экзамен по фармтехнологии. экзамен 4 курс. Коллоквиум по теме Мягкие лекарственные формы промышленного производства
 Скачать 1.82 Mb.
|
|
Оценка качества капсул Стандартизацию капсул проводят согласно ГФ XI издания, вып.2 по следующим показателям: средняя масса, однородность дозирования, распадаемость и растворение. Для определения средней массы взвешивают 20 невскрытых капсул, определяют среднюю массу одной капсулы. Затем взвешивают каждую капсулу по отдельности и считают отклонение от средней массы, которое не должно превышать +10%. После этого капсулы вскрывают, удаляют содержимое. Мягкие капсулы после освобождения от лекарственного вещества промывают летучим растворителем и просушивают. Затем каждую оболочку взвешивают и определяют среднюю массу содержимого капсулы. Отклонение в массе не должно превышать +10%. Испытание на однородность дозирования проводят для капсул, содержащих 0,05 г и менее лекарственного вещества, согласно статье «Таблетки» или указаниям частных статей. Определение распадаемости проводят согласно приложению 3 к статье «Таблетки» на приборе «качающаяся» корзинка. Если в частных статьях нет других указаний, то время распадаемости не должно превышать 20 минут. Растворение капсул определяют согласно статье «Таблетки» или указаниям частных статей на приборе «вращающаяся» корзинка. Упаковка и хранение капсул Для упаковки капсул используют стеклянные или пластмассовые флаконы, банки. Может использоваться также контурная ячейковая упаковка с ячейками из ПВХ, термосклеенная с алюминиевой фольгой. Капсулы должны храниться в условиях, обеспечивающих их стабильность в течение установленного срока годности, при необходимости – в прохладном месте. Перспективы развития медицинских капсул. Очевидно, что микрокапсулирование является для медицины одним из перспективных методов создания новых лекарственных форм, хотя и связано с выполнением ряда серьезных требований к свойствам микрокапсулированного препарата. Разработанные методы используют для микрокапсулирования самыр разнообразных веществ фармацевтических препаратов, ядохимикатов, удобрений, пищевых масел и жиров, ароматных веществ для дезодорантов и различных косметических композиций, лейкокрасителей для получения безуглеродистой котировальной бумаги н фотобумаги, адгезивов, катализаторов, растворителей, пластификаторов жидких кристаллов, составов для рассеяния облаков. Микрокапсулирование и микрогранулирование лекарственных веществ. Технологические схемы получения микрокапсул и микрогранул различными способами. Микрокапсулирование - это процесс заключения в оболочку микроскопических частиц твердых, жидких или газообразных лекарственных веществ. Микрогранулирование - это операция, в которой мелкие частицы порошка собираются вместе, образуя агломераты, называемые гранулами. Для достижения когезии между порошками в состав необходимо включать адгезивные вещества, называемые связующими или гранулирующими агентами. В процессе гранулирования, вещество (например, порошок) укрупняется и превращается в зернышки - гранулы. Основные способы получения микрокапсул и аппаратурное оснащение. Подразделяют на три основные группы: 1. Физические. 2. Физико-химические. 3. Химические. Физические методы основаны на механическом нанесении оболочек на частицы лекарственного вещества. К ним относятся методы: - дражирования; - распыления; - напыления в псевдоожиженном слое; - диспергирования в системе жидкость-жидкость; - центрифужное микрокапсулирование. Метод дражирования. Применяют в основном для микрокапсулирования твердых ЛВ (кристаллического порошка, гранул). Гранулы в виде однородной массы загружают во вращающийся котел и через форсунку, установленную у отверстия котла, разбрызгивают на поверхность перемещающихся гранул раствор пленкообразователя. Получаемая толщина оболочки микрокапсул зависит от: ¦ температуры; ¦ концентрации пленкообразователя; ¦ скорости пульверизации раствора. Такие микрокапсулы с твердым ядром, получаемые