Ключевые слова алемтузумаб, рассеянный склероз, моноклональное антитело recommendations on the use of alemtuzumab (lemtrada)
 Скачать 200.31 Kb.
|
|
Способ применения и дозы Терапия алемтузумабом требует постоянного контроля врачей, специализирующихся на диагностике и лечении неврологических заболеваний. Ин- фузии должны осуществляться в специализированном неврологическом отделении стационара, с возможностью оказать неотложные реанимационные мероприятия, под контролем специально обученного медицинского персонала учреждения. Дневные стационары должны иметь все необходимое на случай развития реакций гиперчувствительности. Пациенты должны быть проинформированы о рисках, связанных с терапией алемтузумабом, а также о необходимости находиться под активным наблюдением в период лечения ив течение 48 мес после последней инфузии. Рекомендованная доза препарата алемтузумаб — 12 мг/день в виде внутривенной капельной инфу- зии. Лечебный курс включает 2 цикла терапии первый цикл терапии — 12 мг/день в течение 5 дней желательно последовательных, общая доза — 60 мг второй цикл терапии — 12 мг/день в течение 3 дней (общая доза составляет 36 мг. Второй цикл может проводиться на й неделе после первого цикла терапии. Пропущенные инфузии не следует выполнять в один день с запланированными. Перед разведением необходимо осмотреть флакон с препаратом на наличие механических включений. Нельзя использовать препарат, содержащий механические включения или несоответствующий описанию прозрачная или опалесцирующая бесцветная или светло-желтая жидкость. Нельзя встряхивать флакон. Приготовление раствора для внутривенного капельного введения должно происходить в асептических условиях. Препарат разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или в 100 мл 5% раствора глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими растворами. Срок хранения приготовленного препарата не более 8 ч при температуре 2—8 Св защищенном отсвета месте. Каждая ампула препарата предназначена для одноразового использования. Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями. Пациенты должны находиться под наблюдением в течение всей инфузии и 2 ч после ее окончания в связи с возможностью развития реакции гипер- чувствительности. Для инфузий рекомендуется использовать инфузоматы. Скорость введения готового раствора препарата составляет 25 мл/ч. Длитель- Таблица 3. Характеристика тяжести обострений [20] Обострение Нарушение функций по функциональным системам (ФС) Стероидная терапия Ежедневная активность Восстановление функции Легкое Одна ФС Не проводили Минимально ограничена ФС и более Проводили амбулаторно Ограничена Неполное в течение 3 мес Тяжелое Две ФС и более Проводили в условиях стационара Значительно ограничена Неполное в течение 6 мес ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 2, 2017; Вып. 2 ность внутривенной капельной инфузии — не менее 4 ч. Если инфузия плохо переносится пациентом, разрешается снизить скорость введения препарата. Болюсное введение алемтузумаба не допускается. Каждую инфузию препарата следует проводить в соответствии с предложенным ниже протоколом (табл. Мониторинг и профилактика побочных реакций при терапии алемтузумабом В рамках проведенных клинических исследований выявлены определенные риски при терапии алемтузумабом в виде инфузионных реакций, вторичных аутоиммунных заболеваний (заболевания щитовидной железы, аутоиммунные цитопатии), нефропатии и другие заболевания почек, инфекционные заболевания, злокачественные новообразо- вания. Инфузионные реакции, которые развились в период между началом и окончанием любой инфу- зии алемтузумаба ив течение последующих 24 ч после ее окончания, поданным клинических исследований, отмечены в 91,6% случаев, при этом подавляющее большинство из них были легкой или средней степени тяжести. Наиболее частые реакции на инфузию (>10% пациентов) в группе алем- тузумаба 12 мг/сут в течение всего доступного периода контрольного наблюдения включали сыпь, головные боли, тошноту, пирексию, уртикарную сыпь, зуд, бессонницу и озноб, ощущение сердцебиения, тахикардию, астению, недомогание и боль в спине, а также симптомы со стороны желудочно- кишечного тракта (например, диспепсия, тошнота, рвота, диарея и дисгевзия). Серьезные нежелательные реакции на инфузию отмечались редко (3% от всех реакций на инфузию), включая случаи анафилаксии у 2 пациентов. Летальных исходов при реакциях на инфузию в программе клинических исследований с участием пациентов с