МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
 Скачать 6.25 Mb.
|
|
ПрименениеTIPS при асците, рефрактерном к лечению Опубликованы результаты первых исследований, свидетел^ртвующие об эффективности имплантации TIPS при асците, действительно резистентном к терапии. Наблюдения, проведенные у 20 пациентов в течение 7 мес, показали, что в 70% случаев удавалось достичь полного исчезновения асцита, в 30% случаев — его уменьшения. У всех этих больных прежде многократно проводился парацентез. Продолжение парацентеза у большинства пациентов было невозможным из-за нарушения электролитного баланса или из-за почечной недостаточности. Однако последние исследования указывают на то, что имплантация TIPS, как бы хорошо она ни выполнялась опытным специалистом, может быть Таблица 129  Эффективность парацентеза в лечении асцита* (поP.Gines н соавт.:Gastroenterology, 1988, 94, 1493) сопряжена со значительными побочными явлениями со стороны сердечнососудистой системы. Гипердинамические нарушения кровообращения у больных циррозом печени усиливаются за счет дополнительного шунтово-го объема. Некоторые авторы комбинируют имплантацию TIPS с назначением бета-блокаторов. Будущие исследования у большего числа пациентов покажут, удастся ли при имплантация TIPS избежать побочных явлений, в частности, со стороны сердечно-сосудистой системы. Трансплантация печени Возникновение асцита служит серьезным осложнением у больных циррозом печени. В каждом отдельном случае необходимо решить, не является ли развитие этого осложнения показанием к трансплантации печени. В первую очередь это относится, конечно, к циррозу печени неалкогольной природы. Г) ДЛИТЕЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ После того как удается ликвидировать асциг, встает вопрос о длительном лечении. Оно включает в себя диету с ограниченным содержанием натрия. Это означает, что количество поваренной соли при приготовлении пищи в домашних условиях не должно превышать 3 г. Важно обсудить с диетологом практические аспекты приготовления пищи. При проведении длительной диетотерапии у больных декомпенсиро-ванным циррозом печени:
В большинстве случаев показано продолжение монотерапии или комбинированной терапии под контролем домашнего врача. Необходимо следить в первую очередь за содержанием электролитов (натрий, калий) и функцией почек (уровень мочевины и креатинина). Больной должен ежедневно самостоятельно взвешиваться и вести график массы тела. У некоторых пациентов для контроля остаточных явлений асцита после выписки из клиники оказывается достаточной прерывистая терапия с выделением в конце недели дней, свободных от приема препаратов. Сохранение небольшого количества асцитической жидкости оправданно, поскольку у тех больных, у которых асцитическая жидкость удаляется не до «последней капли», функции почек нарушаются существенно реже, чем у пациентов, у которых добиваются полного устранения остаточных явлений асцита. 14.3 4. ОСЛОЖНЕНИЯ АСЦИТА ГЕПАТОРЕНАЛЬНЫЙ СИНДРОМ Под гепаторенальным синдромом (ГРС) понимают массивную вазо-констрикцию сосудов коркового слоя почек, которая возникает у больных со сниженной функцией печени и сопровождается критическим уменьшением показателей клубочковой фильтрации. О клинических проявлениях ГРС говорят в тех случаях, когда при печеночной недостаточности (обычно ассоциирующейся со значительным асцитом, спленомегалией, варикозным расширением вен и желтухой) выработка мочи снижается менее чем до 100 мл/сут и быстро нарастает уровень креатинина и мочевины в сыворотке. Патогенез этого осложнения остается не до конца ясным. Как уже упоминалось выше (см. главу «Патогенез»), у больных на далеко зашедших стадиях цирроза печени отмечаются системная вазодилатация и гипердинамические изменения функции сердца. Как уже говорилось, в сильно упрощенном виде задержку натрия и воды можно рассматривать как компенсаторный механизм почек, позволяющий наполнить расширенные артерии, В этой фазе заболевания дилатация сосудов почек уже не является ведущим фактором, а заменяется усилением ишемии почек, которую можно распознать по сильной вазоконстрикции почек. Чем вызывается вазоконстрикция почек, остается недостаточно ясным (эндотоксины? фактор, активирующий тромбоциты? эндотелии-1? эндотелин-3?). Есть указания на то, что печень при ее сниженной функции сама вырабатывает стимулы, способствующие ухудшению функции почек. Почки больного с ГРС, пересаженные человеку со здоровой печенью, функционируют нормально. Обсуждается также снижение содержания простагландинов, оказывающих местное сосудорасширяющее действие. В пользу данной концепции свидетельствует известное наблюдение, согласно которому применение нестероидных