методом дражн- рования, называются также микродраже. Метод распыления. Используют для получения микрокапсул с твердым ядром и жировой оболочкой. Ядра ЛВ суспендируют в растворе или расплаве жирового компонента (воск, цетиловый спирт, моно или дистеарат глицерина) и распыляют в распылительной сушилке. Частицы ЛВ покрываются жидкими оболочками, которые затвердевают в результате испарения или охлаждения. Получаемые сухие микрокапсулы имеют размер 30-50 мкм. Метод напыления в псевдоожиженном слое. Аппарат представляет собой коническую камеру, в нее загружают ядра будущих микрокапсул. С помощью компрессора в камеру нагнетают под определенным давлением воздух, инертный газ или их смеси. Ядра переводятся в псевдоожиженное состояние, т.е. начинают «плавать» в средней части камеры. После чего в струю воздуха или газа вводят раствор покрывающего материала. Раствор в виде мельчайших брызг попадает на поверхность ядер, быстро высыхает и образует прочную оболочку. При гаком методе получают микрокапсулы с оболочкой заданной толщины. Метод диспергирования в системе .жидкость-жидкость осуществляют следующим образом. Пересыщенные растворы ЛВ и для оболочки в виде капель или тонкой струи подаются в сосуд с мешалкой и с охлажденной несмешиваю- щейся жидкостью (чаше всего маслом). При вращении мешалки происходит диспергирование попадающего в масло раствора на мелки капельки. Величина капелек зависит от: ¦ температуры масла; ¦ скорости вращения мешалки. Образующиеся капельки быстро затвердевают (происходит изогид- ричная кристаллизация ЛВ из нагретого перенасыщенного раствора при резком охлаждении в масле). Форма образующихся микрокапсул приближается к шарообразной. После затвердевания микрокапсулы отделяют от масла, промывают и высушивают. Центрифужное микрокапсулирование. Под воздействием центробежной силы частицы капсулируемых ЛВ (твердые, жидкие) проходят через пленку раствора пленкообразователя, покрываются ею, образуя микрокапсулы. В качестве пленкообразовате- лей применяют вещества, растворы которых обладают достаточным поверхностным натяжением и оптимальной вязкостью: желатин, натрия альгинат, поливиниловый спирт. Физико-химические методы. Характеризуются простотой применяемого оборудования, высокой производительностью, возможностью получения ядра практически любого размера в виде газа, жидкости или твердого вещества. Одним из основных физико-химических методов является микрокапсулирование с использованием явления коацервации. Основан на разделении фаз. Позволяет включать в оболочку ЛВ в любом агрегатном состоянии, получать микрокапсулы разных размеров с различными свойствами пленок (толщина, пористость, эластичность). В зависимости от химического состава и характера сил взаимодействия различают коацервацию: - простую; - сложную. Метод простой коацервации наблюдается при добавлении к раствору желатина таких соединений, как спирты, соли, силикаты. Молекулы желатина, теряя часть молекул воды, начинают ассоциировать. Образуется отдельная жидкая фаза, называемая коацерватом. Процесс образования микрокапсул методом простой коацервации состоит из следующих операций: 1. Капсулируемое вещество (масло, масляные растворы витаминов, гормонов) эмульгируют в растворе желатина при 50 С. Образуется эмульсия м/в. 2. В раствор пленкообразователя при постоянном помешивании добавляют 20 % водный раствор натрия сульфата. Дегидратирующие свойства натрия сульфата вызывают коацервацию желатина. 3. Микрокапсулы коацервата с понижением температуры начинают концентрироваться вокруг капель масла сплошной тонкой пленкой желатина, образуя микрокапсулы. 4. Для застывания оболочек микрокапсул смесь быстро выливают в емкость с холодным раствором натрия сульфата. 5. Удаляют желатин, не подвергшийся коацервации и раствор натрия сульфата путем промывки микрокапсул на вибросите очищенной водой. 