МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
 Скачать 6.25 Mb.
|
|
14.4 ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА 14.4.1. ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ ГЦК В клиническом плане ГЦК представляет собой опухоль с очень высокой злокачественностью. Ее ведущие симптомы — боли в животе, похудание, асцит и желтуха. После появления первых клинических признаков заболевание быстро прогрессирует. Наряду с локальным ростом и метастазированием в печень возникают очаги отсева в легких, диафрагме, костях, надпочечниках, головном мозге, брюшине. Основными причинами смерти являются раковая кахексия, печеночная недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения и (редко) разрыв опухоли. Прогноз зависит главным образом от размеров опухоли, числа очагов опухолевого роста и тяжести предшествующего цирроза печени (классификация по Чайльд-Пью). Существует прогностическая корреляция и с другими факторами, например, с возможным прорастанием сосудов, наличием капсулы опухоли, тромбозом воротной вены, печеночной энцефалопатией, уровнем АФП. По данным крупного исследования, проведенного японскими авторами, средняя выживаемость 229 больных с распространенными формами ГЦК, у которых уже имелись клинические симптомы, связанные с опухолью, и которым больше нельзя было проводить дифференцированную терапию, составила всего 1,6 мес. Напротив, при небольших размерах опухоли и компенсированном циррозе печени (класс А по Чайльд-Пью) выживаемость больных значительно лучше. По результатам 3 исследований, включавших в общей сложности 103 пациента, не получавших лечения, несмотря на небольшие (3—9 см в диаметре) одиночные опухоли, годичная выживаемость составила 81—91%, трехлетняя — 13—21%. На основании этих данных Okuda, (рис. 79) и Yamanaka выделили стадии ГЦК, позволяющие дифференцированно подходить к лечению больных и оценке прогноза. Особая гистологическая форма ГЦК (фиброламеллярная карцинома) встречается чаще у молодых больных и имеет более благоприятный прогноз. 14.4.2. ПРОФИЛАКТИКА  У больных с хроническими диффузными поражениями печени (особенно с манифестными формами цирроза печени) заметно выше риск развития ГЦК. Так, частота ежегодного возникновения ГЦК у больных с манифестными формами цирроза печени составляет 3—6%. Риск развития ГЦК зависит от этиологии и длительности заболевания печени, а также от его активности. Наиболее частыми причинами ГЦК в западноевропейских странах служат хронический гепатит В (в том числе и в ассоциации с гепатитом D) (22%), гепатит С (36%), токсические алкогольные поражения печени (45%). Относительный риск развития ГЦК у больных токсическим алкогольным гепатитом составляет 5 (если принять эти показатели у здоровых за 1), у пациентов с гепатитом В — 11 и у больных гепатитом С — 23. Риск возникновения ГЦК значительно возрастает при инфицировании ВГВ в перинатальном периоде и раннем детском возрасте, а также при сочетании нескольких факторов риска (хронический гепатит В и С или хронический гепатит С и злоупотребление алкоголем). Это относится и к афлатоксину, играющему, в частности, этиологическую роль в Африке и Китае, а также к никотину. Повышенный риск развития ГЦК отмечается, кроме того, у больных гемохроматозом и у пациентов с дефицитом сц-ан-титрипсина. При других метаболических заболеваниях печени (например, при болезни Вильсона), а также первичном билиарном циррозе и аутоиммунном гепатите ГЦК наблюдается редко. Риск возникновения ГЦК коррелирует не только с этиологией заболеваний печени, но и с их тяжестью и продолжительностью. Так, у здоровых носителей ВГВ, имеющих нормальный уровень трансаминаз, риск ГЦК не повышен. У больных хроническим активным гепатитом В он возрастает до 5%, а у пациентов с манифестными формами цирроза печени — до 50%. Плохой прогноз клинически выраженных форм ГЦК делает актуальной ее профилактику. Важную роль играют уменьшение потребления алкоголя, контроль за содержанием афлатоксина в зерне в жарких странах, а также предупреждение вирусных гепатитов. К числу мер профилактики относится активная вакцинация против гепатита В, которая, как показали исследования, проведенные на Аляске, приводит к существенному снижению заболеваемости вирусным гепатитом В. Уменьшению риска инфицирования ВГВ способствуют сведение к минимуму числа гемотрансфузий, использование для