противоревматических препаратов, тормозящих синтез простагландинов, может вызвать у больных с декомпенсированным циррозом печени развитие ГРС. Как часто возникает это опасное осложнение и каковы признаки его возможного развития? Этим вопросам было посвящено исследование, проведенное у 234 больных циррозом печени с асцитом. Вероятность возникновения ГРС через 1 год составляла 18%, через 5 лет — 39%. Было выявлено лишь небольшое число факторов, способных прогнозировать его возможное развитие: а) низкая концентрация натрия в сыворотке (< 133 мэкв/л); б) высокая активность ренина в плазме (> 3,5 нг/мл); в) отсутствие гепатомегалии. Это клиническое исследование подтвердило точку зрения на ГРС как на крайнее выражение недостаточного наполнения системы артериальных сосудов (следствие дилатации периферических артерий). Это полностью соответствует гипотезе о вазодилатации периферических артерий как причине асцита. В табл. 130 представлены некоторые причины возникновения данного синдрома. В отдельных случаях общей причиной его развития может служить уменьшение эффективного объема крови, иногда генез нарушений функции почек остается невыясненным («спонтанный ГРС»). У больных с ГРС отмечается, как правило, характерная «картина» мочи, очень напоминающая таковую в случаях почечной недостаточности, развившейся как следствие гиповолемии. Диагноз ГРС ставится сначала на основании клинических данных (табл. 131) и подтверждается соответствующими исследованиями мочи. В отличие от острой почечной недостаточности в мочевом осадке нет выраженных изменений и прежде всего не отмечается цилиндрурия. В дифференциально-диагностическом и прогностическом отношении необходимо отграничивать ГРС от острой преренальной почечной недостаточности и преренальной азотемии. Для этого нужно провести небольшое число исследований (табл. 132). Результаты лечения ГРС остаются по-прежнему неудовлетворительными. Потенциальные возможности лечения заключаются в назначении ор-нитин-вазопрессина (одно из торговых названий препарата POR 8), восполнении объема плазмы с помощью вливаний растворов альбумина. Назначение внутрь мизопростола, синтетического аналога простагландина Ej и внутривенное введение простагландина Е2 не оправдали первоначально возлагавшихся на них надежд. Применение вазоконстрикторного препарата орнитин-вазопрессина для лечения нарушений функции почек, которые сопровождаются выраженной констрикцией почечных сосудов, на первый взгляд непонятно. Правда, в этой специфической ситуации ключевую роль в развитии почечной Таблица 130 Причины возникновения гепаторенального синдрома
Таблица 131 Диагностика гепаторенального синдрома Отношение осмолярности мочи и плазмы Отношение уровня мочевины в моче и плазме Экскреция натрия Уровень натрия в сыворотке Повышение уровня креатинина в сыворотке Мочевой осадок нехарактерный Отсутствие протеинурии, цилиндрурии Клинически: печеночная энцефалопатия (75%), массивный асцит, тяжелая желтуха 1,10-1,15 > 20
 недостаточности играет вазодилатация периферических артерий, которая больше всего выражена во внутренних органах. Следовательно, нужно применять препарат, который оказывает основное влияние на сосуды внутренних органов. Этим препаратом как раз и является орнитин-вазопрессин. Таким образом, благоприятного воздействия на функции почек можно добиться как прямым, так и непрямым путем. У 11 больных декомпенсированным циррозом печени применялись внутривенные вливания орнипрессина (орнитин-вазопрессина) в течение 4 ч со скоростью 6 МЕ/ч. Гипердинамические нарушения кровообращения почти полностью исчезали, ренальный кровоток возрастал на 44%. Концентрация адреналина и ренина в сыворотке падала. Эти исследования, проведенные, правда, у небольшого числа пациентов, показали, что при вливаниях орнипрессина больным с ГРС значительно повышенная симпатическая активность с отрицательным влиянием на сосуды почек начинает снижаться. В результате кровь перемещается в сосуды областей, расположенных вне внутренних органов. Клинически на фоне вливаний орнипрессина повышается среднее артериальное давление. Применение антагонистов фактора, активирующего тромбоциты, находится на стадии экспериментальных исследований. Прогноз уже развившегося ГРС очень серьезен Летальность превышает 95%. Продолжительность жизни пациентов невелика. В тех случаях, когда не исключается трансплантация печени, сохраняющая жизнь, на соответствующие подготовительные мероприятия остается очень мало времени (по сравнению, например, с пациентами с фульминантной печеночной недостаточностью). СПОНТАННЫЙ БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ПЕРИТОНИТ На далеко зашедших стадиях цирроза печени часто встречается