Холестероз желчного пузыря патогенез, клиника, диагностика, принципы консервативной терапии
 Скачать 127.37 Kb.
|
Этиология и патогенез холестероза желчного пузыряК группе риска по ХЖП относятся лица с дис- липидемией, сахарным диабетом, гипотиреозом, неалкогольной жировой болезнью печени, абдоми- нальным ожирением. Установлено, что увеличение массы жира тела на 1 кг приводит к приросту экс- креции холестерина на 20 мг в сутки. Увеличение секреции в желчь «экзогенного» холестерина про- исходит при нерациональном питании с избыточ- ным потреблением животной пищи и недостатком в рационе растительных продуктов (источников нерастворимых и растворимых пищевых волокон). Важнейшей причиной переизбытка в желчи холе- стерина является сопутствующие прогрессирующе- му атерогенезу up-регуляция гена, кодирующего активность β-гидрокси-β-метил-глютарил-коэнзима А-редуктазы – ГМК: КоА-редуктазы (ключевого фер- мента синтеза холестерина в гепатоцитах), и угнете- ние 7-α–гидроксилазы (основного фермента синтеза желчных кислот из холестерина). Возможно генети- чески детерминированное увеличение активности ГМК–КоА-редуктазы и снижение7-α-гидроксилазы. При гистологическом исследовании ткани печени у больных с ХЖП и атерогенной дислипидемией чет- ко прослеживается его ассоциация со стеатогепати- том (53,4%), стеатозом (33,3%), фиброзом порталь- ных трактов печени (13,3%). Это позволяет считать, что холестероз формируется на фоне нарушений ли- пидного метаболизма на уровне гепатоцита и про- текает параллельно развитию жировой болезни пе- чени. В норме в печени синтезируется и метаболизиру- ется большая часть эндогенных липидов: холестерин (ХС), эфиры холестерина (ЭХ), триглицериды (ТГ), липопротеиновые комплексы. Липопротеин – это сферическая частица, состоящая из «ядра» – скон- центрированных ТГ и ЭХ и «внешней оболочки», в состав которой входят фосфолипиды, свободный холестерин и белки аполипопротеины (табл.1). Таблица1 Характеристика липопротеинов гепатоцитов
Биосинтез и распад липидов контролируются пе- ченью с помощью механизмов обратной связи: из- быточное поступление в печень липидов тормозит их синтез, а недостаточное – усиливает. При длитель- ной дислипидемии нарушается липорегуляторная функция гепатоцитов. Избыток внутриклеточного холестерина блокирует активность гена, ответствен- ного за синтез ЛПНП-рецепторов. При этом проис- ходит ингибирование синтеза ЛПНП-рецепторов не только на мембранах гепатоцитов, но и на клет- ках макрофагально-моноцитарного ряда, в том числе и на купферовских клетках. Это приводит, во-первых, к нарушению рецептор-опосредованной регуляции обмена холестерина, во-вторых, к пода- влению альтернативного механизма метаболизма избытка ЛПНП – через их окисление купферовски- ми клетками. В результате поддерживается высо- кий уровень богатых холестерином ЛПНП (ХС-ЛПНП включают до 50% холестерина, переносимого плаз- мой). Многие функции липопротеинов в гомеостазе липидов осуществляются находящимися на них апо- белками. Аполипопротеины связываются с рецепто- рами тканей, поглощающих липиды, одновременно являясь ко-фактором ферментов, ответственных за их расщепление. Аполипопротеины (апо-ЛП) АI и АII входят в состав плазменных антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Апо- А-содержащие липопротеины являются средством обратного транспорта ХС, причем не только из кле- ток, но и из апо-В-содержащих липопротеинов. Апо-В-липопротеины выполняют функцию доноров или резервуара холестерина, транспортируемого из гепатоцитов, где синтезируется его основное ко- личество, в периферические клетки. Таким образом, апопротеины и рецепторы к ним, присутствующие на мембранах гепатоцитов, контролируют скорость поглощения и деградации липопротеиновых частиц, т. е. уровень липидов плазмы, и косвенно скорость синтеза холестерина в печени. Даже нормальный уровень холестерина сыворотки не исключает нару- шений в системе его внутриклеточного транспорта, а именно в концентрации различных фракций липо- протеинов. В последние годы установлено, что развитие ХЖП происходит на фоне изменения уровня апопротеи- нов в пузырной желчи, что подтверждается умень- шением концентрации апо-протеина В и увеличени- ем концентрации апопротеина А1 в желчи, который выполняет роль солюбилизатора холестерина, что обуславливает развитие холестероза желчного пу- зыря. Таким образом, развитие холестероза желчного пузыря является проявлением нарушений корпора- тивного взаимодействия липорегуляторных функ- ций печени при дислипидемии. В патогенезе ХЖП выделяют следующие меха- низмы: Нарушение липидного обмена (увеличение уров- ня общего холестерина и ХС-ЛПНП в крови). Увеличение концентрации холестерина и/или из- менение соотношения желчных кислот и холесте- рина в желчи. Увеличение всасывания желчных мицелл, включа- ющих холестерин, абсорбтивным эпителием сли- зистой оболочки желчного пузыря. Изменение концентрации и соотношения аполи- попротеинов сыворотки крови; Нарушение моторно-эвакуационной функции желчного пузыря. Большинство современных исследователей так же, как и R. Wirhow (1857), Aschoff (1906), счита- ют, что при холестерозе липиды поступают в стенку желчного пузыря из желчи. При гиперхолестеринемии повышается секреция холестерина (ХС) в желчь, причем секреция свобод- ного холестерина преобладает над секрецией его эфиров. В нормальных условиях это компенсируется увеличенным выделением в желчь первичных желч- ных кислот (ЖК): холевой и хенодезоксихолевой, которые блокируют ГМК-КоА-редуктазу (фермент, определяющий скорость синтеза холестерина в ге- патоцитах), что приводит к снижению концентрации ХС в желчи. Перенасыщение желчи холестерином может быть связано с отсутствием адекватного увеличения син- теза желчных кислот, что нарушает соотношение ХС/ЖК. Причем концентрация холестерина увеличи- вается преимущественно за счет ХС-ЛПНП. Стойкая гиперхолестеринемия приводит к изменению про- порционального соотношения холевой и хенодезок- сихолевой кислот (ХДХК) в желчи в сторону увеличе- ния ХДХК, влияет на физико-химические свойства желчи, меняя пропорцию глициновых и тауриновых конъюгатов первичных желчных кислот в сторону увеличения более полярных тауриновых соедине- ний. В результате этого нарушаются стабильность, транспортные и солюбилизирующие свойства желч- ных мицелл. Тауриновые конъюгаты желчных кис- лот (холевая кислота в меньшей степени) повышают диффузию холестерина в составе желчных мицелл в направлении апикальной мембраны эпителиоци- тов слизистой оболочки желчного пузыря. Это при- водит к избыточному всасыванию желчных мицелл эпителием желчного пузыря. При перенасыщении желчи холестерином увеличивается его абсорбция каемчатым эпителием слизистой желчного пузыря, что приводит к усилению пассивного и активного транспорта холестерина в цитоплазму клетки. Повышение концентрации холестерина в желчи в отсутствии гиперхолестеринемии может быть вы- звано уменьшением пула желчных кислот. Пул желч- ных кислот поддерживается их энтерогепатической циркуляцией. Однако при длительном прерывании энтерогепатической циркуляции (что наблюдается при атонии желчного пузыря, в ночное время, при голодании) их оказывается недостаточно для обра- зования такого количества мицелл, которое необ- ходимо для удержания холестерина в растворенном состоянии. Существует определенный предел перенасыще- ния желчи холестерином, за которым развивается либо холестероз желчного пузыря (если сохранена способность желчи солюбилизировать ХС), или при снижении этой способности – холелитиаз. Формирование холестероза во многом опреде- ляется особенностями всасывательной способности желчного пузыря. Установлено, что и в норме стенка желчного пузыря абсорбирует определенное коли- чество желчных мицелл, содержащих свободный хо- лестерин и/или его циклических предшественников. Треть абсорбированного холестерина поступает в се- розную оболочку пузыря в составе желчных мицелл, две трети возвращается в желчь, и депонирования ли- пидов в стенке желчного пузыря не происходит. Абсор- бированный холестерин в дальнейшем эстерифициру- ется в эндоплазматическом ретикулуме и связывается с аполипопротеинами, синтезированными в стенке желчного пузыря, и транспортируется по лимфатиче- ским сосудам в общий кровоток и в печень. Всасывание холестерина слизистой оболочкой определяется его концентрацией в желчи в составе желчных мицелл и длительностью контакта со сли- зистой оболочкой. Таким образом, пусковым мо- ментом в развитии холестероза желчного пузыря является появление необычного для данного органа всасывания желчных мицелл абсорбтивным эпите- лием слизистой оболочки желчного пузыря с после- дующим нарушением эвакуации холестерина. Всасывание осуществляется путем не только пас- сивной диффузии, но и энергозависимым эндоцито- зом, поэтому концентрация различных составляющих желчи будет выше в слоях, прилежащих к слизистой оболочке, чем в просвете желчного пузыря. Образу- ющийся градиент концентрации липидов желчи спо- собствует дальнейшему наслоению и преципитации, что объясняет отложение холестерина преимуще- ственно на поверхности слизистой оболочки. При нарушении транспорта липидов из клеток в кровь (вследствие ингибирования или недостаточ- ного синтеза аполипопротеинов) эпителиальные клетки желчного пузыря накапливают желчные ми- целлы в виде липидных капель в своей цитоплазме. Активированные тканевые макрофаги фагоцити- руют желчные мицеллы и трансформируют их в ва- куоли, содержащие эфиры холестерина. Макрофаг, в котором накапливается большое количество ваку- олей с эфирами холестерина, превращается в пени- стую клетку. Пенистые клетки, в свою очередь, уже не обладают подвижностью и функциональной ак- тивностью макрофага, превращаются в стационар- ные клеточные образования, которые, вследствие своих размеров могут блокировать лимфатические капилляры. Активированные макрофаги чаще всего появляются на вершине ворсинок слизистой оболоч- ки желчного пузыря, где после полного замещения тканевых структур собственной пластинки пени- стыми клетками образуют холестериновые микро- полипы. Процесс макрофагальной инфильтрации распространяется как вглубь, вплоть до фиброзно- мышечного слоя, так и в ширь, захватывая соседние ворсинки, что может приводить к их слиянию и об- разованию макрополипов, видимых невооружен- ным глазом. Рисунок1 Формирование холестероза желчного пузыря.  Нормальная сли-зистая оболочкажелчногопузыря Накопление активи-рованных макрофагов(пенистых клеток) на вер-шине ворсинок слизистойоболочки ЖП с образо-ванием холестериновыхмикрополипов Слияние ворсинок слизи-стой оболочки желчногопузыря и образованиехолестериновых макро-полипов,видимыхнево-оруженнымглазом Нарушение транспорта липидов может быть обу- словлено изменениями в системе лимфатических со- судов, релаксирующим действием гормонов, в част- ности прогестерона, на сосудистую стенку. Источником липидов, накапливаемых стенкой желчного пузыря, являются преимущественно моди- фицированные липопротеины низкой плотности (ХС- ЛПНП), что было доказано в исследованиях in vitro. Модификация ЛПНП может происходить под воз- действием различных факторов, как в плазме крови, так и в эндотелиальных и гладкомышечных клетках. В результате чего происходят изменения в апобелке ЛПНП. Эти изменения приводят к потере сродства к В- и Е-рецепторам гепатоцитов, но приобретается способность к взаимодействию с рецепторами ма- крофагов («скевенджер-рецепторами», «сборщика- ми мусора»). Модифицированные мелкие частицы ЛПНП легче включаются в эндоцитоз и быстрее, чем другие ЛПНП, проникают в ткань желчного пузыря, где, наряду с окисленными липопротеинами, ин- тенсивно захватываются макрофагами и участвуют в формировании пенистых клеток. По мере того как клетка перегружается холестерином, синтез и функ- ция собственных ЛПНП-рецепторов («скевенджер- рецепторов») макрофагов замирает. Просвечиваясь через эпителий слизистой оболочки желчного пузыря, липиды создают вид сетки желтого цвета. Неравномерность и прерывистость липидных отложений придают слизистой оболочке пятнистый вид. Для диффузной сетчатой формы ХЖП характер- ны утолщенные широкие складки слизистой оболочки золотисто-желтого цвета. Между складками пролега- ют различной глубины борозды. Расширенные склад- ки располагаются на одной или нескольких ножках, инфильтрированных пенистыми клетками. При этой форме ХЖП пенистые клетки проникают в подслизи- стый или мышечный слой. При полиповидной форме сетчатый рисунок отсутствует. На слизистой оболочке видны полипы желтого цвета, чаще – множественные, диаметром 2–4 мм. Они представляют собой сосочко- вые образования. Холестериновые полипы отлича- ются отсутствием соединительнотканных элементов, железистой ткани и целиком заполнены пенистыми клетками. Камни, обнаруживаемые при ХЖП, чаще бывают единичными и холестериновыми. Рисунок2   Холестероз желчного пузыря: макро-препарат,множественныевыросты из подслизистого слоя и мелкие полипына тонких ножках на фоне диффузнойхолестерознойсеточки Микропрепарат,пенистыеклеткивподслизистомслое. Окраскагематоксилиномиэозином Достаточно частое сочетание ХЖП с атеросклеро- зом и гипертонической болезнью (60–80%), а также нарушения липидного обмена у ≥ 65% больных холе- стерозом дополнительно подтверждают их этиологи- ческую общность и дают основания для вывода о том, что в основе патогенеза этих заболеваний лежат об- щие нарушения липидного обмена. Ключевым орга- ном регуляции этих процессов является печень, осу- ществляющая синтез холестерина, элементов желчи, а также формирование их транспортных форм. Воз- никающий дисбаланс между сниженным в 2–3 раза количеством конъюгированных желчных кислот и от- носительно увеличенным во столько же