курсовой проект. Соколова В.А. СДП-17. Хромосомные заболевания у детей и подростков с отклонениями в развитии

• Название: Хромосомные заболевания у детей и подростков с отклонениями в развитии
• Дата: 28.09.2021
• Размер: 72.55 Kb.
• Имя файла: курсовой проект. Соколова В.А. СДП-17.docx
• Тип: Документы; #238345
• страница: 2 из 6

1. Обзор научных исследований по проблеме хромосомных заболеваний человека

1.1. Классификация и клинические проявления хромосомных аномалий человека

Хромосомные болезни входят в большой класс наследственных болезней. Их не стоит путать с генными заболеваниями, так как причина возникновения и тех и других совершенно разная. Если геномные заболевания обусловлены нарушением структуры гена, то хромосомные заболевания вызваны рядом причин и процессов, происходящих в клетке в момент деления. Так, например, при возникновении хромосомных мутаций имеет место быть поломка участка хромосомы или ее перестройка. Причиной аномалий хромосом является неправильное деление половых клеток – мейоза. В этот период главную роль играют ядро клетки и содержащиеся в ней хромосомы. В клетках разных животных имеется определенное количество хромосом, обусловленное видовыми признаками. Так кариотип, то есть хромосомный набор человека будет отличаться от кариотипа собаки или любого другого животного. У людей соматические клетки содержат 46 хромосом, а половые – 23, при оплодотворении яйцеклетки сперматозоидом зародыш будет иметь полный набор хромосом от обоих родителей.

Первые исследования хромосомного набора в клетке и поиск ответа на вопрос, является ли он постоянным, провел ученый Винивортер в 1912 году, но из-за несовершенства технического оснащения и приготовления лабораторного клетчатого препарата, была произведена ошибка, в результате которой ученый решил, что женские клетки содержат 48, а мужские 47 хромосом. Спустя девять лет другой ученый Теофилус Пейнтер [15] открыл мужскую Y- хромосому, однако все так же считалось, что клетки человеческого организма имеют набор в 48 хромосом. Только в 1955 году ученый китайского происхождения Джо Хин Тио [15] совершил важнейшее открытие о наличии у человека 46 хромосом.

Но случаются и аномалии, при которых кариотип может не соответствовать норме, как правило такое явление ассоциируется с тяжелыми патологическими состояниями.

Хромосомы имеют особое строение. У них есть короткое и длинное плече, которые разделяются центромерой – важным участком, имеющим свои функциональные особенности при делении клетки.

Любые нарушения, происходящие во время деления клеток могут привести к самым разным хромосомным аномалиям, связанным как с их структурой, так и с количеством. Так, например, хромосома может потерять какую-нибудь из своих частей – это будет называться делецией. При обмене участками разных хромосом возникает транслакация, а при удвоении участков – дупликация, от слова дубль – второй. Так же имеет место быть нинверсия, при которой участок хромосомы поворачивается на 180º. [19]

Другие же мутации предполагают количественные изменения хромосомного набора. Это может быть либо увеличение, либо уменьшение числа хромосом, то есть изменение кариотипа клетки.

Если более подробно рассматривать классификацию хромосомных аномалий человека, то можно выделить несколько принципов, на основе которых составляется та или иная классификация. Наиболее значимый принцип классификации носит такое название, как этиологический. Он заключается в объединении хромосомных аномалий в группы на основе их характеристики, причины возникновения тои или иной хромосомной болезни.

Сюда входят количественные изменения, без нарушения структуры хромосом и их строения. На основе работ Н. П. Бочкова [4] и В. М. Тоцкого хромосомные болезни можно разделить на три группы.

В первую группу входят хромосомные болезни, возникающие в связи с добавлением или уменьшением числа половых хромосом. Например, болезнь Шерешевского-Тернера, когда в кариотипе вместо XX может быть такой набор: X0. В этом случае наблюдается полная моносомия по X – хромосоме.