6. Сушку микрокапсул проводят с помощью адсорбента. Для этого применяют полочные конвективные сушилки (силикагельные сушилки). Метод сложной коацервации. Примером такого способа коацервации является смешение раствора желатина и гуммиарабика, заряды молекул которых имеют положительную и отрицательную величину при нейтральном значении pH. В этом случае молекулы притягиваются друг к другу, что приводит к коацервации. Сложные коацерваты могут быть: - однокомпонентными; - двухкомпонентными; - трехкомпонентными. Однокомпонентные коацерваты - в них оба полимера относятся к одной и той же группе химических соединений и несут равное количество положительных и отрицательных зарядов, т.е. является амфиона- ми. Положительные заряды одного амфиона притягиваются к противоположному и наоборот. Двухкомпонентные коацерваты - возникают при взаимодействии двух противоположно заряженных полимеров. Трехкомпоненшные коацерваты - при их образовании участвуют амфионы, т.е. макрокатионы или макроанионы. Мирокапсулирование методом разделения фаз. Этот метод основан на применении как водных, так и неводных растворов полимера, образующих стенки микрокапсул. Схема микрокапсулирования: 1. Готовят водный раствор полимера; 2. В полученный раствор вводят капсулируемое вещество в виде дисперсии; 3. Затем путем изменения состава или температуры системы, полимер в растворе переводят в метастабильное состояние; 4. В результате в системе образуется новая дисперсная фаза в виде высококонцентрированного раствора. Получение микрокапсул ацетилсалициловой кислоты (вышеописанным способом). 1. Порошок аспирина увлажняют буферным однозамещенным раствором калия фосфата (pH 2,5); 2. Затем увлажненную массу сушат и измельчают; получают стабилизированный порошок; 3. Далее в циклогексане при температуре 20°С диспергируют этил- целлюлозу, уксусный ангидрид и полиэтилен. Увеличивают температуру до 80°С. Это приводит к солюбилизации компонентов; 4. Не снижая температуры в растворе диспергируют стабилизированный аспирин. 5. Далее постепенно, интенсивно перемешивая охлаждают систему до 25°С. 6. Полученные микрокапсулы отделяют. Роль агента, вызывающего разделение фаз, здесь играет полиэтилен. Он также предотвращает гидролиз аспирина. Электростатический метод. Характеризуется тем, что в момент образования оболочек микрокапсул, раствор полимера и ЛВ находятся в состоянии аэрозоля. В момент образования оболочки оба аэрозоля имеют противоположные по знаку заряды, что обеспечивает их эффективное взаимное притяжение. Установка для получения микрокапсул указанным методом имеет три камеры: - две распылительные, служащие для образования аэрозолей полимерного раствора (ядра); - одна смесительная,где врезультате взаимодействия противоположных частиц образуются оболочки микрокапсул. После завершения процесса микрокапсулы охлаждают и собирают в специальном коллекторе. Химические методы. Основаны на реакциях полимеризации и поликонденсации на границе раздела двух несмеишвающихся жидкостей. Механизм получения микрокапсул способом межфазной полимеризации заключается в следующем: 1. В масле сначала растворяют ЛВ, затем мономер (например, ме- тилметякрилат) и соответствующий катализатор реакции полимеризации (перекись бензола); 2. Раствор нагревают 20 мин при температуре 55°С- (для ускорения реакции полимеризации); 3. Полученный раствор вливают в водный раствор эмульгатора; 4. Образующуюся эмульсию М/В выдерживают для завершения процесса полимеризации в течении 4 часов; 5. Полученный полиметакрилат, нерастворимый в масле, образует вокруг своих капелек оболочку; 6. Образовавшиеся микрокапсулы отделяют фильтрованием или центрифугированием. Промывают и сушат. Микрокапсулирование межфазной поликонденсацией осуществляют слиянием двух неемешивающихся друг с другом растворов. Например, водного раствора этилендиамина и толуольного раствора дихлорангид- рида. На границе раздела двух фаз образуется высокомолекулярный слой полимерполиамида. Образующийся полиамид нерастворим ни в водной, ни в органической фазах и он формируется на границе раздела фаз. Лекарственные формы микрокапсуя.