РС не отмечено. При каждом последующем курсе инфузий характер нежелательных явлений (НЯ) не менялся, но реакции на инфузию отмечались у меньшего числа пациентов. Аналогично при каждом курсе число пациентов, отмечавших реакции на инфу- зию, было наиболее высоким в е сутки курса, снижаясь в течение следующих нескольких дней. Отмечено, что превышение рекомендуемой дозы и более быстрая скорость инфузии также приводят к повышению риска развития реакций на инфузию. Реакции на инфузию, отмечавшиеся при внутривенном введении алемтузумаба, вероятно, связаны с быстрым выбросом цитокинов. Вторичные аутоиммунные и цитокин-индуци- руемые заболевания представляют собой значительный фактор риска, ассоциирующийся с терапией алемтузумабом [21]. Данные клинических исследований свидетельствуют, что наиболее распространенными являются заболевания щитовидной железы, включая цитокин-индуцированный гипертиреоз, гипотиреоз и болезнь Грейвса (зарегистрированы в 34% случаев. В исследованиях с активным контролем функции щитовидной железы каждые 3 мес явления со стороны щитовидной железы отмечены при терапии алемтузумабом у 16,1% пациентов и при терапии ИФНβ-1а — у 5,2% пациентов. При более длительном контрольном наблюдении (более 2 лет после первого применения препарата) расстройства со стороны щитовидной железы наблюдались в 36,4% случаев. Риск развития первого НЯ со стороны щитовидной железы повышался в период с го пой месяцы с последующей стабилизацией пой месяц терапии. Частота НЯ со стороны щитовидной железы была наиболее высокой нами м годах в группе пациентов, принимавших алем- тузумаб в дозе 12 мг/день. Наиболее часто регистрируемыми явлениями (более 2% случаев при терапии алемтузумабом) были синдромы субклинических или манифестных гипо- и тиреотоксикоза, а также болезнь Грейвса. Гипотиреоз и гипертиреоз отмечены в 6,7 и 7,1% случаев соответственно. При этому Таблица 4. Рекомендованный протокол инфузии алемтузумаба [4] Премедикация перед ин- фузией За день до инфузии: Н 1 -блокаторы, антигистаминные препараты без седативного эффекта (цитаризин) Н 2 -блокаторы — ранитидин За 60 мин до инфузии: метилпреднизолон 1000 мг внутривенно капельно первые 3—5 дней парацетамол 500 мг Инфузия: 1-й цикл — 5 дней 2-й цикл — 3 дня Алемтузумаб — 12 мг в 100 мл 0,9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы. Скорость инфузии 25 мл/ч. Продолжительность инфузии — не менее 4 ч Активное наблюдение вовремя инфузии с измерением уровня артериального давления, частоты сердечных сокращений каждые 60 мин После инфузии Дополнительно 100 мл 0,9% физиологического раствора в течение 30 мин Ацикловир по 200 мг 2 раза в сутки все дни инфузий и последующие 28 дней Наблюдение в течение 2—4 ч Парацетамол 500 мг при необходимости Н 1 -блокаторы при необходимости в течение 1 нед ПРИЛОЖЕНИЕ ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 2, 2017; Вып. пациентов может развиться выработка антител к рецепторам тиреотропного гормона (ТТГ) и/или антител к тиреоидной пероксидазе (АТПО), с клини- чески значимыми проявлениями или без них. Из 1485 пациентов, получавших алемтузумаб, исходный анализ на АТПО был отрицательным у 91,4% пациентов. Среди данной группы пациентов НЯ со стороны щитовидной железы развились у 23,1%. Из пациентов с положительными результатами анализа (8,6%) НЯ со стороны щитовидной железы появлялись у 46,7%. Таким образом, риск развития НЯ со стороны щитовидной железы повышен у пациентов с положительными АТПО, что также необходимо учитывать при назначении алемтузумаба. Аутоиммунные цитопатии [21]. В исследованиях с активным контролем развитие ИТП было отмечено в 1,2% случаев при терапии алемтузумабом в дозе 12 мг/день ив случаев при терапии ИФНβ-1а. Общая частота ИТП у пациентов, получавших алем- тузумаб, составила 0,0058 случая на пациенто-год лечения. Большинство случаев ИТП было расценено как серьезные, но они разрешались при соответствующем лечении. Из 1485 пациентов, получавших терапию алемтузумабом в клинических исследованиях, у 12 (0,8%) отмечены серьезные НЯ ИТП и 1 летальный исход (индексный случай, при котором кожные симптомы ИТП былине распознаны до развития летального церебрального кровотечения. В связи с этим с 2005 г. в клинических исследованиях у пациентов с РС был введен ряд мер в виде тщательного мониторинга для выявления признаков ИТП, обучения пациентов и исследователей, ежемесячных анализов крови с полным подсчетом форменных элементов и количества тромбоцитов и заполнения