переливаний аутокрови, а также применение рекомби-нантных или инактивированных нагреванием факторов свертывания крови. При уже имеющемся хроническом гепатите В или С заслуживает внимания целесообразность применения ИФН-а или других противовирусных препаратов. Последние исследования, проведенные у больных хроническим активным вирусным гепатитом С, показали, что даже при отсутствии ответа на терапию (в плане нормализации уровня трансаминаз и элиминации ВГС-РНК) у больных, получавших ИФН-а, реже возникает ГЦК. Аналоги нуклеозидов ламивудин, рибавирин и фамцикловир, уже применяемые в клинике для предупреждения реинфекции ВГВ после трансплантации печени, в будущем займут свое место и в лечении хронических вирусных гепатитов. Эффективность профилактического обследования больных, имеющих высокий риск развития ГЦК (например, пациентов с манифестными формами цирроза печени или больных с хроническими заболеваниями печени, резистентных к лечению), еще однозначно не подтверждена. Несмотря на это, следует считать целесообразным проведение (как минимум с 6-месячными интервалами) скринингового обследования таких пациентов, включающего в себя определение АФП и ультрасонографию, поскольку при раннем распознавании ГЦК современные методы лечения (по крайней мере, у ряда больных) могут оказаться успешными. Уровень АФП, превышающий 20 нг/мл, а также медленно возрастающие или колеблющиеся показатели АФП должны рассматриваться как подозрительные в отношении ГЦК. Уровень АФП, превышающий 100 нг/мл, считается характерным диагностическим признаком ГЦК, но требует исключения эмбрионально-клеточной опухоли. Диагноз уточняется с помощью ангиографии, спиральной компьютерной томографии (с липиодолом или без него), ЯМР (с оксидом железа или без него) и подтверждается пункционной биопсией под контролем ультразвукового исследования. После этого определяют тактику дальнейшего лечения. 14.4.3. ЛЕЧЕНИЕ Выбор метода лечения определяется стадией и локализацией опухоли, характером предшествующего заболевания печени, общим состоянием больного и отношением больного к тому или иному способу терапии. 14.4.3.1. ХИРУРГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ (РЕЗЕКЦИЯ, ТРАНСПЛАНТАЦИЯ) Резекция Хирургические способы лечения (в форме сегментэктомии, частичной гепатэктомии, гемигепатэктомии и трансплантации печени) считаются потенциально радикальными и потому относятся к методам выбора. Опухоль часто выявляется уже на стадии прогрессирующего роста или на фоне предшествующего цирроза печени, поэтому радикальная резекция печени оказывается возможной только у немногих больных. Частота резекций составляет в странах Западного полушария 10%, в странах Восточного полушария — 25% (применительно ко всем случаям опухоли). Внедрение в клиническую практику более совершенных методов диагностики, основанных на получении изображения (таких, как высокоразрешающая ультрасоног-рафия, спиральная КТ), особенно при скрининговых обследованиях групп повышенного риска, позволило выявлять больше больных на ранних (операбельных) стадиях опухоли (табл. 134). Частота резекции печени при ГЦК (по Z.Tang, 1985, 1989)  Клинические результаты резекции печени зависят главным образом от тяжести предшествующего цирроза и стадии опухоли. Трех- и пятилетняя выживаемость больных после этой операции, приводимая в литературе, составляет у больных с циррозом печени класса В по Чайльду, соответственно, 41 и 26%, у пациентов с циррозом печени класса А по Чайльду — 79 и 50%. Общая пятилетняя выживаемость среди 2174 больных с ГЦК в Японии составила 29%; при этом, однако, у пациентов, у которых резецированные опухоли были меньше 5 см, она возрастала до 43%. Исследования, проведенные в Азии, показали, что у тех больных, у которых опухоль обнаружена на ранней стадии, пяти- и десятилетняя выживаемость достигла, соответственно, 68 и 53% (см. табл. 134; табл. 135). Совершенствование техники операции, а также более тщательный отбор больных привели к снижению послеоперационной смертности больных. При небольших размерах опухоли и отсутствии цирроза печени она составляет лишь 1,2%. При манифестных формах цирроза печени летальность возрастает до 3—8%. Если оценивать показания к операции резекции печени с позиций ее целесообразности и риска, то «идеальными» представляются больные с одиночными опухолями печени менее 5 см в диаметре, имеющие