Ключевые слова алемтузумаб, рассеянный склероз, моноклональное антитело recommendations on the use of alemtuzumab (lemtrada)
 Скачать 200.31 Kb.
|
|
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 2, 2017; Вып. Рассеянный склероз (РС) является хроническим аутоиммунным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС), в основе патогенеза которого лежит иммунная реакция, опосредованная аутореак- тивными Т- и В-клетками, а также макрофагами, проникающими в ЦНС. Целый ряд каскадных реакций в конечном счете приводит к демиелинизации и раннему повреждению аксонов. В связи с этим начинать патогенетическое лечение необходимо уже на ранних стадиях заболевания. В настоящее время для пациентов с типичными формами ремиттирующего рассеянного склероза (РРС) разработано несколько алгоритмов лечения. Один из них — эскалационная схема терапии, при которой лечение начинают с препаратов й линии. Речь идет о препаратах, изменяющих течение РС (ПИТРС), обладающих меньшей эффективностью, но хорошей безопасностью. В случае их неэффективности используют альтернативные ПИТРС й или й линии, обладающие большей эффективностью, но и более сложным спектром побочных действий. Выделяют также атипично протекающий РС, к которому в настоящее время относят злокачественный РС (болезнь Марбурга, концентрический склероз Бало, болезнь Шильдера), высокоактивный РС и агрессивный РС [1]. Именно при высокоактивном РС и агрессивном РС с быстрым накоплением неврологического дефицита в самом начале заболевания или на фоне лечения одним или © Коллектив авторов, 2017 *e-mail: boykoan13@gmail.com doi: Клинические рекомендации по применению препарата алемтузумаб (лемтрада) В.М. АЛИФИРОВА (Томск, Г.Н. БИСАГА (Санкт-Петербург), АН. БОЙКО (Москва, В.В. БРЮХОВ Москва, МВ. ДАВЫДОВСКАЯ (Москва, МН. ЗАХАРОВА (Москва, Е.В. ЗАХАРОВА (Москва, НА. МАЛКОВА (Новосибирск, Е.В ПОПОВА (Москва, Г.Н. САЛОГУБ (Санкт-Петербург), С.А. СИВЕРЦЕВА (Тюмень, Е.А. ТРОШИНА (Москва, Н.В. ХАЧАНОВА (Москва, ТЕ. ШМИДТ (Москва) Ключевые слова алемтузумаб, рассеянный склероз, моноклональное антитело recommendations on the use of alemtuzumab (lemtrada) V.M ALIFIROVA (Tomsk), G.N. BISAGA (St. Petersburg), A.N. BOYKO (Moscow), V.V. BRYUKHOV (Moscow), M.V. DAVYDOVSKAY (Moscow), M.N. ZAKHAROVA (Moscow), E.V. ZAKHAROVA (Moscow), N.A. MALKOVA (Novosibirsk), E.V. POPOVA (Moscow), G.N. SALOGUB (St. Petersburg), S.A. SIVERTSEVA (Tyumen), E.A. TROSHINA (Moscow), N.V. KHACHANOVA (Moscow), T.E. SCHMIDT (Moscow) Keywords: alemtuzumab, multiple sclerosis, monoclonal несколькими препаратами ПИТРС применяется индукционная схема терапии (применение препаратов ПИТРС й или й линии уже с самого начала терапии с последующим рассмотрением перевода на ю линию) [2, 3]. Однако четкого понимания критериев высокоактивный РС» в настоящее время нет. Канадской группой исследователей [1] выдвинуто на обсуждение следующее определение агрессивного РС — это РРС при наличии одного из следующих признаков или более уровень инвалидности балла по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) через 5 лет после начала болезни обострения или более на протяжении последнего года наблюдения с остаточным неврологическим дефицитом на фоне проводимой терапии ПИТРС выявлены новые и/или увеличенные враз- мере Т2-очаги или больше двух Т1-очагов с контрастным усилением (поданным МРТ-обследова- ний, выполненных в 0-, 3- и й месяцы отсутствие эффекта от проводимой терапии ПИТРС 1 курсом или более в течение года наблюдения. Данное определение является наиболее близким к принятым в нашей стране представлениям о пациентах с высокоактивным РС», под которым понимают быстро- прогрессирующее течение РРС без терапии либо резистентное к проводимой терапии ПИТРС. К настоящему времени я линия ПИТРС включает препараты интерферона-бета (ИНФβ), глати- ПРИЛОЖЕНИЕ ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 2, 2017; Вып. 2 рамера ацетат (ГА, диметилфумарат (ДМФ) и те- рифлуномид. Натализумаб и финголимод на территории Российской Федерации относятся кой линии ПИТРС. Обычно их назначают при отсутствии эффекта инъекционных ПИТРС й линии или в