ежемесячного опросника для мониторинга симптомов. После введения данных мер по снижению риска ИТП все последующие случаи выявлялись на ранних этапах, что способствовало быстрой диагностике и своевременному вмешательству. При всех зарегистрированных после внедрения мониторинга случаях (16 пациентов с подтвержденной и неподтвержденной ИТП альтернативной этиологии) была достигнута положительная динамика в течение 3 мес после развития ИТП (те. первое восстановление количества тромбоцитов более 100·10 л, в большинстве случаев отмечался ответ на терапию й линии или спонтанное разрешение. К настоящему времени понятно, что развитие ИТП в нельзя предотвратить, но можно предотвратить неблагоприятные исходы за счет методов раннего выявления и последующего своевременного лечения. В связи с этим пациентам, получающим алемтузу- маб, необходимо проводить ежемесячный мониторинг анализа крови с подсчетом числа тромбоцитов, а врачам сохранять повышенную настороженность в отношении симптомов ИТП в течение 48 мес после последней инфузии алемтузумаба. При подозрении на развитие у пациента ИТП его следует немедленно направить на консультацию к гематологу. Кроме этого в клинических исследованиях были зарегистрированы другие случаи аутоиммунных ци- топений. Из 1485 пациентов с РС в клинических исследованиях был отмечен 1 (0,1%) случай аутоиммунной панцитопении и 2 (0,1%) случая аутоиммунной гемолитической анемии. Один случай панцито- пении был связан с летальным явлением сепсиса. Из прочих 2 случаев аутоиммунных цитопений (оба случая аутоиммунной гемолитической анемии) 1 случай был серьезным. На настоящий момент признаки повышенного риска развития аутоиммунных цитопений не выявлены. Развитие прочих аутоиммунных расстройств, включая цитопении, нельзя предотвратить, но можно предотвратить неблагоприятные исходы данных аутоиммунных расстройств за счет методов раннего выявления и последующего своевременного лечения. При предложенных в настоящее время действиях по мониторингу (ежемесячный анализ крови) влияние последствий можно считать низкими. Поражение почек. Терапия алемтузумабом может приводить к поражению клубочков почек, включая мембранную нефропатию и синдром Гуд- пасчера. Клинические проявления могут включать повышение уровня креатинина в сыворотке, гема- турию и/или протеинурию. В целому) из 1485 пациентов, получавших алемтузумаб в исследованиях при РС, были диагностированы нефропатии, включая синдром Гудпасчера [21]. Синдром Гудпасчера (анти-БМ-нефрит) является редким аутоиммунным заболеванием, связанным с образованием антител к коллагену IV типа, который присутствует в базальной мембране клубочков почки и альвеолах легких. Синдром Гудпасчера развился у 1 пациента, получавшего алемтузумаб в исследовании CAMMS223, при определенном протоколом мониторинге функции почек через 39 мес после второго цикла терапии алемтузумабом. После данного явления в программу мониторинга безопасности были включены меры по усилению мониторинга. Данные меры включали ежемесячное определение сывороточного креатинина и анализ мочи у пациентов, получавших алемтузумаб. Дополнительно программа мониторинга включала заполнение ежемесячного опросника по мониторингу симптомов. У пациентов, получавших алемтузумаб, с нефропатией и иммунными заболеваниями почек (все доступные данные контрольного наблюдения) были выявлены следующие НЯ в классе систем органов расстройств почек и мочевыводящих путей с общей частотой 0,3%: гломерулонефрит (1 пациент в продленном исследовании, мембранозный гломерулонефрит (1 пациент в исследовании CAMMS324), синдром Гудпасчера (1 пациент в исследовании CAMMS223), нефропатия (1 пациент в продленном исследова- ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 2, 2017; Вып. 2 нии), тубулоинтерстициальный нефрит (1 пациент в исследовании CAMMS324). Данные случаи были выявлены на ранних этапах с ранним началом лечения, исходы на настоящее время благоприятные. Вне исследований было выявлено всего 3 случая 2 случая на поздних этапах с терминальной стадией почечной недостаточности (виз случаев применение препарата не соответствовало показаниями случай был выявлен при периодическом мониторинге анализа мочи (гематурия и протеинурия). Лечение синдрома Гудпасчера обычно включает плаз- маферез, иммуносупрессивные препараты (цикло- фосфамид) и кортикостероиды. У всех 3 пациентов развилась потребность в диализе. У 2 пациентов в конечном итоге потребовалась пересадка почки без развития рецидива заболевания в