть и даже наполовину. При назначении гризеофульвина с другими препаратами следует учитывать их возможное взаимодействие. Барбитураты снижают всасывание гризеофульвина. Гризеофульвин ослабляет действие непрямых антикоагулянтов, снижает концентрации циклоспорина. Следует помнить, что гризеофульвин может значительно ослаблять действие гормональных контрацептивов. Наиболее распространенные побочные эффекты при приеме гризеофульвина - тошнота, иногда рвота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, головная боль и головокружение. Кроме того, гризеофульвин обладает фотосенсибилизирующим свойством. К токсическим эффектам относят действие на печень, а также редкие случаи агранулоцитоза. Гризеофульвин не назначают беременным и кормящим матерям. 4.2.1.2. Тербинафин (ламизил) Тербинафин - синтетический препарат из класса аллиламинов, используется в терапии онихомикозов с начала 90-х годов. Средняя МПК тербинафина для дерматофитов не превышает 0,06 мг/л. Кроме того, in vitro тербинафин действует на многие другие плесневые грибы. Эффективность тербинафина при недерматофитных плесневых инфекциях неизвестна. Многие дрожжевые грибы, в частности Candida albicans, устойчивы к тербинафину в МПК до 128 мг/л. Тербинафин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, прием пищи не влияет на всасывание. Пиковые концентрации в плазме составляют при дозах 250 и 500 мг около 0,9 и 1,7-2 мг/л соответственно. Это намного превышает МПК для чувствительных грибов. Концентрации прямо зависят от дозы и повышаются при ее повышении и при повторном назначении препарата. В крови тербинафин связывается с белками всех фракций плазмы и с форменными элементами. Тербинафин метаболизируется в печени. Известно 15 его метаболитов, все они неактивны. С мочой выводится около 80% препарата. Недостаточность функции печени или почек замедляет выведение. На дистальных краях ногтей тербинафин появляется в среднем на 8-й неделе от начала лечения. Тербинафин проникает в ногтевую пластинку преимущественно через матрикс, но также и через ногтевое ложе. После отмены лечения тербинафин в эффективных концентрациях задерживается в ногтях на 4-6 нед. Тербинафина гидрохлорид для приема внутрь выпускается в таблетках по 125 и 250 мг, в упаковке 14 или 28 таблеток. При лечении онихомикозов, вызванных дерматофитами, тербинафин применяют в дозе 250 мг/сут. В последние годы тербинафин назначают короткими курсами: при инфекциях ногтей на руках на срок 6 нед (1,5 мес), при инфекциях ногтей на ногах на срок 12 нед (3 мес). Изучена эффективность тербинафина в дозе 500 мг в день в течение 3 мес при кандидозе ногтей. Возможна пульс-терапия тербинафином в дозе 500 мг/сут однонедельными курсами в течение 3-4 мес. Дозы для детей составляют при массе тела до 20 кг 62,25 мг (половина таблетки 125 мг), до 40 кг - 125 мг, детям с массой тела более 40 кг дают полную дозу. Опыт лечения детей тербинафином ограничен. При назначении тербинафина следует учитывать его возможное взаимодействие с препаратами, метаболизируемыми печенью. Рифампицин снижает, а циметидин и терфенадин увеличивают концентрации тербинафина. Наиболее распространенные побочные эффекты при лечении тербинафином включают тошноту, ощущение переполнения или боль в животе, иногда снижение аппетита. Описаны потеря или изменение вкуса во время лечения. Помимо диспепсических явлений, при лечении тербинафином может развиться крапивница. Токсические эффекты - гепатотоксичность, агранулоцитоз, повреждения органа зрения и некоторые другие встречаются очень редко. Не следует назначать тербинафин лицам с заболеваниями печени. При почечной недостаточности следует снизить дозу тербинафина наполовину при клиренсе креатинина, превышающем 50 мл/мин. Тербинафин не назначают беременным и кормящим матерям. 4.2.1.3. Кетоконазол (низорал, ороназол) Этот синтетический препарат из класса азолов стали применять в лечении микозов с конца 70-х годов. Кетоконазол обладает широким спектром действия. Средняя МПК для дерматофитов составляет около 0,1-0,2 мг/л, для Candida albicans - около 0,5 мг/л. Многие плесневые грибы - возбудители недерматофитного онихомикоза устойчивы к кетоконазолу. Кетоконазол не полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Всасывание хуже при сниженной кислотности и улучшается при приеме с пищей. Прием 200 мг кетоконазола приводит к созданию пиковой концентрации в плазме около 3 мг/л, прием 400 мг - 5-6 мг/л. Эти концентрации превышают МПК для чувствительных возбудителей. В крови кетоконазол почти полностью связывается с белками плазмы, интенсивно метаболизируется в печени. Метаболиты неактивны, большая часть их выводится с калом. Кетоконазол обладает высоким сродством к кератину. В ногти препарат попадает через матрикс и ногтевое ложе, его можно обнаружить на 11-й день от начала лечения. Хотя кетоконазол, по-видимому, задерживается в ногте на некоторое время после прекращения лечения, кинетика препарата в ногте исследована недостаточно. Кетоконазол для приема внутрь выпускается в таблетках по 200 мг, в упаковке 10, 20 или 30 таблеток. При онихомикозах кетоконазол назначают в дозе 200 мг/сут. Препарат лучше принимать во время еды. Лечение занимает 4-6 мес при онихомикозах кистей и 8-12 мес при онихомикозах стоп. Детям с массой тела от 15 до 30 кг кетоконазол назначают по 100 мг (полтаблетки). Детям с большей массой тела дают полную дозу. В целом не следует применять кетоконазол для лечения онихомикозов у детей. При назначении кетоконазола необходимо учитывать его возможное взаимодействие со многими препаратами. Антациды и средства, снижающие желудочную секрецию, препятствуют всасыванию кетоконазола. Кетоконазол увеличивает период полужизни антигистаминных средств терфенадина, астемизола, а также цизаприда; совместное использование этих препаратов может привести к развитию аритмии. Кетоконазол увеличивает период полужизни мидазолама, триазолама, циклоспорина и потенцирует эффект непрямых антикоагулянтов. Концентрации кетоконазола снижаются при его назначении с рифампицином и изониазидом, изменяются при использовании с фенитоином. Распространенные побочные эффекты кетоконазола включают тошноту, реже рвоту, снижение аппетита. Принимая препарат во время еды или на ночь, можно избежать этих явлений. Основной токсический эффект кетоконазола состоит в его действии на печень. Повышение концентрации печеночных трансаминаз в ходе лечения наблюдают у 5-10% больных, принимающих кетоконазол. Если эти явления становятся постоянными или усиливаются, препарат надо отменить. Тяжелые повреждения печени встречаются редко, но при длительном лечении онихомикоза их вероятность увеличивается. Влияние кетоконазола на метаболизм стероидов в организме человека может обусловить изменения уровней холестерина и стероидных гормонов в крови, но клинически эти изменения никак не проявляются. Не следует назначать кетоконазол беременным и кормящим матерям. |