Ко второй группе относятся болезни с нарушением числа аутосом, когда в результате мейоза новый организм получает не одну, а две копии хромосом. Данное явление носит название трисомии. Самые частые нарушения обнаруживаются в 13, 18, и 21 парах хромосом. Соответственно фиксируются синдром Эдвартса, синдром Патау и синдром Дауна.

Вторым принципом, по которому выделяют две большие группы хромосомных заболеваний – это определение типа клеток, в которых могла возникнуть мутация, либо в зиготе, либо в гаметах – половых клетках родителей.

При гаметических мутациях кариотип организма одинаков во всех клетках, поэтому хромосомная аномалия присуща всему организму.

Если же речь идет о соматической мутации, то наблюдается такое явление, как мозаицизм. При этом нарушение происходит на ранних стадиях дробления зиготы. В результате организм имеет две ситуации: одни клетки имеют нормальный кариотип, а другим присуща хромосомная аномалия. В этом случае болезнь будет называться мозаичной.

Все перечисленные в классификации причины являются факторами, которые определяют клинические проявления хромосомных аномалий.

Мутации, затрагивающие весь хромосомный набор или отдельные участки хромосом, приводят к развитию хромосомных болезней. При хромосомных болезнях нарушается сбалансированность набора генов, что может приводить к внутриутробной гибели эмбриона, врожденным порокам развития и другим клиническим проявлениям.

Характер и тяжесть проявления хромосомных болезней зависит от вида аномалий и вовлеченных хромосом.

Хромосомные синдромы обычно характеризуются множественными пороками развития независимо от типа хромосомной аберрации[19]. Многочисленные исследования разнообразных типов повреждения хромосом и вызываемые ими отклонения развития позволяют сделать вывод, о том, что в патогенезе хромосомных болезней основное место занимает нарушение физического (соматического) и психического развития.

Общим для всех форм хромосомных аномалий является множественность поражения различных систем и органов. Нарушения развития могут наблюдаться в широких диапазонах – от гибели и элиминации зигот на первых стадиях дробления до нарушений, совместимых с постнатальным существованием [15].

Тщательное клинико-цитогенетическое изучение хромосомных аномалий позволяет выделить ряд признаков, которые в различных сочетаниях и с разной степенью выраженности встречаются у всех пораженных индивидуумов. К таким признакам относят умственную отсталость, пре- и постнатальную задержку развития, аномалии многих органных систем, особенно челюстно-лицевой области, скелета, сердечно-сосудистой и мочеполовой систем. В частности, отмечаются краниофациальная дисплазия, ненормальные форма и расположение ушных раковин, гипертелоризми, эпикант, готическое небо, аномалии строения глазных щелей и яблок, специфическое изменение кожного рисунка на ладонях и подошвах, аномалия строения и расположения пальцев нижних и верхних конечностей [20].

Согласно Тимоляновой Е. К. [20] все диагностические признаки, встречающиеся при хромосомных болезнях можно условно разделить на 3 группы. К первой группе можно отнести комплекс признаков, позволяющих лишь заподозрить хромосомную аномалию. Это общие признаки (некоторые из них перечислены выше) - физическое недоразвитие, ряд дизморфий мозгового и лицевого черепа, косолапость, клинодактилия мизинцев, некоторые пороки развития внутренних органов (сердца, почек, легких).

Ко второй группе относят признаки, встречающиеся в основном при определенных хромосомных болезнях. Их сочетание позволяет в большинстве случаев диагностировать хромосомную аномалию. Среди характерных, наиболее часто встречающихся признаков при трисомии хромосомы 13 следует назвать глубокую задержку умственного и физического развития (100%), гипертелоризм (90%), низко расположенные уродливые уши (90%). При трисомии хромосомы 18 следует отметить долихоцефалию (90%), тяжелую задержку психомоторного и физического развития (100%), затруднения при глотании, проблемы с кормлением (100%), микрогнатию и короткую грудину (90%) [13].