качестве индукционной терапии и у пациентов с высокоактивным РС» на ранних стадиях заболевания. В сентябре 2013 г. Европейское медицинское агентство (ЕМА) в Европе ив ноябре 2014 г. FDA в США одобрили к применению при РРС новый им- муномодулирующий препарат алемтузумаб (лемтра- да. В августе 2016 гон был зарегистрирован и на территории Российской Федерации. Алемтузумаб (лемтрада) — рекомбинантное гу- манизированное каппа моноклональное антитело к поверхностному клеточному гликопротеи- ну, кластеру дифференцировки CD52. У человека CD52 экспрессируется на Т- и В-лимфоцитах, в меньшей степени на клетках, моноцитах и макрофагах. Алемтузумаб получен в результате включения вариабельных регионов (определяющих комплементарность участков) крысиного монокло- нального антитела IgG2 в молекулу человеческого IgG1 [4]. Антитела продуцируются находящейся в питательной среде суспензией клеточной культуры млекопитающего (клетки яичника китайского хомяка. Роль молекулы CD52 неизвестна, однако она может участвовать в межклеточных взаимодействиях или миграции Т-клеток и их дополнительной стимуляции. Связывание алемтузумаба с лимфоцитарным приводит к лизису опсонизирован- ных клеток посредством комплементзависимого и антителозависимого клеточно-опосредованного цитотоксического действия. В исследованиях in vitro была продемонстрирована способность алемтузума- ба вызывать апоптоз клеток — он разрушает циркулирующие в кровотоке Т- и В-лимфоциты. После каждого курса терапии алемтузумабом начинается процесс репопуляции лимфоцитов, при этом кинетика репопуляции после первого и второго курсов одинакова. Восстановление пула В-лимфоцитов обычно происходит в течение 6 мес, в то время как число Т-лимфоцитов медленно нарастает и может достичь нижней границы нормы (НГН) к 12-му месяцу. Приблизительно у 10—20% пациентов число CD3+- и лимфоцитов достигало НГН к 12- му месяцу в исследованиях III фазы. Приблизительно у 50% пациентов число лимфоцитов достигает НГН к 9-му месяцу после каждого курса терапии. Более чему пациентов число CD19+- лимфоцитов достигает НГН к 6-му месяцу после каждого курса терапии алемтузумабом. В целому пациентов общее число лимфоцитов достигает НГН к 12-му месяцу после каждого курса терапии. В тоже время наблюдаемое восстановление иммунной системы характеризуется изменением числа, процентного содержания и свойств лимфоцитов. Важно, что происходит увеличение числа регуляторных Т-клеток, которые опосредуют анергию и уменьшают Т-клеточный ответ, изменяется микро- среда цитокинов, снижается уровень провоспали- тельных и повышается концентрация противовоспалительных цитокинов. Эффективность алемтузумаба обусловлена множественными механизмами действия [5, 6]. Высказываются предположения, что терапевтические свойства алемтузумаба обусловлены не только его противовоспалительным действием, но и влиянием на регенерацию тканей головного мозга и возможным нейропротективным действием за счет изменения лимфоцитарного профиля. Другим возможным механизмом действия алемтузумаба является его влияние на популяцию В-лимфоцитов, так как алемтузумаб вызывает выраженное и пролонгированное изменение состава восстановленной популяции В-лимфоцитов. Клиническая эффективность Первоначальное изучение алемтузумаба при РС происходило в открытых клинических исследованиях с включением 80 пациентов как с РРС, таки вторично-прогрессирующим РС (ВПРС) с обострениями. В данном исследовании отмечено достоверное влияние терапии на частоту обострений как при РРС, таки при ВПРС с обострениями с 2,2 дои с 0,7 до 0,001 соответственно p<0,001). Поданным магнитно-резонансной томографии (МРТ) новых очагов на фоне лечения алемтузума- бом не выявлено. Особо отмечены более выраженные преимущества терапии входе ранней стадии заболевания, на фазе ремиттирующего течения. Это привело к тому, что в дальнейших исследованиях с алемтузумабом участвовали только пациенты с РРС. В последующем высокая эффективность лечения РРС алемтузумабом была продемонстрирована в 3 крупных исследованиях — II фазы Си два исследования III фазы (CARE-MS I и CARE-MS II) [7, 9—14]. Во всех этих исследованиях