не только спонтанный бактериальный перитонит (СБП), но и другие инфекционные осложнения. Общая частота инфекционных заболеваний у таких пациентов составила, поданным исследований в Южной Америке, 47%. Основное место среди инфекционных осложнений занимал СБП (31%), далее следовали инфекции мочевых путей (25%) и пневмония (21%). В 72% случаев этиологическим фактором оказывались грамотрицательные бактерии. Результаты этого исследования вновь подтвердили положение о сниженных защитных способностях у больных на далеко зашедших стадиях цирроза печени и их большой подверженности инфекционным осложнениям. СБП является частым и в то же время тяжелым осложнением у пациентов с декомпенсированным циррозом печени. Его частота у больных с асцитом составляет около 15%. Диагностика СБП в классических случаях оказывается несложной. У больных внезапно появляются признаки острого бактериального перитонита, у 30—76% наблюдается лихорадка, у 63—72% — боли в животе, у 46— 71% больных — симптомы печеночной энцефалопатии. Иногда диагностику затрудняет отсутствие абдоминальных симптомов (у 7—33% пациентов с СБП). Это означает, что у каждого больного циррозом печени, поступающего в клинику с асцитом, необходимо проводить диагностический парацентез, помогающий поставить правильный диагноз. У большинства пациентов выявляются монобактериальные инфекции. Более чем у 60% больных бактериальным перитонитом в асцитической жидкости обнаруживаются кишечные грамотрицательные бактерии (более чем в половине случаев выявляется кишечная палочка). Среди 197 больных СБП бактериологическое исследование выявило грамотрицательные бактерии в 76% случаев (E.coli — 77%, Klebsiella pneumoniae — 55%, Aeromonas hyd-rophila — 27%), грамположительные бактерии — у 21% больных (Staphylococcus aureus — 17%, бактерии рода стрептококков, чаще — Streptococcus pneumoniae — 13%), анаэробные бактерии (3% случаев). Лечение СБП должно начинаться очень быстро, поскольку при отсутствии терапии большинство пациентов умирает. При повышении числа лейкоцитов в асцитической жидкости более 500 в 1 мм3 и увеличении содержания полиморфноядерных гранулоцитов свыше 50% мы проводим лечение более 5 дней, даже если клинические симптомы заболевания отсутствуют. Не стоит в указанной ситуации дожидаться результатов исследования культуры бактерий асцитической жидкости, поскольку они бывают готовы, как правило, лишь через 24—72 ч. Проведены проспективные исследования применения ряда антибиотиков. Мы избегаем назначения аминогликозидов (из-за возможных нарушений функции почек) и предпочитаем сначала проводить лечение цефалоспорином 3-го поколения, например, цефтриаксоном — одно из торговых названий препарата «роцефин» (Rocephin). Комбинация амоксициллина и клавулано-вой кислоты — одно из торговых названий препарата «аугментан» (Augmentan) или лечение цефотаксимом — одно из торговых названий препарата «клафоран», возможно, в комбинации с метронидазолом, дает хорошие результаты в 80% случаев при незначительно выраженных побочных эффектах. Контролируемое исследование показало, что лечение цефотаксимом в дозе 2 г 3 раза в день в течение 5 дней было столь же эффективным, как и его применение в течение 10 дней. Эффект лечения можно сравнительно легко подтвердить уже через 2 дня терапии с помощью определения числа нейтрофилов в асцитической жидкости. При уменьшении содержания нейтрофилов ниже 250 в 1 мм3 лечение можно прекратить. Если не удается высеять микроорганизмы и, следовательно, приходится проводить лечение «вслепую», нужно одновременно назначать внутрь норфлоксацин и лактулезу для предотвращения проникновения бактерий из кишечника. Прогноз н оценка степени риска Больные, которые перенесли острый эпизод СБП, имеют высокий риск повторного возникновения данного заболевания. В табл. 133 показано, что больные с содержанием белка в асцитической жидкости и концентрацией билирубина в плазме выше 4 мг/дл имеют высокий риск по рецидиву СБП. Они подлежат тщательному наблюдению. У 69% таких больных в течение года повторно развивается СБП. Возникает вопрос, может ли профилактика с помощью антибиотиков снизить высокую (38%) летальность в течение 1-го года. В настоящее время опубликованы данные первого двойного слепого исследования, в котором сравнивались результаты применения норфлок-сацина в дозе 400 мг/сут (23 больных) и плацебо (25 пациентов). Больные наблюдались в среднем в течение 7 мес. За время наблюдения СБП развился повторно у 19% больных, получавших антибиотик, и у 77% пациентов, получавших плацебо. У 1 пациента был отмечен побочный эффект антибио-тикотерапии, выражавшийся в грибковом поражении верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Выживаемость