раз холесте- рином ЛПНП, приводит к нарушению коллоидного равновесия части желчных мицелл и приобретение ими способности к эндоцитозу эпителием слизистой оболочки желчного пузыря. Из всех компонентов желчи только протеины (как антигены), проникаю- щие в собственную пластинку из эпителия в составе желчных мицелл, служат триггером активации и при- влечения в «зону конфликта» тканевых макрофагов. (Другие компоненты желчи имеют липидную природу и не вызывают ответа иммунной системы). Дальней- шая цепь событий разворачивается в стенке желчного пузыря и приводит к макрофагальной инфильтрации его оболочек с фагоцитозом апобелков, формирова- нием пенистых клеток. Агглютинация депонирующих макрофагов в строго ограниченных участках слизис- той оболочки приводит к формированию полипов. В случае очаговой сетчатой формы ХЖП пенистые клетки располагаются в слизистой оболочке желчно- го пузыря, а при прогрессировании процесса – в под- слизистом и мышечном слоях, что характерно для сетчато-полипозной и полипозной форм холестеро- за. Проникновение пенистых клеток в глубокие слои стенки желчного пузыря связывает возможность их удаления через крупные лимфатические сосуды. Та- ким образом, холестероз желчного пузыря развивает- ся на фоне дислипидемии и сопровождается каскадом метаболических нарушений, аналогичных другому широко распространенному заболеванию – атеро- склерозу, основу развития которого также составляет нарушение липидного метаболизма. Поэтому, холе- стероз желчного пузыря в ряде случаев можно рас- сматривать как своеобразный и достаточно ранний маркер сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение сократительной функции желчного пу- зыря (СФЖП) при сохранённой абсорбционной спо- собности стенок является дополнительным механиз- мом формирования ХЖП. Комплексные исследования функционального состояния желчного пузыря при холестерозе (рентгенологическое, ультразвуковое, многократное дуоденальное зондирование) выявляют в 76,2% нарушения, характеризующиеся снижением моторно-эвакуаторной функции в 42,9% в комплексе с дистонией сфинктера Одди. Нарушение моторно- эвакуаторной функции желчного пузыря может быть следствием раздражения нервных сплетений его стен- ки, их врожденной или приобретенной гиперплазии Морфологические изменения в стенке желчного пузыря, основной причиной которых является хо- лестероз, представляются обязательным, а нередко основным патогенетическим фактором холестери- нового холецистолитиаза. В связи с этим холестероз желчного пузыря приобретает важное значение – как маркер нарушений холестеринового обмена и как предстадия желчнокаменной болезни. В регуляции холестеринового обмена прини- мает активное участие и микрофлора кишечника. Небольшое количество кишечных микроорганизмов постоянно находится в желчи в результате дуодено- билиарного рефлюкса при раскрытии сфинктера Одди. Другой путь попадания бактерий в желчь – это их поступление в воротный кровоток из кишечника. В нормальных условиях микрофлора поддержива- ет в определенном тонусе иммунную систему орга- низма путем реакции на них лимфатических клеток кишечника и фиксированных макрофагов печени (купферовские клетки). Кишечные микроорганиз- мы, проявляя протеинолитическую, гидролитиче- скую или иную биохимическую активность, спо- собны либо модифицировать синтез регуляторных соединений, либо деградировать их, косвенно из- меняя процессы образования в печени холестерина и желчных кислот. Микроорганизмы пищевого канала вмешива- ются в холестериновый метаболизм, воздействуя непосредственно на ферментные системы гепа- цитов, синтезирующие эндогенный холестерин. Так, бифидобактерии, ингибируя активность ГМГ- КоА-редуктазы, уменьшают выход холестерина из гепатоцитов. Некоторые штаммы кишечных стрептококков усиливают катаболизм холестерина в желчные кислоты. Различные компоненты микроб- ной клетки (эндотоксин, мурамилдипептиды, зимо- зан), α-интерферон и другие соединения, синтез которых связан с микроорганизмами, способны ин- дуцировать повышенное образование холестерина в различных клетках организма человека, особенно у лиц, склонных к гиперхолестеринемии. Усиленное размножение бактерий в тощей киш- ке (особенно анаэробов с их повышенной способно- стью деконъюгировать связанные желчные кислоты и формировать токсичные эндогенные соли желчных кислот, нарушая природный механизм холестерино- вого гомеостаза – энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот) способствует развитию и прогрес- сирующему течению в дальнейшем патологических изменений в печени и желчном пузыре. |