К третьей группе относят признаки, характерные только для одной хромосомной аномалии, например, «кошачий крик» при синдроме c тем же названием.

При изучении корреляции фенотипа с кариотипом было сделано важное заключение о том, что чем более количество хромосомного материала утрачено или приобретено, тем сильнее отклонения в развитии, тем раньше в онтогенезе они проявляются. Поэтому аномалии по крупным хромосомам встречаются очень редко. Кроме того, нехватка генетического материала сказывается на организме тяжелее, чем его избыток, и поэтому полные моносомии (особенно у живорожденных детей) встречаются гораздо реже, чем полные трисомии [3].

Тяжесть клинической картины зависит не только от размера хромосомы, вовлекаемый в патологический процесс, большое значение имеет и ее качественный состав. Например, полные трисомии у живорожденных чаще всего обнаруживаются по аутосомам 13, 18, 21. Это связано с тем, что данные хромосомы содержат больше гетерохроматина, чем эухроматина. Основу последнего составляют активные районы, содержащие гены, которые контролируют развитие признаков организма [11]. И, естественно, скорее погибнет та клетка, в которой имеется нехватка генов, определяющих продукцию таких белков, которые участвуют в ключевых биохимических реакциях, обеспечивающих жизнеспособность клетки.

Для хромосомных нарушений характерны увеличение частоты гибели плодов и снижение жизнеспособности живорожденных. Однако при некоторых хромосомных аномалиях возможно выживание до взрослого состояния. В первую очередь это относится к группе синдромов, связанных с патологией в системе половых хромосом. Общее нарушение генного баланса, вызванное аномалиями в системе половых хромосом, гораздо менее фатально для развития организма, чем это имеет место при аутосомных аберрациях. Поэтому наличие гоносомных нарушений в кариотипе человека совместимо не только с рождением, но и с нормальной жизнеспособностью и даже иногда с нормальным фенотипом [16].

Отмечена прямая корреляция между числом лишних Х хромосом и степенью умственной отсталости. Причины умственной отсталости при ауто- и гоносомных абберациях, вероятно, заключаются в грубых нарушениях генного баланса и вытекающих отсюда - нарушениях множества ферментных функций.

Как уже указывалось выше, клинические проявления одних и тех же форм хромосомных болезней сильно варьируют: от летального эффекта до незначительных отклонений. В формировании клинических (фенотипических) проявлений хромосомных аномалий участвуют многие факторы такие, как генотип организма; генный состав индивидуальной хромосомы, вовлекаемой в хромосомную аберрацию; тип аберрации и размер недостающего или избыточного хромосомного материала; степень мозаичности организма по аберрантным клеткам. Тяжесть клинических проявлений зависит от соотношения нормальных и аномальных клеточных клонов; факторы внешней среды; онтогенетическую стадию развития организма.

Исходя из приведенных данных, следует сделать вывод о том, что в патогенезе хромосомных аномалий еще много неясного, поскольку пока нет общей четкой схемы развития сложных патологических процессов, каковыми являются хромосомные болезни.

Исследования показывают наличие такой закономерности: чем больше хромосомного материала вовлечено в мутацию, тем раньше проявляется заболевание и тем значительней нарушения в физическом и психическом развитии индивидуума. Так же следует заметить, что для хромосомных болезней свойственна множественность поражений, то есть можно найти множество отклонений от нормы в разных системах организма: в опорно-двигательном аппарате, нервной системе, эндокринной, сердечно-сосудистой и других системах организма. Некоторые хромосомные болезни сочетают в себе лишь несколько отклонений в развитии некоторых систем органов.

Таким образом, общим для всех форм хромосомных болезней являются черепно-мозговые поражения, как уже говорилось, врожденные пороки развития систем органов, замедленные внутриутробные и постнатальные рост и развитие, отставание в психическом развитии, нарушение в иммунной и эндокринной системах.