цирроз печени класса А по Чайльду, стадию опухоли Tl-2 N0M0 и I стадию опухоли по классификации Okuda. Признаки портальной ги-пертензии (асцит), значительное повышение уровня билирубина, снижение функционального состояния цирротически измененной печени рассматриваются как относительные противопоказания к резекции печени. Эта операция не показана также больным, имеющим цирроз печени класса В и С по Чайльду, II и III стадии опухоли по Okuda, плохую проходимость основного ствола воротной вены, сопутствующие заболевания, повышающие риск операции, а также внепеченочные метастазы, особенно в лимфатические узлы ворот печени. При лапаротомии наряду с интраоперацион-ным ультразвуковым исследованием, выполняемым с целью выявления внутрипеченочных метастазов, целесообразно проводить и срочное ультразвуковое исследование лимфатических узлов ворот печени. Основная проблема, связанная с хирургическим лечением ГЦК, заключается в том, "то оставшаяся метаболическая способность печени оценивается очень приблизительно (например, на основании наличия или отсутствия цирроза печени того или иного класса по Чайльд-Пью или же по результатам печеночных функциональных тестов). Некоторые хирурги доверяют в этом плане клиренсу органических анионов (например, клиренсу индоцианового зеленого), другие — клиническим симптомам, указывающим на выраженные нарушения функции печени (асцит или желтуха). Таблица 135 Результаты резекции печени у больных с ГЦК в зависимости от размеров опухоли (по Z. Tang, 1989) Размеры опухоли Число больных Частота 5-летней выживаемости < 2 см 15 85% 2-3 см 34 82% 3-4 см 4-5 см 45 38 74% 60% Кроме того, цирротически измененная печень сама должна рассматриваться как предраковое заболевание. В связи с этим неудивительно, что после успешного хирургического удаления одиночной опухоли в другом участке печени (с частотой 20% в год) возникает новая опухоль. Таким образом, частота рецидивов в течение 5 лет после первоначальной радикальной резекции гепатоцеллюлярной карциномы достигает 80%! Чрезартериальная химиотерапевтическая эмболизация (ЧАХЭ) в предоперационном периоде хотя и способствует уменьшению размеров опухоли (и тем самым расширению возможностей резекции), все же не приводит к достоверному повышению выживаемости больных или снижению частоты рецидивов опухоли. В одном ретроспективном исследовании у больных, в лечении которых применялся этот метод, отмечалась даже более высокая частота осложнений, связанных с операцией. По данным исследования, в котором больные дополнительно принимали внутрь 5-фторурацил, выживаемость повысилась только у пациентов с хорошей функцией печени. Перспективным можно считать применение полипреноиновой кислоты, которая, как показали японские авторы, снижала риск рецидива ГЦК после резекции опухоли или инъекции этанола. Трансплантация печени Первые результаты ортотопной трансплантации печени (ОТП), проводившейся, в частности, на далеко зашедших стадиях опухоли, оказались разочаровывающими: пятилетняя выживаемость составляла 10—20%, а частота рецидивов достигала 90%. Ограниченное число донорских органов заставляет выверять самым тщательным образом показания к ОТП у больных с ГЦК. У небольшой группы больных с одиночными опухолями малых размеров (до 5 см, а в идеальном варианте — до 3 см в диаметре), а также у пациентов, имеющих не более 3 очагов опухоли менее 3 см и поражения, локализованные в одной доле, в последнее время были получены обнадеживающие результаты ОТП с четырех-пятилетней выживаемостью около 75%, т.е. вполне сравнимой с таковой при ОТП у больных с заболеваниями печени неопухолевой природы. Поскольку цирроз печени — предраковое заболевание, ОТП у больных с ранними формами ГЦК более предпочтительно, чем резекция печени. Больным с ГЦК размерами менее 5 см, имеющим цирроз печени класса А по Чайльду, показана, в первую очередь резекция печени. Пациентам, у которых ГЦК небольших размеров развилась на фоне цирроза печени класса В или С по Чайльду, лучше рекомендовать ОТП. Важную проблему, связанную с ОТП, представляют мельчайшие метастазы, остающиеся нераспознанными к моменту трансплантации печени. Для снижения риска рецидива ГЦК после ОТП целесообразно дополнительное проведение химиотерапии. Первые результаты таких исследований можно назвать многообещающими. Так, при проведении в до- и послеоперационном периоде системной химиотерапии доксорубицином пятилетняя выживаемость больных без рецидива опухоли составила 49%. Эти результаты можно считать особенно обнадеживающими, поскольку 11 из 20 больных имели уже IVa стадию заболевания. Однако в настоящее время еще не существует четких установок, касающихся лекарственной терапии до и после трансплантации печени. Возможность дополнительного назначения химиотерапевтических средств при ОТП требует изучения. 