дальнейшем. Третий случай продолжался на момент составления данного документа. Пятилетняя выживаемость пациентов коррелирует с функцией почек на момент постановки диагноза. При выявлении синдрома Гудпасчера на ранних этапах (уровень креатинина менее 5,7 мг/дл) выживаемость пациента и почки через 5 лет составляет 94 и 95% соответственно в сравнении с поздним выявлением (уровень креати- нин более 7,7 мг/дл при отсутствии потребности в диализе, при котором летняя выживаемость пациента и почки составляет 80 и 50% соответственно. Нефропатии, включая синдром Гудпасчера, обычно развивались в течение 39 мес после последнего применения алемтузумаба и, по всей видимости, вне зависимости от дозы или количества курсов терапии. При отсутствии терапии нефропатии, включая синдром Гудпасчера, могут прогрессировать до развития почечной недостаточности или смерти. У получающих лечение пациентов отмечается значительный риск заболеваемости и тяжелых осложнений, включая почечную недостаточность, кровотечения или осложнения терапии. В настоящий момент развитие нефропатий на терапии алемтузумабом нельзя предотвратить, но можно предотвратить неблагоприятные исходы за счет методов раннего выявления и последующего своевременного лечения. Инфекционные заболевания на фоне терапии алем- тузумабом. В рамках клинических исследований инфекционные заболевания легкой и средней степени тяжести наблюдались чаще в группе, получавшей алемтузумаб, чем в группе ИФНβ-1а. Инфекции верхних дыхательных путей были наиболее распространенным типом инфекций у пациентов, получавших алемтузумаб. Первичный активный туберкулез был отмечен у 2 пациентов с РС, получавших алемтузумаб, в географических областях сиз- вестной эндемичностью латентный туберкулез также отмечался у 2 пациентов. Наряду с этим в группе алемтузумаба была зарегистрирована большая частота случаев герпетической инфекции (15,3% против в группе ИФНβ-1а), представленной преимущественно герпетической инфекцией полости рта и опоясывающим герпесом. Преобладал простой герпес полости рта, у некоторых пациентов отмечались рецидивирующие случаи инфекции при каждом курсе терапии алемтузумабом. Диссемини- рованной герпес-вирусной инфекции или энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса, на данный момент не отмечено. В связи с высокой частотой развития герпетической инфекции в дни, следующие после инфузии препарата, в протокол исследования была внесена поправка, регламентирующая профилактический прием ацикловира в дни инфузии ив течение 28 дней после. Данная поправка позволила значительно снизить частоту инфекционных осложнений с 2,8 до 0,5% для первого цикла и с 2,1 до 0,4% для второго цикла инфузий алемтузумаба. Реактивация ветряной оспы чаще имела место у пациентов, получавших алемтузумаб, чему пациентов, получавших ИФНβ-1а. Явлений диссеминиро- ванной инфекции вирусом Varicella zoster не отмечено, но наблюдали развитие менингита, вызванного данным вирусом. Первичная ветряная оспа также чаще отмечена у пациентов, получавших алемтузу- маб, и сопровождалась пневмонией. В клинических исследованиях также наблюдали один случай неос- ложненной цитомегаловирусной инфекции. Поверхностные грибковые инфекции, особенно кандидоз полости рта и влагалища, чаще отмечены у пациентов, получавших алемтузумаб. Системных грибковых инфекций у пациентов, получавших алемтузумаб, не наблюдали. Отмечен один случай кандидоза дистального отдела пищевода с хорошим ответом на терапию. Инфекция шейки матки, вызванная вирусом папилломы человека, и дисплазия шейки матки отмечены в небольшом количестве случаев, но чаще у пациенток, получавших алемтузумаб, чему пациенток, получавших ИФНβ-1а. Тем не менее в группах алемтузумаба и ИФНβ-1а было отмечено послу- чаю рака шейки матки in situ и рака вульвы. В клинических исследованиях при РС в группе алемтузумаба было отмечено одно летальное явление сепсиса у пациента, у которого развилась пан- цитопения. На сегодняшний день нет данных, свидетельствующих о повышенном риске развития оппортунистических инфекций на фоне терапии алем- тузумабом. На основании проведенного анализа данных клинических исследований считается, что у пациентов с РРС, ранее получавших иммуносупрессорные препараты, теоретически повышен риск развития тяжелых инфекций при последующем лечении алемтузумабом. Злокачественные новообразования В исследованиях с активным контролем злокачественные новообразования отмечены в 0,7% случаев на терапии ПРИЛОЖЕНИЕ ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 2, 2017; Вып. 2 алемтузумабом ив случаев на терапии ИФНβ-1а. При более длительном контрольном наблюдении более 2 лет после первого применения препарата в исследовании) у 1% пациентов с РС, получавших алемтузумаб, отмечались злокачественные новообразования. Хотя количество было небольшим, рак щитовидной железы (5 пациентов) и базально-кле- точная карцинома (3 пациента) были наиболее частыми видами злокачественных новообразований у пациентов, получавших алемтузумаб. Из 5 случаев, которые отмечены у пациентов, получавших алем- тузумаб, у 2 имелся предшествующий отягощенный анамнез в отношении новообразований и наличия узелков в щитовидной железе. Случаи микрокарци- номы у пациентов на терапии алемтузумабом были выявлены случайно после внедрения усиленного мониторинга рисков развития патологии и не превышают риски в целом по популяции. Так, частота рака щитовидной железы, отмеченная в исследованиях препарата алемтузумаб (0,3%), является ожидаемой распространенностью/частотой согласно опубликованным медицинским данным в целом по популяции. Злокачественные новообразования также отмечались у пациентов с РС, получавших алем- тузумаб вне исследований. Зарегистрирован 1 случай развития болезни Кастлемана у пациента с РРС, получавшего алемтузумаб 24 мг/день в течение 2 циклов (общая доза 192 мг) через 31 мес после первого цикла. Пациенту в связи с этим проведена химиотерапия (циклофосфамид, доксорубицин, винкри- стин, преднизолон и ритуксимаб) и была достигнута ремиссия заболевания. Также у 1 пациента с агрессивным РРС, получавшего алемтузумаб 24 мг/день в течение 1 цикла (общая доза 120 мг, отмечался быстрый рост и изменение внешнего вида давнего ме- ланоцитарного невуса через 6 мес после терапии. Было выполнено иссечение очага. На основании полученных результатов считается, что признаков повышения риска развития злокачественных новообразований у пациентов с РС, получавших алемтузумаб, не отмечено. Беременность и период лактации [22]. Адекватные клинические данные по влиянию препарата алемтузумаб на фертильность отсутствуют. Однако известно, что CD52 присутствует в репродуктивных тканях у грызунов и человека. Данные у животных показали наличие эффекта в отношении фертильности у гуманизированных мышей, однако потенциальное влияние на фертильность у человека в течение периода применения при доступных данных неизвестно. В подисследовании у 13 мужчин, получавших алемтузумаб (12 и 24 мг/день), не было выявлено признаков аспермии, азооспермии, стойкого снижения количества сперматозоидов, нарушений подвижности или повышения морфологических отклонений сперматозоидов. Также к настоящему времени данных об использовании препарата алемтузумаб для лечения беременных с РС недостаточно. На октябрь 2013 г. зарегистрировано 139 случаев беременности у 104 пациенток, получавших терапию алемтузумабом, которые закончились рождением живых детей, 38 абортами (14 вызванных и 24 спонтанных, одной замершей беременностью, в 33 случаях исход неизвестен. Известно, что человеческий иммуноглобулин IgG проходит через плацентарный барьер, и алемту- зумаб также может проходить сквозь плацентарный барьер, поэтому он представляет потенциальный риск для плода. Исследования на животных показали его репродуктивную токсичность, но неизвестно, может ли алемтузумаб причинить вред плоду. В тоже время известно, что заболевания щитовидной железы, риск которых повышен при терапии данным препаратом, представляют особый риск для женщин в период беременности. Если вовремя беременности у женщины наблюдается гипофункция щитовидной железы, то увеличивается риск самопроизвольного аборта и дефектов развития плода, таких как умственная отсталость и карликовость. Алемтузумаб выявлялся в молоке и у детенышей лактирующих самок мышей. Неизвестно, выделяется ли алемтузумаб с молоком у человека. Нельзя исключить риск для ребенка при кормлении грудью. Таким образом, кормление грудью следует прекратить при каждом курсе лечения препаратом алемту- зумаб, не рекомендовано начинать кормление в течение мес после последней инфузии препарата в каждом курсе терапии. В настоящий момент согласно инструкции по применению препарата женщинам детородного возраста рекомендовано использование эффективных средств контрацепции вовремя лечения ив течение мес после окончания курса терапии алемту- зумабом. Препарат можно применять вовремя беременности, только если предполагаемая польза превышает потенциальный риск для плода. |