С.пансулы, медулы, суспензии, таблетки-ретард, брикеты, ректальные капсулы 5. Алгоритм работы студентов. 1. Приготовить 10 мягких желатиновых капсул методом погружения. 2. Заполнить капсулы касторовым маслом и запаять. 3. Начертить технологическую схему производства желатиновых капсул, 4. Провести анализ готового продукта. 5. Получить микрокапсулы ацетилсалициловой кислоты методом диспергирования в системе жидкость-жидкость. 6. Начертить технологическую схему производства микрокапсул ацетилсалициловой кислоты. 7. Провести анализ готового продукта. Характеристика готового продукта: капсулы яйцевидной формы, упругие без натеков и механических загрязнений, с гладкой округлой запайкой. Заполнены вязкой бесцветной слегка желтоватой жидкостью со своеобразным запахом.. Упаковка: по 15 штук в стеклянные банки. Хранение: в хорошо укупоренной таре, в сухом, прохладном, защищенном от света месте. Срок годности 2 года. Применение: слабительное средство. Состав по ФС 42-733-73 Глицерина5г Желатина2,5г Воды Р6мл Масла касторового1 г Характеристика исходного сырья Описание технологического процесса: Варка желатиновой массы. В колбу вместимостью 50 мл загружают б мл горячей свежепрокипяченной воды Р, 5 г глицерина и 2,5 г желатина. Массу нагревают при температуре 82-84°С до полного растворе- ния желатина. Прозрачный раствор выливают в фарфоровый тигель и используют для приготовления капсул. Температура массы при формировании капсул должна быть в пределах 38-42°С. При более низкой температуре масса густеет и стенки капсул получаются слишком толстыми, а при высокой температуре - очень тонкими. Формование капсул. Металлические формы (оливы) протирают марлевыми тампонами, пропитанными персиковым маслом и охлаждают мри температуре 3-5°С в течении 10 мин. Охлажденные формы плавно погружают в желатиновую массу на 1-2 с. Для равномерного распределения массы формы плавно поднимают, одновременно вращая в горизонтальном положении вокруг своей оси. Когда пленка загустеет, рамку с формами ставят в холодильник для желатирования при температуре 5°С на 6-7 мин. Охлажденную рамку вынимают из холодильника, снимают желатиновые оболочки и устанавливают их на подставки. Правильно приготовленные капсулы должны быть прозрачными и свободными от пузырьков воздуха и механических примесей. Наполнение капсул. Наполнение капсул касторовым маслом производят при помощи шприца с иглой, которую вводят в отверстие капсул, не смачивая края маслом. Запаивание капсул. Запаивают капсулы при помощи электрического паяльника, нагретого до температуры 55-56°С. Запайка может производиться каплей расплавленной желатиновой массы, которая наносится на отверстие капсулы с помощью металлической петли. Запайка должна быть округлой и гладкой. Запаянные капсулы сушат при температуре 23-26°С и промывают изопропиловым спиртом. Промывка спиртом увеличивает прочность стенок капсулы вследствие дегидратации желатина. Анализ готового продукта: Подлинность. Содержимое из двух нарезанных капсул смешивают с половинным объемом петролейного эфира. Раствор должен быть прозрачным. При дальнейшем прибавлении петролейного эфира раствор мутнеет. Плотность 0,948-0,968. Показатель преломления 1,475-1,480. Кислотное число не более 2,0. Число омыления 176-180. Йодное число 82-88. Определение содержимого капсулы. 2 капсулы взвешивают на часовом стекле с точностью до 0,01 г. Капсулы надрезают, освобождают от содержимого, оболочки тщательно промывают эфиром и после удаления эфира помещают на то же часовое стекло и взвешивают. Содержание лекарственного средства в одной капсуле должно быть 1,0 г. Распадаемость. Не более 20 минут, если в частных статьях нет других указаний. Лекарственные формы с микрокапсулами и микрогранулами. Лекарственные формы микрокапсул В настоящее время микрокапсулы применяют в виде следующих лекарственных форм: спансул, медул, суспензий, таблеток типа «ретард», брикетов, в также в ректальных капсулах. Спансулы представляют