14.4.3.2. МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ Больные ГЦК плохо отвечают на системную химиотерапию. Первоначальные благоприятные результаты монотерапии с применением химиотерапевтических препаратов (например, адриамицина, митоксантрона и цисплати-ны) не нашли своего подтверждения в последующих исследованиях. Показатели эффективности лечения, составляющие около 15-20%, можно считать вполне реальными. Однако существенного увеличения продолжительности жизни больных при использовании этих препаратов достичь не удалось. Китайские авторы провели исследование, включавшее в себя 75 больных, получавших, соответственно, либо доксорубицин, либо ИФН-а в дозе 9— 18 млн ЕД в день или в дозе 25—50 млн ЕД 3 раза в неделю. У 12% пациентов, у которых применялся ИФН-а, удалось достичь уменьшения опухоли на 25—50%, а у 10% больных —- более чем на 50%. Осложнения лекарственной терапии со смертельным исходом отмечены у 25% пациентов, получавших доксорубицин, и лишь у 3,8% больных, получавших ИФН-а. Однако средняя продолжительность жизни больных, получавших доксорубицин, составила только 4,8 нед, а у получавших ИФН-а — лишь 8,3 нед. Показания к системной химиотерапии следует устанавливать очень строго, ориентируясь на отдельные случаи и пожелания больных. При хорошей переносимости и возможности амбулаторного лечения обычно рекомендуется монотерапия антрациклином (доксорубицином, эпирубицином). Большая частота осложнений заставляет расценивать далеко зашедшую стадию цирроза печени как противопоказание к такому лечению. С тех пор как стало известно, что ГЦК содержит рецепторы к гормонам, в качестве альтернативы терапевтическому лечению было выдвинуто назначение антагонистов этих рецепторов. Правда, антиандрогенные препараты не оказывали клинического влияния на рост опухоли. Эффективность антагониста эстрогеновых рецепторов тамоксифена получила противоречивую оценку. Результаты двух небольших контролируемых исследований показали, что применение этого препарата в дозе 20—30 мг/сут увеличивало продолжительность жизни больных по сравнению с приемом плацебо. Однако 2 крупных рандомизированных исследования, включавших в себя, соответственно, 477 и 120 больных, не подтвердили высокой эффективности тамоксифена. По данным итальянского проспективного рандомизированного исследования, продолжительность жизни больных увеличивается лишь при приеме тамоксифена в дозе 60 мг/сут и такой результат отсутствует при его применении в более низких дозах (30 мг/сут). При оценке различных результатов лечения тамоксифеном необходимо принимать во внимание ряд обстоятельств. Так, помимо противоопухолевой активности, опосредованной эстрогеновыми рецепторами, этому препарату присуще и другое действие, в частности, ингибирование кальмоду-лина, протеинкиназы С, а также антагонизм по отношению к связыванию эстрогена и онкогена В2. Указанные эффекты тамоксифена (особенно при его применении в высоких дозах) наблюдались и у больных, у которых опухоли не были гормонозависимыми. Кроме того, фармакологическое исследование, проведенное у 25 больных раком молочной железы, показало, что при применении тамоксифена в дозе 20 мг/сут постоянная терапевтическая концентрация препарата в сыворотке устанавливается только через 16 нед лечения. Этот срок может оказаться слишком большим для больных с далеко зашедшими стадиями ГЦК. Поскольку крупные рандомизированные исследования не подтвердили существенного увеличения продолжительности жизни больных с ГЦК при применении тамоксифена, этот препарат в значительной мере утратил свое значение в консервативном лечении таких пациентов. Многообещающими оказались первые результаты применения влечении больных с неоперабельными формами ГЦК октреотида — синтетического аналога соматостатина. Окончательные выводы о целесообразности использования данного препарата можно будет сделать после завершения других исследований. 