больных в обеих группах не различалась. Авторы сделали вывод, что длительное применение норфлок-сацина с целью профилактики СБП, вызываемого грамотрицательными микроорганизмами, оправданно, хотя и не приводит к снижению летальности. Продолжает обсуждаться вопрос о том, целесообразно ли применение в указанных случаях и других антибиотиков, подавляющих патогенную кишечную флору (например, неомицина). В настоящее время получены первые положительные результаты. Длительная терапия показана в первую очередь больным, которым предстоит трансплантация печени. Таблица 133 Частота развития рецидива спонтанного бактериального перитонита у больных циррозом печенн (по L.Tito н соавт.: Hepatology, 1988) Группа риска Частота рецидива Показатели выживаемости Уровень белка в < 1 г/дл 43% (6 мес) 38% (1 год) асцитической жидкости Уровень билиру- > 4 мг/дл 69% (1 год) бина в плазме (2 года) В заключение следует еще раз подчеркнуть, что СБП является сравнительно частым осложнением у больных с портальным асцитом и представляет опасность для жизни пациентов. Типичные симптомы бактериального перитонита при этом могут отсутствовать. Наиболее вероятно развитие данного осложнения у больных алкогольным циррозом, а также у пациентов с фульминантным течением острого гепатита. Необычным следует считать возникновение СБП при асците у больных первичным билиарным циррозом печени. Причина таких различий остается неизвестной. Наиболее частыми возбудителями СБП служат грамотрицательные энтерококки, стрептококки и пневмококки. Напротив, анаэробные микроорганизмы выступают в роли этиологического фактора СБП значительно реже. Своевременная терапия цефалоспорином спасает жизнь больному, если начинается сразу, т.е. до получения результатов исследования культуры бактерий, высеянной из асцитической жидкости. 14 3 5 ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ В настоящее время клиническая и ультразвуковая диагностика асцита не представляет значительных трудностей. Однако обнаружение асцита предполагает одновременно и установление его этиологии. Большую помощь в этом может оказать диагностическая пункция. В асцитической жидкости следует определять холестерин. Повышенное содержание холестерина (выше 48 мг/дл) и фибронектина (выше 7,5 мг/дл) делает вероятным диагноз злокачественного асцита. Повышенное содержание клеток (более 250 гранулоцитов в 1 мм3) дает основание думать о СПБ вне зависимости от того, имеются клинические симптомы (боли в животе, лихорадка, болезненность при пальпации живота) или нет. Лечение портального асцита при циррозе печени осуществляется по ступенчатому принципу и основывается в первую очередь на ограничении количества натрия — уменьшении потребления поваренной соли до 3 г вдень. Если одновременно отмечается гипонатриемия (уровень натрия ниже 130 ммоль/л), то дополнительно рекомендуется ограничение приема жидкости до 750—1000 мл вдень. Назначение поваренной соли больным циррозом печени с гипонатриемией разведения следует признать ошибочным. Правильным решением в такой ситуации нужно считать ограничение жидкости. Диуретическая терапия небезопасна. Ее конечной целью должен быть «контроль» асцита, т.е. медленное уменьшение количества асцитической жидкости без побочных эффектов. Если у больного одновременно обнаруживаются асцит и отеки, то масса тела больного может ежедневно снижаться на фоне диуретической терапии приблизительно — 1 кг. Если у больного имеется только асцит, то количество ежедневно теряемой асцитической жидкости должно быть значительно меньше (400-500 мл в сутки). Избыточное выделение жидкости на фоне терапии диуретиками несет с собой серьезную опасность уменьшения интравазального объема, последствием которого может быть почечная недостаточность, нередко с летальным исходом! Избыточное выделение мочи при применении диуретиков требует немедленного снижения дозы диуретических препаратов, в ряде случаев временного прерывания терапии. Если на фоне диуретической терапии повышается концентрация креатинина, то необходимо сразу отменить все диуретические препараты. Частой ошибкой в создавшейся ситуации является то, что при уменьшении диуреза поступают противоположным образом, т.