алемтузу- маб сравнивали с ИФНβ-1а в дозе 44 мкг для подкожного введения 3 раза в неделю. В исследование II фазы Сбыли включены пациента с РРС, ранее не получавшие им- муномодулирующей терапии. Согласно протоколу исследования пациентов рандомизировали в 3 лечебные группы алемтузумаб 12 мг/день, алемтузу- маб 24 мг/день и интерферон бета-1а 44 мкг [12, 14]. В результате данного исследования выявлено, что терапия алемтузумабом привела к снижению частоты обострений на 74% (p<0,001) по сравнению с ИФНβ-1а в дозе 44 мкг, более выраженный эффект отмечен на терапии алемтузумабом 24 мг/день по сравнению с 12 мг/день (79 и 69% соответственно. Также определено, что терапия алемтузумабом приводит к значительному снижению риска прогресси- ПРИЛОЖЕНИЕ ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 2, 2017; Вып. 2 рования по шкале EDSS на 71% по сравнению с ИФНβ-1а (p<0,001). Данные МРТ с контрастным усилением также показали достоверное снижение активности заболевания в виде значимого уменьшения объема Т2-очагов в обеих группах на терапии алемтузумабом к 24-му месяцу по сравнению с группой сравнения, хотя в тоже время различие к 36-му месяцу перестало быть статистически достоверным. В последующем число наблюдавшихся больных было увеличено. Так, в исследовании CAMMS223, которое длилось 5 лети было спланировано с целью изучения долгосрочной эффективности и безопасности алемтузамаба по сравнению с ИФНβ-1а [7, 13], уже обследовались 334 больных. Более высокая эффективность алемтузумаба, продемонстрированная входе летнего исследования, была подтверждена ив ходе летнего наблюдения. Через 5 лет наблюдения было отмечено, что у 65% пациентов отсутствовали признаки клинической активности заболевания (обострения и нарастание инвалидиза- ции по шкале EDSS) в течение 4 лет после последнего курса лечения по сравнению с 27% больных, получавших ИФНβ-1а 44 мкг. Необходимо подчеркнуть, что положительный эффект от терапии алем- тузумабом сохранялся в течение всего последующего периода наблюдения даже утех пациентов, которые получили всего 2 курса лечения препаратом, что, вероятно, связанно со сменой пула иммуно- компетентных клеток после введения препарата. В период между мим месяцами исследования проведение повторного курса алемтузумаба для закрепления клинического эффекта потребовалось только у 9 пациентов. Это наблюдение доказало устойчивое длительное позитивное влияние короткого курса терапии на течение РРС. В исследование CARE-MS I (III фаза) [12, 15] был включен 581 пациент с РРС, ранее не получавший иммуномодулирующей терапии, с исходным баллом EDSS не более 3 и длительностью заболевания не более 5 лет. Была проведена рандомизация в 2 лечебные группы алемтузумаб 12 мг/день и интерферон бета-1а в дозе 44 мкг для подкожного введения. В исследовании CARE-MS II (III фаза) были набраны 840 пациентов с РРС с более высоким баллом по шкале EDSS, с длительностью заболевания до 10 лет, с предшествующей терапией препаратами ИФНβ и сохраняющимися обострениями. Сформировали лечебные группы алемтузумаб 12 мг/день, алемтузумаб 24 мг/день и ИНФβ-1а в дозе 44 мкг для подкожного введения. В обоих исследованиях через 2 года терапии различие в частоте обострений между группами алемтузумаб 12 мг/день и ИФНβ-1а было статистически достоверным (уменьшение на 55,5% вина в С II; р) [14]. В CARE-MS II отмечено также достоверное снижение рисков прогрессирования инвалидизации в группе исследуемого препарата по сравнению с группой контроля нар. В Сбыло зафиксировано прогрессирование инвалиди- зации в 11,1% на фоне ИФНβ-1а ив на фоне алемтузумаба. Данные МРТ головного мозга в обоих исследованиях на фоне терапии алемтузумабом показали уменьшение доли пациентов с активными или увеличивающимися в размере T2-гиперинтен- сивными очагами или очагами, накапливающими контрастный препарат, что подтверждает более выраженное противовоспалительное действие препарата, превосходящее по силе эффекты высокодо- зного ИФНβ-1а. Проведенные исследования позволяют говорить, что с помощью краткосрочной иммуносупрес- сии удается достичь долгосрочной иммуномодуля- ции. Предполагаемый