14.4.3.3. ЧРЕСКОЖНАЯ ИНЪЕКЦИЯ ЭТАНОЛА Чрескожная инъекция этанола представляет собой не очень дорогостоящий метод лечения, который легко провести под ультразвуковым контролем. Высокая концентрация алкоголя ведет к локальному коагуляционно-му некрозу и тромботической закупорке небольшого кровеносного сосуда, снабжающего опухоль, с последующей ишемией опухолевой ткани. Мягкая консистенция большинства опухолей у больных с ГЦК обеспечивает преимущественно избирательную инфильтрацию злокачественных очагов. Можно выделить следующие показания к применению этого метода лечения: одиночные очаги опухоли размерами до 5 см в диаметре или несколько (не более 3) очагов размерами менее 3 см в диаметре, если не удается выполнить резекцию опухоли и сохраняется достаточно хорошая функция печени (класс А или В по Чайльд—Пью). Противопоказаниями служат внепеченочное распространение опухоли, тромбоз воротной вены, а также тяжелые нарушения свертывающей системы (протромбиновый индекс < 40%, число тромбоцитов < 40000/мкм). Какие результаты дает ЧИЭ? Опубликованы данные по применению ЧИЭ у нескольких тысяч больных с ГЦК. Результаты (годичная выживаемость 98—100%, трехлетняя выживаемость 53—87%, пятилетняя выживаемость 29—47%) оказались сопоставимыми с таковыми при резекции печени. Так же, как и в случаях резекции печени, эффективность ЧИЭ зависит от размеров опухоли, числа опухолевых очагов и функционального состояния печени. Наилучшие результаты достигаются у больных с единичными опухолями небольших размеров и компенсированной стадией цирроза печени (класс А по Чайльд—Пью). У больных циррозом печени класса С по Чайльд—Пью, исходно имеющих плохой прогноз, ЧИЭ оказывается малоэффективной. Это подтверждается исследованиями итальянских авторов, проведенными у 746 больных с ГЦК, имевших одиночные опухоли менее 5 см в диаметре (табл. 136). Результаты были подтверждены другими итальянскими исследованиями у 105 больных с одиночными опухолями до 5 см в диаметре или несколькими (до 4) опухолевыми очагами до 3 см в диаметре. Рецидивы ГЦК в 94% случаев локализовались вне зоны первичной опухоли и соответствовали новым опухолевым очагам в печени (как правило, цирротически измененной). Итальянские авторы получили первые хорошие результаты однократного применения этанола (в количестве до 165 мл) под интубационным наркозом у больных с далеко зашедшими стадиями ГЦК до 10 см в диаметре или множественными очагами опухоли. Контроль за эффективностью ЧИЭ, помимо определения АФП и обычной ультрасонографии, включает в себя дополнительное проведение спиральной компьютерной томографии с контрастным препаратом и допплер-сонографии. Сохраняющаяся васкуляризация или скопление контрастного вещества указывает на оставшуюся жизнеспособную ткань опухоли и обусловливает необходимость продолжения лечения. В сомнительных случаях целесообразна повторная биопсия тонкой иглой для подтверждения перси-стирования опухоли. Метастазы опухоли, располагающиеся по ходу канала иглы, остающегося после ЧИЭ, встречаются редко. В литературе описаны единичные подобные наблюдения (в частности, при больших размерах опухолей). Возможно, алкоголь, остающийся в пункционном канале, препятствует распространению опухолевых клеток. ЧИЭ обычно не сопровождается осложнениями, если не считать лихорадки и локальных болей. Серьезные побочные эффекты или смертельные исходы, обусловленные применением данного метода, в литературе не описаны. 14.4.3.4. ТРАНСАРТЕРИАЛЬНАЯ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭМБОЛИЗАЦИЯ  Частая гиперваскуляризация ГЦК и ее особое кровоснабжение, которое более чем на 80% осуществляется через A.hepatica, создают предпосылки для применения трансартериальной химиотерапевтической эмболизации (ТАХЭ). При комбинации внутриартериального введения химиотерапевти-ческих средств с последующей механической эмболизацией, с одной стороны, нарушается кровоснабжение опухоли, а с другой — в ткани опухоли создается высокая концентрация химиотерапевтического препарата, сохраняющаяся длительное время. Клинические данные свидетельствуют, что эффективность ТАХЭ заметно превышает таковую при применении цито-статиков. Практическое проведение комбинированной терапии может быть различным. Наиболее часто сначала вводят липиодол с антрациклином или митомицином С, после чего осуществляют эмболизацию сосудов опухоли |