е. увеличивают дозу диуретиков. Подобная тактика неизбежно ведет к возникновению почечной недостаточности! При проведении диуретической терапии средством выбора по-прежнему остается спиронолактон. Петлевые диуретики типа фуросемида можно дополнительно назначать в небольших дозах. При проведении базисной терапии у больных с асцитом со ступенчатым назначением диуретических препаратов удается достичь положительных результатов более чем в 90% случаев. Очень небольшая часть больных не отвечают на диуретическую терапию, проводимую по всем правилам в течение 4 нед. В таких случаях говорят о «рефрактерном к лечению» асците. При лечении асцита, рефрактерного к терапии, делают повторные пункции брюшной полости с эвакуацией асцитической жидкости. Одновременно применяют гемакцел или декстран 70. В настоящее время используется имплантация TIPS, дающая хороший эффект более чем в половине случаев. Побочные явления (особенно со стороны сердечно-сосудистой системы) делают окончательную оценку отдаленных результатов применения этого метода преждевременной. В отдельных случаях асцита, рефрактерного к лечению, может быть поставлен вопрос о трансплантации печени. В настоящее время реинфузию асцитической жидкости и перитонеаль-но-венозное шунтирование не применяют, и не в последнюю очередь из-за высокой частоты осложнений. Опасности асцита связаны, помимо всего прочего, с развитием СБП, который лишь в 70% случаев сопровождается болями в животе, лихорадкой и болезненностью при пальпации живота. У 30% пациентов СБП не проявляется никакими клиническими симптомами и распознается только с помощью пункции асцита. Спасти жизнь больному в указанной ситуации может немедленное назначение цефалоспорина. Другим осложнением асцита служит гепаторенальный синдром (ГРС). Он диагностируется на основании характерной клинической картины (далеко зашедшая стадия цирроза печени) и подтверждается соответствующими исследованиями мочи (см. табл. 131 и 132). Летальность остается очень высокой (выше 95%). Целесообразность применения в лечении орнитин-вазопрессина (одно из торговых названий препарата — POR 8) требует дальнейших исследований. У небольшого числа пациентов с ГРС может обсуждаться вопрос о (неотложной) трансплантации печени. ДОПОЛНЕНИЕ ГЕПАТО-ПУЛЬМОНАЛЬНЫЙ СИНДРОМ Хронические заболевания печени могут ассоциироваться с различными нарушениями функций легких. Эта связь известна уже более 100 лет. Еще в конце XIX века у больных циррозом печени были отмечены цианоз и типичные изменения пальцев в виде «барабанных палочек». Патофизиологические механизмы развития гипоксемии пока еще не имеют однозначного объяснения и, по-видимому, являются многофакторными. Сначала были описаны альвеолярная гиповентиляция, пульмональ-ные шунты и нарушения процессов диффузии в легких. На далеко зашедших стадиях цирроза печени с выраженным асцитом дополнительную роль может играть механическое ограничение подвижности диафрагмы. У большинства больных циррозом печени, у которых отмечается артериальная гипоксемия, парциальное насыщение кислородом составляет 65— 55 мм рт.ст., а клинические симптомы, как правило, отсутствуют. Правда, показано, что у 5% больных с хроническими заболеваниями печени с ра02 менее 65 мм рт.ст. есть признаки тяжелой гипоксемии. Однако последние патофизиологические исследования свидетельствуют, что в подобных случаях речь идет о функциональных нарушениях. При этом на передний план выступает расширение сосудов (не шунты!) легких, которые в других отношениях остаются нормальными. Таким образом, ге-пато-пульмональный синдром (ГПС) рассматривается как следствие нарушения вентиляционно-перфузионного равновесия, обусловленного недостаточностью пульмональной вазоконстрикции в рамках гипоксемии. лечение гпс Лечение ГПС остается проблематичным, его цель заключается в улучшении оксигенации. В этом плане показаны борьба с анемией и дополнительное применение кислорода. Необходимо приложить все усилия для улучшения нарушенной функции печени. Если функция печени восстанавливается, то, как правило, улучшается и артериальная оксигенация. Роль пересадки печени оценивается противоречиво. Обычно тяжелую артериальную гипок-семию, которая выявляется у 12—28% больных циррозом печени, рассматривают как противопоказание для пересадки печени. После того как было показано, что ГПС обусловлен не необратимым органическим поражением легких, а функциональными нарушениями, накапливается все больше данных о том, что после успешной трансплантации печени проявления гипоксемии значительно уменьшаются. Таким образом, гипоксемию при циррозе печени можно, напротив, считать показанием к трансплантации печени. Медикаментозная терапия ГПС заключается в применении вазоактив-ных веществ, которые ведут к улучшению сосудистого тонуса в системе легочных сосудов. Более обширные исследования этого вопроса нам неизвестны. Наконец, следует указать на то, что аппаратное дыхание ухудшает функцию легких, поскольку в результате положительного конечного экспираторного давления уменьшается сердечная фракция выброса. Кроме того, необходимо избегать лекарственных препаратов с отрицательным инотроп-ным действием, которые также способны усиливать гипоксию тканей. |