механизм действия алемтузу- маба, а также зарегистрированная в клинических исследованиях эффективность препарата позволяют рекомендовать данный вид терапии в первую очередь при высокоактивном РС» с преобладающим воспалительным компонентом в патогенезе заболевания. Данные результаты послужили основанием для регистрации препарата алемтузумаб для лечения взрослых пациентов с РРС с активным по клиническими нейровизуализационным параметрам. В настоящее время место алемтузумаба в терапевтическом алгоритме РС определяется по- разному [16—18]. Согласно рекомендациям ЕМА препарат показан для лечения взрослых пациентов с РРС с признаками активности заболевания, определяемыми на основании клинической картины и данных нейровизуализационных исследований. Из этого следует, что потенциально данный препарат может быть применен в качестве препарата й линии. Однако FDA, апеллируя к профилю безопасности, утверждает, что показанием к применению алемтузумаба является недостаточный ответ на два препарата или более, показанных для терапии РРС, те. определяя место препарата в качестве й или даже й линии ПИТРС. Рекомендации к применению алемтузумаба Алемтузумаб рекомендован для монотерапии пациентов с РРС (согласно международным критериям МакДональда 2010 г) в возрасте от 18 до 55 лет до начала терапии) и уровнем инвалидизации по шкале EDSS не более 5,5 балла (вне обострения) [4]. Препарат назначают при наличии клинической и нейровизуализационной (радиологической) активности заболевания в предшествующий год, те. при высокой активности патологического процесса табл. 1) . Он рекомендован следующим группам пациентов) пациенты с высокой активностью течения заболевания, не получавшие ранее терапии ПИТРС, которым противопоказана терапия ната- лизумабом; 2) пациенты с высокой активностью течения заболевания, резистентные к терапии од ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 2, 2017; Вып. ним препаратом ПИТРС и более (препараты ИФНβ, ГА, диметилфумарат, терифлуномид, финголимод) в течение года наблюдения (критерии резистентности представлены в табл. 2); 3) пациенты с высоким риском развития прогрессирующей мультифокаль- ной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) после завершения двух полных лет терапии натализумабом (согласно последней версии программы стратификации рисков при терапии натализумабом высокий риск развития ПМЛ отмечается у пациентов после завершения двух полных лет лечения натализумабом с индексом антител ку пациентов с сохраняющейся активностью течения заболевания, ранее получавших иммуносупрессивную терапию (митоксантрон, циклофосфамид и др) лечение может быть начато не ранее чем через 3—6 мес после прекращения данной терапии. Оценку тяжести обострений осуществляют на основании критериев, представленных в табл. Важно подчеркнуть, что по мере накопления сведений о результатах клинических исследований, пострегистрационных исследований безопасности, результатах реальной клинической практики у пациентов, которым рекомендован препарат алемту- зумаб, данные могут и должны пересматриваться. Терапия алемтузумабом не рекомендована в следующих случаях. Иммуносупрессивная или противоопухолевая терапия, проводимая в настоящее время. Одновременная терапия с другими препаратами й и й линии ПИТРС. 3. Вторично-прогрессирующее и первично-про- грессирующее течение РС. 4. Оптикомиелит Дейвика или оптикомиелит- ассоциированные синдромы. Активные оппортунистические инфекции по клиническим, лабораторными инструментальным методам обследования врожденные или приобретенные иммуноде- фициты: СПИД или ВИЧ-инфицирование, трансплантация органов, лучевая терапия. Данный перечень является неполным, для каждого пациента врач индивидуально оценивает наличие повышенного риска развития оппортунистических инфекций, в том числе с учетом данных лабораторной диагностики. Текущие злокачественные заболевания. Активные и латентные хронические инфекции сифилис, туберкулез, гепатиты, ВИЧ. Любые текущие серьезные инфекции. Беременность и лактация. Зарегистрированная реакция гиперчувстви- тельности на предыдущие инфузии алемтузумаба. 