собой твердые желатиновые капсулы с крышечкой, заполненные микрокапсулами с жировой оболочкой, состоящей, например, из смеси глицерилмоностеарата и пчелиного воска. Оболочку подобного типа получают обычно с помощью физических методов. В желатиновые капсулы помещают смесь микрокапсул с оболочкой разной толщины, высвобождение лекарственных веществ из которых осуществляется на протяжении всего желудочно-кишечного тракта. Спансулы являются лекарственной формой продленного действия. Медулы — твердые желатиновые капсулы с крышечкой, заполненные микрокапсулами с пленочной оболочкой, растворяющейся в зависимости от рН окружающей среды, или нерастворимой. Медулы, как и спансулы, лекарства продленного действия. При суспендировании микрокапсул (в основном с твердым ядром) в соответствующей жидкой дисперсионной среде (сахарном сиропе, растворе метилцеллюлозы или в неводном растворителе)получают суспензии продленного действия для перорального применения. Преимуществом таких суспензий перед другими лекарственными формами с микрокапсулами является возможность однократного приема большой дозы лекарственного вещества, например сульфаниламидов. Суспензии подобного типа в литературе известны под названием «сул-спанзион». Таблетки типа ретард получают прессованием микрокапсул с твердым ядром, иногда с примесью микрокапсул с жидким ядром, в количестве не более 15%, на таблеточных машинах. В качестве вспомогательных веществ в этих случаях применяют мягкие жиры, которые предотвращают разрушение оболочки микрокапсул в процессе прессования. Брикеты из микрокапсул готовят тем же способом, что и таблетки, с той лишь разницей, что брикеты (диаметром свыше 25 мм) предназначены не для непосредственного приема, а для предварительного суспендирования, эмульгирования или растворения в зависимости от типа ядра и оболочки. Ректальные капсулы получают обычным путем и заполняют их микрокапсулами размером 5—50 мкм в тонких желатиновых оболочках, содержащих поверхностно-активные вещества, что улучшает всасывание per rectum.[2] Системы множественных микрогранул, или пеллет Лекарственные формы этого типа имеют множество микрогранул, размещенных в матриксе и заключенных в таблетку или макрокапсулу (спансулу). Пеллеты (от англ. рellet — «шарик», «гранула», «дробинка») представляют собой частицы лекарственного вещества малого размера — микрогранулы, микросферы, мини-таблетки и так далее. Они могут быть как готовой лекарственной формой, так и промежуточным этапом в производстве готовой формы. Чаще всего пеллеты производят путем компактирования и нанесения лекарственного вещества на фармакологически инертные микросферы, к которым предъявляется ряд требований [5]: гладкая поверхность и форма, приближающаяся к сферической; размер 600–1000 мкм; строго выверенная дозировка лекарственного вещества. Пеллетам свойственна высокая текучесть, поэтому их легко компактировать до однородного состояния. Лекарственная форма с множеством пеллет может включать микросферы с разными активными и вспомогательными веществами, что позволяет объединять в одном препарате два и более действующих компонентов. При этом они могут быть как совместимыми, так и несовместимыми, а также всасывающимися в одном или разных отделах ЖКТ [5]. Лекарственная форма с системой множественных пеллет имеет ряд преимуществ: таблетки, созданные по этой технологии, можно делить, в их составе можно комбинировать два и более лекарственных препарата, в том числе и несовместимых. Это позволяет повысить профиль безопасности лекарственного средства и его эффективность. Терапевтические системы с направленной доставкой лекарственных веществ к органу, ткани или клетке: носители лекарственных веществ первого поколения (микрокапсулы, микросферы). Особенности их производства и оценка качества. Носители лекарственных веществ I поколения (микрокапсулы, микросферы), данные носители предназначены для внутрисосудистого введения вблизи определенного органа или ткани. 1.Микрокапсулы |