11. Заболевания щитовидной железы, сопровождаемые тяжелым тиреотоксикозом и его осложнениями. Заболевания крови идиопатическая тромбо- цитопеническая пурпура (ИТП), другие аутоиммунные цитопении; заболевания свертывающей системы крови, гемобластозы, нейтропения, лимфопро- лиферативные заболевания. Серьезные заболевания почек и печени. Таблица 1. Критерии высокоактивного РРС [20] Вариант Обострения Изменения на МРТ 1-й Два тяжелых обострения заболевания и более, приведшие к нарастанию неврологического дефицита на 1 балл и более по шкале Один очаги более на Т1-ВИ 2-й Два тяжелых обострения заболевания и более, приведшие к нарастанию неврологического дефицита на 1 балл и более по шкале Два новых очага и более или увеличение размеров старых очагов на Т2-ВИ Примечание. Здесь ив табл. 2: ВИ — взвешенные изображения Gd — гадолиний. Таблица 2. Критерии резистентности к терапии ПИТРС Вариант Частота обострений в течение года наблюдения Прогрессирование неврологического дефицита Изменения на МРТ 1-й Одно средней тяжести или тяжелое обострение и более Необратимое нарастание неврологического дефицита по шкале EDSS на 1—2 балла за 12 мес Один новый очаги более на Т1-ВИ и/или два новых или увеличенных враз- мерах очага и более на Т2-ВИ 2-й Два средней тяжести или тяжелых обострения и более Нет Один новый очаг на Т1-ВИ и/или два новых или увеличенных в размерах очага и более на Т2-ВИ 3-й Два средней тяжести или тяжелых обострения и более Необратимое нарастание неврологического дефицита по шкале EDSS на 1—2 балла за 12 мес Без динамики Примечание. МРТ проводят на томографе с величиной магнитной индукции не менее 1 Тл с использованием протокола, включающего Т2-ВИ в аксиальной проекции с толщиной среза 3—5 мм, Ив аксиальной и сагиттальной проекциях с толщиной среза 3—5 мм, Т1-ВИ в аксиальной проекции с толщиной среза 3—5 мм, диффузионно-взвешенные изображения в аксиальной проекции с толщиной среза 5 мм, а также после внутривенного введения контрастного вещества с применением Т1-ВИ в трех проекциях (аксиальной, сагиттальной и фронтальной) с толщиной среза 3—5 мм или 3D Т1-ВИ с изотопным вокселом и толщиной среза 1 мм. Повторное МРТ целесообразно проводить на том же приборе, на котором было выполнено предыдущее исследование, или на приборе с магнитным полем той же напряженности с использованием идентичной методологии. ПРИЛОЖЕНИЕ ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 2, 2017; Вып. 2 14. Серонегативный статус к вирусу Varicella Обследование пациента перед назначением терапии должно включать [4]: — клиническое обследование пациента с подробным сбором анамнеза как по заболеванию, таки по предшествующей терапии полный неврологический осмотр информирование пациента о характере предстоящей терапии, возможных побочных реакциях, обучение пациента и его родственников тактике поведения при возникновении новых симптомов на фоне терапии развернутый общий клинический анализ крови с обязательным подсчетом тромбоцитов, биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ, билирубин, креатинин, мочевина, GFR, глюкоза, анализ мочи белок, микроскопия, коагулограмма; — определение антител к ВИЧ, гепатиту В, С, сифилису рентгенография органов грудной клетки и диаскин-тест, выполненные не позднее чем замес до начала терапии, для исключения туберкулеза электрокардиография (ЭКГ исследование функции щитовидной железы (ТТГ, свободные фракции тиреоидных гормонов, определение антител к рецепторам ТТГ и антител к тиреоидной пероксидазе при отсутствии указаний в анамнезе на перенесенную ветряную оспу или вакцинацию против вируса Varicella zoster, перед терапией препаратом необходимо провести серологическое исследование титра антител к данному вирусу. При получении негативного результата рекомендуется выполнить двукратную вакцинацию против вируса Varicella zoster замес до начала терапии препаратом с женщинами детородного возраста перед назначением препарата обсудить вопрос о необходимости соблюдения адекватной контрацепции навесь период терапии и 4 мес после ее окончания МРТ головного мозга с контрастированием, выполненная не позже чем замес до начала тера- пии. |